製備紫杉烷衍生物的方法及其中所用的中間體的製作方法

2023-07-24 15:47:31 1

專利名稱：製備紫杉烷衍生物的方法及其中所用的中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備紫杉垸衍生物的新方法以及其中所用的中間體。
背景技術：
式(I)的萜烯紫杉烷衍生物是有效的抗腫瘤化學治療藥物，並具有廣譜 的抗腫瘤和抗白血病活性，其中有些已被批准作為抗卵巢癌和乳腺癌的可 上市治療藥物。
其中，
Ph是苯基； Ac是乙醯基； Bz是苯甲醯基；
R,是叔丁氧羰基或苯甲醯基；且
R2是氫或乙醯基。
所述紫杉烷衍生物，如多西他賽(R產叔丁氧羰基，RfH)和紫杉醇(R產 苯甲醯基，R2-Ac)的製備包括選擇性地或同時地在式(VIII)的10-脫乙醯基 漿果赤黴素III的7-和10-位的羥基上引入保護基並保護(2R,3S)-4-苯基異絲 氨酸的羥基和胺基。
formula see original document page 6已提出，10-脫乙醯基漿果赤黴素III的7-和10-位的羥基的期望的保護 基是各種醯基，.例如，2，2，2-三氯乙氧基羰基、三氯乙醯基、二氯乙醯基、 一氯乙醯基、叔丁氧羰基、3，5-二硝基苯甲醯基和甲矽垸基如三乙基甲矽垸 基。另外，(2R，3S)-4-苯基異絲氨酸需要這樣的保護基，所述保護基可同時 保護其羥基和胺基，而且在其與具有被保護的7，10-羥基的10-脫乙醯基槳 果赤黴素III的偶聯反應後，所述保護基可以容易地除去。就此，己研究噁 唑垸和fi-內醯胺的衍生物作為潛在地可行的被保護的(2R，3S)-4-苯基異絲 氨酸衍生物。
例如，國fe專利公布WO 93/06094公開了通過使用B-內醯胺衍生物來 製備多西他賽的方法，但是B-內醯胺衍生物本身的合成非常困難，而且偶 聯反應必須在無水條件下在低溫-45'C的低溫條件下進行。
同時，噁唑烷衍生物也已得到廣泛研究。例如，韓國專利公布93-702324 號(國際專利公布WO91/09589)和國際專利公布WO 02/12216公開了式(IVa) 的噁唑烷衍生物。但是，在製備紫杉烷衍生物的過程中，當在偶聯反應後 使用甲酸進行開環反應時，叔丁氧羰基從式(IVa)的噁唑烷衍生物除去，因 此，為了製備多西他賽必須再引入叔丁氧羰基，而在製備紫杉醇的情況下， 則必須引入苯甲醯基。另外，若有機酸如甲酸存在，則引入叔丁氧羰基或 苯甲醯基可能會伴有嚴重的副反應。
其中，
Ph是苯基；
Boc是叔丁氧羰基；且
Rs和R^各自獨立地為Cm焼基、由一個或多個芳基取代的Cw烷基、 或芳基，而且Rs和R6可任選地與它們所連接的碳原子結合在一起形成4-至7-元環。
分別公開於韓國專利公布95-703546(國際專利公布WO 1994/07877)和 韓國專利公布95-703548(國際專利公布WO 1994/07879)的式(IVb)和(IVc)
的噁唑垸衍生物的合成步驟非常複雜，而且它們的收率低。formula see original document page 8
其中，
Ph是苯基；
R7和RS各自獨立地為氫、Cm綜基、C2-4烯基、或任選地由一個或多
個CM垸氧基取代的苯基，而且R7和Rs可任選地與它們所連接的碳原子結 合在一起形成4-至7-元環；
R9是由一個或多個Cl取代的Cw垸基；且
Rh)是任選地由三滷甲基取代的苯基。
另外，在韓國專利公布95-703547(國際專利公布WO 1994/07878)中， 公開了用於製備式(IVd)的噁唑烷衍生物的方法，如反應路線(I)所述。
formula see original document page 8
其中，
Ph是苯基；
.BOC是叔丁氧羰基；且
Rn是氫、或任選地由一個或多個Cw烷氧基取代的苯基。 當式(IVd)的Rn是由給電子取代基取代的苯基如對甲氧基苯基時，與 其它噁挫烷衍生物相比，脫甲基反應可在溫和的條件下容易地進行而不會 失去叔丁氧羰基基團。但是，反應路線(II)中由式II的化合物製備化合物O的步驟是可逆的，而且當Rn是具有給電子取代基的苯基時，這一步驟的收
率低於70%。此問題可能起因於這一事實由於周圍的位阻不足，質子或
親核體易於接近噁唑垸環的氧或氮原子。
為了解決上述問題，本發明人試圖高收率地製備噁唑垸衍生物，這是 通過向其引入萘基取代基，所述萘基取代基產生大的位阻以阻止質子或親 核體接近噁唑烷環的氧或氮原子。與苯基相比，這樣的萘基取代基能夠向
噁唑垸衍生物離域更多的Tl-電子，並且己發現用於高收率地製備紫杉垸衍
生物如多西他賽和紫杉醇的新方法。
因此，本發明的目的是提供製備紫杉烷衍生物如多西他賽和紫杉醇的 新方法以及其中所用的中間體。
根據本發明的一個方面，提供用於製備式(I)的紫杉烷衍生物的方法，
其包括以下步驟
(i-a)在有機溶劑中，在酸催化劑的存在下，使式(n)的化合物與1-二甲 氧基甲基萘反應以得到式(m)的噁唑垸甲酯衍生物，然後(i-b)在鹼性條件
下使所得式(m)的化合物水解以得到式(IV)的噁唑烷酸(oxazolidicacid)衍生 物或其鹽；
(ii) 在縮合劑的存在下，使式(IV)的化合物或其鹽與式(V)的被保護的
i o-脫乙醯基漿果赤黴素m迸行偶聯反應以得到式(vi)的具有噁唑烷側鏈的
紫杉烷；
(iii) 在有機溶劑中，在酸的存在下，使式(VI)的化合物進行開環反應， 然後進行任選的以苯甲醯基替代所得化合物的叔丁氧羰基的步驟，以得到 式(VII)的化合物；和
(iv) 除去式(VII)的化合物的7位和IO位上的保護基中的至少一個formula see original document page 9
發明概述其中，
Ph是苯基； Ac是乙醯基； Bz是苯甲醯基;Boc是叔丁氧羰基；
&是叔丁氧羰基或苯甲醯基；
R2是乙醯基或氫；
R3是為3，5-二硝基苯甲醯基、三氯乙醯基、二氯乙醯基或2，2，2-三氯乙 氧基羰基的羥基保護基；且
R4是R3或乙醯基。
根據本發明的另一方面，提供在製備式(I)的紫杉垸衍生物中用作中間 體的式(IV)的化合物formula see original document page 11其中，
Ph和Boc具有與上述相同的含義。
根據本發明的又一方面，提供具有作為側鏈引入的式(IV)的化合物的骨 架的式(VI)化合物
Ph、 Ac、 Bz、 Boc、 R3和R4具有與上述相同的含義。 發明詳述
本發明的製備紫杉烷衍生物的方法的特徵在於使用具有可在其周圍產 生大位阻的大體積的萘基取代基的噁唑烷衍生物(式(IV))和以所述噁唑烷 衍生物為中間體的紫杉垸化合物(式(VI))。
其中，反應路線(II)formula see original document page 12
其中，
Ph、 Ac、 Bz、 Boc、 R,、 R2、 113和R4具有與上述相同的含義。
本發明的式(I)的紫杉烷衍生物，特別是多西他賽或紫杉醇，可按照反 應路線(II)中所示的步驟來製備，更詳細的解釋如下。
在步驟(i-a)中，在有機溶劑中，在酸性催化劑存在下，使式(II)的 (2R,3S)-N-叔丁氧羰基-4-苯基異絲氨酸甲酯與1-二甲氧基甲基萘反應，以 得到式(III)的噁唑垸甲酯衍生物，然後將其在鹼性條件下水解(步驟(i-b))， 以高收率得到式(IV)的新的噁唑烷酸衍生物。
在這一反應中，以(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-4-苯基異絲氨酸甲酯(式(n)) 計，1-二甲氧基甲基萘的用量可以是1-3當量、優選1-1.5當量。該反應可 以在O'C至所述溶劑的沸點的溫度範圍內進行。此反應中所用的溶劑可以是 甲苯、己烷、環己烷、苯、二甲苯或它們的混合物，此反應中所用的酸催 化劑可以是對甲苯磺酸吡啶鑰、3-硝基苯磺酸吡啶鑰、苯磺酸吡啶鑰或它 們的混合物。用於水解的鹼可以是無機鹼，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫 氧化鉀，優選氫氧化鋰。式(IV)的本發明化合物可以胺加成鹽的形式使用， 並且所述胺優選為三乙胺或吡啶。在步驟(ii)中，在溶劑中，在縮合劑存在下，使步驟(i)中所得的式(IV)
的化合物或其鹽與式(v)的被保護的io-脫乙醯基漿果赤黴素m進行偶聯反 應，以得到具有噁唑烷側鏈的式(vi)的紫杉烷衍生物。該反應可以在
(TC-6(TC的溫度範圍進行，並且以式(V)的被保護的脫乙醯基漿果赤黴素III 計，式(IV)的噁唑烷酸衍生物的用量可以是1-5當量。用於此反應的溶劑可 以是乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲垸或四氫呋喃，並且以10-脫乙醯 基漿果赤黴素III計，此反應中所用縮合劑如二環己基碳二亞胺的用量可以 是1-5當量。
另外，以io-脫乙醯基漿果赤黴素m計，可以向反應混合物中加入少
於化學計算量的活化劑，如4-二甲基氨基吡啶和吡啶。
另外，10-脫乙醯基漿果赤黴素III的保護基R3可以是3，5-二硝基苯甲 醯基、三氯乙醯基、二氯乙醯基或2，2，2-三氯乙氧基羰基，並且R4與R3相 同或是乙醯基。
在步驟(iii)中，由步驟(ii)得到的具有噁唑垸側鏈的紫杉烷衍生物(式(VI)) 進行開環反應，以得到具有被保護的7-和IO-羥基的紫杉烷衍生物(式(VII))， 並且其叔丁氧羰基由苯甲醯基取代。所述開環反應中所用的酸可以是鹽酸、 硫酸、甲酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸一水合物和它們的混合物，優選對 甲苯磺酸一水合物，其量以式(VI)的化合物計為0.1-30當量。此反應中所 用的有機溶劑可以是氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、四氫呋喃和 它們的混合物。
僅使用酸催化劑和水進行的噁唑烷開環反應進行得不順利，這是因為 噁唑烷環周圍的憎水性。因此，在不產生不期望的副反應的情況下，使用 醇添加劑來替代部分水組分以促進開環反應。可用於此目的的醇是Cw醇， 優選甲醇。
為了合成紫杉醇，需要以苯甲醯基替代所述叔丁氧羰基的附加步驟。 在這一步驟中，在鹽酸存在下除去所述叔丁氧羰基，用鹼如碳酸氫鈉中和， 然後向其中加入苯甲醯氯，以得到式(VII)的化合物，其中R4是乙醯基。
在步驟(iv)中，選擇性地除去式(VII)的化合物的7和10位上的保護基 中的至少一個，以得到本發明的紫杉烷衍生物。在此反應中，通過使用根 據要除去的保護基的性質而選擇的酸或鹼，可以除去所述保護基。例如，若R3或R4是3，5-二硝基苯甲醯基、三氯乙醯基或二氯乙醯基，以式(VII) 的化合物計，可以使用l-40當量的鹼如嗎啉、氨和乙酸銨以得到本發明的 紫杉烷衍生物。此反應中所用的溶劑可以是醇，優選C,.3醇，更優選甲醇。 例如，若R3或R4是2，2,2-三氯乙氧基羰基，可以根據韓國專利公布 88-0001625(歐洲專利公布0253738)，在鋅催化劑存在下，用酸除去所述保 護基，以得到本發明的紫杉烷衍生物。
按照本發明的方法，可以高收率和高純度地製備紫杉垸衍生物，如多 西他賽或紫杉醇。
以下實施例旨在進一步說明本發明，而不是限定其範圍。
StMiL製備(2R，4S，5R)-2-(r-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-l，3-噁唑垸 -S-羧酸
(1-1)製備(2R，4S,5R)-2-(1 '-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-1，3-噁唑烷國5-羧酸甲酯
將29.5 g (2R，3S)-N-叔丁氧羰基-4-苯基異絲氨酸甲酯、0.6 g對甲苯磺 酸吡啶錢和22.2 g 1-二甲氧基甲基萘滴加入600 m《甲苯，然後回流所得溶 液1小時同時除去300 m《甲苯。將所得溶液冷卻至室溫，用300威乙酸乙 酯稀釋，再用150 m《飽和碳酸氫鈉中和。分離有機相，用150m豸飽和鹽溶 液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂並減壓除去有機溶劑，得到標題 化合物(52 g)。
^NMR(300MHz， CDC13) d 8.36 (d， J = 8.4Hz， 1H)， 7.89 (m， 2H， Ar)， 7.42(m， IOH， Ar)， 5.60 (s, 1H)， 4.58 (d， J = 2.7Hz， 1H)， 3.11 (s， 3H)， 1.06 (s， 9H)。
(1-2)製備(211，48，511)-2-(1'-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-
羧酸
將(l-l)中所得的化合物溶於500 mA甲醇，將所得溶液在(TC攪拌2小時， 同時向其緩慢滴加60 mA 3N氫氧化鋰。減壓下從所得混合物中除去25 m《 甲醇，然後向其滴加25mA水。用100n^份的乙酸乙酯/己烷(l/10(v/v))洗滌 所得混合物的水層兩次，然後通過向其緩慢滴加20邁A 3N鹽酸來中和所得 混合物，同時使混合物的溫度保持在0。C。然後，向其滴加100 Hue乙酸乙酯。除去水層後，用100 ni4飽和NaCl洗漆有機層並用無水硫酸鎂乾燥。 濾除硫酸鎂，減壓除去有機溶劑，得到標題化合物(413g， 98.5%)。
b.p.: U9。C;D23 = +56.9。(c=l， CHC13);且
H NMR (300 MHz， CDC13) d 8.32 (d， J = 8.3Hz， 1H)， 7.91 (m， 2H， Ar), 7.46 (m， IOH， Ar)， 5.60 (d， J = 3.1Hz， 1H)， 4.62 (d， J = 3.1Hz， 1H)， 1.04 (s， 9H)。
實施例2:製備13-[(2 'R，4 'S，5'R)-3 '-叔丁氧羰基-2 '-(1〃 '-萘基)-4-苯基 -1'，3'-噁唑垸-5'-羰基-7，10-(二-3〃，5〃-二硝基苯甲醯基)-10-脫乙醯基漿果 赤黴素III
將9.2 g實施例1中得到的(2艮4S，5R)-2-(r-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基 -1,3-噁唑烷-5-羧酸、9.3 g7，10-(二-3',5'-二硝基苯甲醯基)-10-脫乙醯基漿果赤 黴素III和61腿4-(二甲基氨基)吡啶溶解於180 n^乙酸乙酯，攪拌所得溶液， 同時使溶液的溫度保持在30'C 。在40'C向其加入5.2 g 二環己基碳二亞胺並 攪拌30min，然後過濾所得的二環己脲。用20滅乙酸乙酯洗滌濾餅，依次 用30 niUN鹽酸和30 !i^飽和碳酸氫鈉洗滌合併的有機層，然後用無水硫酸 鎂乾燥。濾除硫酸鎂並減壓除去有機溶劑。向所得剩餘物中加入80 M乙腈 並攪拌1小時，向其緩慢滴加80 n^水並攪拌2小時。過濾固體，接著重複 上述的加入各80 D^水和乙腈並攪拌的步驟。過濾所得固體，得到標題化合 物(13.4g， 100%)。
b.p.: 202°C;D23 = -16.10(c=l， CHC13);
IR (KBr， cm-1) 3560， 3446， 3102， 2977， 2939， 2897， 1740， 1718, 1628， 1548， 1547， 1344， 1268， 1162， 1069, 978， 919， 729， 718;且
iHNMR(300MHz, CDC13) d 9.27 (m, 1H), 9.20 (m, 1H)， 9.04 (m， 2H), 8.76 (m， 2H)， 8.11 (d， J = 7.5Hz， 2H)， 8.02 (m， 2H)， 7.62 (m， 2H), 7.53-7.43 (m， 13H)， 6.30 (s， 1H)， 5.95 (t, J = 8.3Hz， 1H)， 5.68-5.58 (m， 3H)， 4.93 (d， J = 8.0Hz)， 4.68 (d， J = 4.3Hz)， 4.32 (d, J = 8.6Hz， 1H)， 4.14 (d， J = 8.6Hz， 1H)， 3.79 (d， J = 7.1Hz， 1H)， 2.83-2.79 (m， 1H), 2.20-1.98 (m， 6H)， 1.90(s， 3H)， 1.56 (s， 3H)， 1.25 (s， 3H)， 1.19 (s， 3H)， 0.86 (s， 12H)。
實施例3:製備13-(2 'R，4 'S，5'R)-3 '-叔丁氧羰基-2 '-(1〃 '-萘基)-4'-苯基 -1'，3'-噁唑烷-5'-羰萄-7，10-(二-2〃，2"，2〃-三氯乙氧基羰基)-10-脫乙醯基漿 果赤黴素III
除了用7,10-(二-2'，2'，2'-三氯乙氧基羰基)-10-脫乙醯基漿果赤黴素III作 為式(V)的紫杉烷衍生物外，重複實施例2的步驟，得到標題化合物(14.0 g)。
'HNMR(300MHz， CDC13) d 8.36 (d， J-8,4Hz， 1H)， 8.02 (d， J = 8.4Hz， 2H)， 7.86 (d， J = 8.2Hz， 2H)， 7.30-7.62 (m， 13H)， 5.95 (s， 1H), 5.92 (m， 1H)， 5.60 (m， 1H)， 5.62 (d, J = 4.5Hz， 1H)， 5.58 (d， J = 7.0Hz， 1H)， 5.35 (m， 1H)， 4.87 (d， J=ll,8Hz， 1H)， 4.83 (d， J = 8.1Hz， 1H), 4.76 (s， 2H)， 4.64 (d， J = 4.6Hz， 1H)， 4.58 (d， J=11.8Hz， 1H)， 4.23 (d， J = 8.5Hz)， 4.06 (d， J = 8.4Hz， 1H)， 3.66 (d， J = 6.8Hz， 1H)， 2.55-2.70 (m， 1H)， 2.20-2.25 (m, 1H)， 2.00-2.10 (m， 1H)， 1.88 (s， 3H)， 1.75 (s， 3H)， 1.61 (s， 1H)， 1.55 (s， 3H)， UO(s， 3H)， 1.03 (s， 3H)， 0.96 (s， 9H)。
實施例4:製備13-f(2'R,3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯 基卜IO-脫乙醯基漿果赤黴素III
(4-1)製備13-[(2'R,3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯 基]-7,10-(二-3",5〃-二硝基苯甲醯基)-10-脫乙醯基漿果赤黴素111
將13.4 g實施例2中得到的13-[(2'R，4'S,5'R)-3'-叔丁氧羰基-2'-(l'"-萘 基)-4'-苯基-r,3'-噁唑垸-5'-羰基〗-7,10-(二-3〃,5〃-二硝基苯甲醯基)-10-脫乙 醯基漿果赤黴素III溶解於67 111￡氯仿和13 m《甲醇的混合物。向其滴加1.92 g對甲苯磺酸一水合物並在室溫下攪拌3小時。用135 m《含有1.3 g碳酸氫鈉 的水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，然後減壓除去有機溶劑。 將所得固體溶解於120 m《乙醚，向其緩慢滴加240 n^己烷並在室溫攪拌3 小時。過濾此混合物，將所得的固體溶解於33 iM乙腈，然後向其緩慢滴加 77 m"K。室溫下攪拌所得溶液3小時，減壓除去溶劑，得到標題化合物(10.9 g， 91%)。
b.p.: 173 。C;formula see original document page 17
IR (KBr， cm-1) 3543， 3432， 3101， 2978， 2900， 1736, 1628， 1548， 1494， 1455, 1368， 1345， 1269， 1163， 1095， 1070， 978， 920， 730， 718;
且
'H-NMR(CDC13， 300MHz) : d9.27(m， 1H)， 9.21(m， IH)， 9.03 (m， 2H)， S,87(m， 2H)， 8.15 (d， J = 7.5Hz， 2H)， 7.65 (m， 1H)， 7.54 (m， 2H)， 7.40-7.43 (m， 5H)， 6.63(s， 1H)， 6.27 (m， 1H)， 5.88 (m， 1H)， 5.80 (d， J=6.9Hz， 1H)， 5.38 (d, J=9.4Hz， 1H), 5.28(m， 1H)， 5.03 (d， J=8.1Hz， 1H)， 4.67 (d, J=3.1Hz， 1H)， 4.41 (d， J=8.6Hz， 1H)， 4,26 (d， J=8.6Hz， 1H)， 4.07 (d， J=6.7Hz， 1H)， 3J4(d， J=5.3Hz， 1H)， 2.87 (m， 1H)， 2.46(s， 3H), 2.42 (m， 2H)， 2.01-2.05 (m， 3H)， 2.01 (s， 3H)， 1,87 (s， 1H)， 1,59(s， 3H)， 1.39(s， 3H)， 1,36(s， 9H)， 1,32 (s， 3H)。
(4-2)製備13-[(2'R，3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯 基]-10-脫乙醯基漿果赤黴素III
將6.0 g (4-l)中得到的13-[(2'R,3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基-2'-羥基 丙醯基]-7，10-(二-3〃，5〃-二硝基苯甲醯基)-10-脫乙醯基漿果赤黴素m加入30 邁《甲醇和6 m《嗎啉的混合物，並在室溫下攪拌3小時。向其滴加50 n^乙酸 乙酯，然後在(TC向其緩慢滴加70滅1N鹽酸。分離有機層並用無水硫酸鎂 乾燥。濾除硫酸鎂，減壓除去有機溶劑。所得剩餘物進行矽膠柱色譜，得到 標題化合物，為白色固體(3.5g， 87%)。
b,p,: 195。C;D23 = -43.9°(c=0.74，乙醇)；
IR(KBr， cm") 3652， 3487， 3367， 2978， 2936， 2卯3， 1711， 1603， 1498， 1367， 1267, 1244， 1175， 1093， 1071， 1023， 976， 896, 709;且
HNMR(300MHz， CDC13)d8.11 (d， J = 7.2Hz， 2H)， 7.61 (m， 1H)， 7.51 (m， 2H)， 7.28-7.42 (m， 5H)， 6.23 (m， 1H), 5.69 (d， J = 7.0Hz， 1H)， 5.45 (d， J = 9.6Hz， 1H)， 5.29 (m， 1H)， 5.22 (s， 1H)， 4.96 (m， 1H)， 4.64 (m， 1H)， 4.33 (d， J = 8.4Hz， 1H)， 4.19-4.24 (m， 3H)， 3.93 (d， J = 6.9Hz， 1H)， 3.37 (d， J = 5.4Hz， 1H)， 2.56-2.65 (m， 1H)， 2.39 (s， 3H)， 2.27-3.1 (m， 2H)，1.82-1.91(m， 1H)， 1.86 (s， 3H)， 1.78 (s， 3H)， 1.70 (s， 1H)， 1.54 (b， 1H)， 1.36 (s， 9H)， 1.26 (s， 3H)， 1.15 (s， 9H)。
實施例5:製備13-[(2'R，3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯 基卜10-脫乙醯基漿果赤黴素III
(5-1)製備13-[(2'民3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯 基]-7， 10-(二-2〃，2''，2〃-三氯乙氧基羰基)-l0-脫乙醯基漿果赤黴素III
將M g實施例3中得到的13-[(2'R，4'S，5'R)-3'-叔丁氧羰基-2'-(l…-萘 基)-4'-苯基-r,3'-噁唑烷-5'-羰基]-7,10-(二-2〃,2〃，2〃-三氯乙氧基羰基)-10-脫 乙醯基漿果赤黴素m溶解於130 m《氯仿。向其滴加1.92 g對甲苯磺酸一水 合物並在室溫下攪拌3小時。用130邁{含有13 g碳酸氫鈉的水洗滌有機層並 用無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，然後減壓除去有機溶劑。所得固體進行柱 色譜，得到標題化合物(10.2 g， 88%)。此化合物的分析和波譜測定的波譜數 據與歐洲專利公布0253738中報導的物質的數據相同。
(5-2)製備13-[(2'R，3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯 基]-10-脫乙醯基漿果赤黴素III
除了用(5-l)中得到的化合物作為原料外，重複歐洲專利公布0253738的 步驟，得到多西他賽，為標題化合物(6.4 g， 90%)。此化合物的分析和波譜 測定的數據與實施例4化合物的數據相同。
實施例6:製備7-三氯乙醯基漿果赤黴素III
將10 g 10-脫乙醯基漿果赤黴素HI(IO g)溶解於40威吡啶和300 mA CHCl3的混合物並攪拌10min。在35'C於3小時內，向其滴加溶於50 m^CHCl3 的2.46就三氯乙醯氯並攪拌1小時。然後，在2小時內，向其緩慢滴加溶 於25 CHCl3的3.28 mA乙醯溴並在室溫下攪拌3小時。反應結束後，通 過向其緩慢地加入IOO mA水和40威濃HC1來中和反應溶液，將其用CHCl3 萃取。有機層用MgS04處理並過濾。減壓下從濾液中除去有機溶劑，得到標 題化合斷13.4g， 100%)。
b.p.: 180 。C;[a]D23= 62.3。(c=0.74，乙醇)；且
'HNMR(CHCl3)d: 8.11 (2H， d， J=7.3)， 7.62 (1H， t， J=7.4)， 7.49 (2H， t， J=7.8)， 6.43 (1H， s)， 5.74~5.65 (2H， m)， 5.00 (1H， d， J=7.9)， 4.93 4.80 (1H， m)， 4.35 (1H， d， J=8.3)， 4.17 (1H， d， J=8.2)， 4.04 (1H, d， J=6.7), 2,80~2.63 (1H， m)， 2.35~2,29 (5H， m)， 2.16~2.14 (7H， m)， 2.01~1.97 (IH， m)， 1.87(3H， s)， L59(1H， s)， 1.13 (3H， s)， L09(3H， s)。
實施例7:製備13-(2'R，4'S，5'R)-3'-叔丁氧羰基-2'-(l〃-萘基)-4'-苯基 -1'，3'-噁唑烷-5'-羰基-7-三氯乙醯基漿果赤黴素III
將13.4 g實施例6中得到的7-三氯乙醯基漿果赤黴素III、 9.25 g實施例 1的(l-2)中得到的(2R,4S,5R)-2-(r-萘基)-3-叔丁氧羰基-4-苯基-l，3-噁唑垸 -5-羧酸和100 mg 4-(二甲基氨基)吡啶溶解於134 iM乙酸乙酯。室溫下向其 加入5.64g二環己基碳二亞胺並攪拌l小時，然後過濾所得的二環己脲。用 20 n^乙酸乙酯洗滌濾餅，依次用30 mAlN鹽酸和30 m《飽和碳酸氫鈉洗滌 合併的有機層，並用無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂並減壓除去有機溶劑，得 到標題化合物(20.8g, 100%)。
HNMR(CDCl3)d : 8.35 (1H， d， J=8.1)， 8.02 (2H， d， J=7.4)， 7.90 (2H， t， J=7,8)， 7.66~7.44 (12H， m)， 7.25 (1H， bs)， 6.11 (1H， s)， 5.92 (1H， bs)， 5.66 5.60(2H， m)， 5.43 (1H， t， J-6.5), 4.84 (1H， d， J=8.1)， 4.66 (1H， d， J=4.5)， 4.27 (1H， d， J=8.4)， 4.09 (1H， d， J=8.3)， 3.73 (1H， d， J=6.9)， 2.72~2.54 (1H， m)， 2.14 (3H， s)， 2.07~1.80 (7H， m)， 1.62~1.58 (6H， m)， 1.14 (3H， s)， 1.08 (3H， s)， 0.99 (9H， s)。
實施例8:製備13-[(2X3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯 基]-7-三氯乙醯基漿果赤黴素III
將20.8 g實施例7中得到的13-[(2'民4'S,5'R)-3'-叔丁氧羰基-2'-(l'〃-萘 基)《-苯基-r，3'-噁唑烷-5'-羰萄-7-三氯乙醯基漿果赤黴素m溶解於100 m￡ 氯仿和20威MeOH的混合物，向其滴加3.7 g對甲苯磺酸一水合物。攪拌 此溶液5小時，通過向其滴加100 M飽和碳酸氫鈉將其中和，用CHCl3萃取 所得溶液兩次。用無水硫酸鎂乾燥有機層。濾除硫酸鎂並減壓除去有機溶 劑。所得剩餘物進行柱色譜，得到標題化合物(13.7g， 75%)。'HNMR(CDCl3)d : 8.11 (2H， d， J=7.2)， 7.62 (1H， t， J=7.4)， 7.51 (2H， t， J=7.7)， 7.41~7.35 (5H， m)， 6.41 (1H， s)， 6.23~6.15 (1H， t， J=7.0)， 5.72~5.65 (2H， m)， 5.40(1H， d， J=9.5)， 5.27~5.30 (1H， bd)， 4.95 (1H， d， J=8.2)， 4.64 (1H, bs)， 4.34 (1H， d， J=8.6)， 4.20 (1H， d， J=8.4)， 3.97 (1H， d， J=6.6)， 3.39 (1H， d， J=5.4)， 2.74~2.65 (1H， m)， 2.40 (3H， s)， 2.33 (2H， d, J=9.1)，
2.17 (3H， s)， 2.04~1.88(7H， m)， 1.75 (1H， s)， 1.35 (9H， s)， 1.23 (3H, s)，
1.18 (3H， s)0
實施例9:製備13-[(2'R，3'S)-3'-苯甲醯基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯 萄-7-三氯乙醯基漿果赤黴素III
將13.7 g實施例8中得到的13-[(2'R,3'S)-3'-叔丁氧羰基氨基-3'-苯基 -2'-羥基丙醯基]-7-三氯乙醯基漿果赤黴素111溶於140威MeOH。向其滴 加35 m《3NHC1並在50 55"C攪拌4小時。冷卻反應溶液至室溫。向其滴 加30 m《乙酸乙酯和30 n^飽和碳酸氫鈉，另外向其滴加2.0 mA苯甲醯氯。 攪拌所得溶液1小時並用30 m糹乙酸乙酯萃取兩次。用50 mA飽和鹽溶液洗 滌有機層並用無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂並減壓除去其中的有機溶劑。 所得剩餘物進行柱色譜，得到標題化合物(llg, 80%)。
'HNMR(CDCl3)d : 8.11 (2H， d， J=7.1)， 7.74(2H， d， J=7.1)， 7.61-7.35 (IIH， m), 7.13 (1H， d, J=7.8)， 6.37 (1H， s)， 6.22~6.15 (1H, t， J=7.3)， 5.87-5.61 (3H， m)， 4.98 (1H， d， J=7.9)， 4.80 (1H， s)， 4.32 (1H， d， J=8.3)， 4.21 (1H， d， J=8.4)， 3.95 (1H， d， J=6.7)， 3.85 (1H， bs)， 2.75~2.65 (IH， m)， 2.41 (3H， s)， 2.35 (2H， d， J=9.0)， 2.17 (3H， s)， 1.99~1.97 (2H, m)， 1.88 (6H， d， J=7.0)， 1.20 (3H， s)， 1.15 (3H， s)。
^afiML製備13-(2HS)-3'-苯甲醯基氨基-3'-苯基2'-羥基丙醯萄 漿果赤黴素III
將11.0 g實施例9中得到的13-[(2'11,3'8)-3'-苯甲醯基氨基-3'-苯基-2'-羥基丙醯基]-7-三氯乙醯基漿果赤黴素III溶於30 THF和30 mi MeOH 的混合物。向其加入2.5g乙酸銨並攪拌4小時。減壓除去溶液中的溶劑， 向其滴加60 m《水，用60 m《乙酸乙酯萃取所得溶液兩次。用100邁《飽和鹽 溶液洗滌有機層並用無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂並減壓除去有機溶劑。所得剩餘物進行柱色譜，得到標題化合物(7.5 g， 80%)。 b.p,: 218~222°C; [a〗D23 = 54.6。(c=1.0，甲醇)；
IR(KBr， cm") 3510,6， 3440.2， 2962.7， 2944.5， 1735.0， 1712.8， 1646.5， 1580.4， 1541.4， 1513.7， 1481.9， 1451.5， 1436.0， 1408.9， 1370.3， 1346.9， 1317.2， 1244.2， 1176.7， 1146.4， 1108.8， 1096.6， 1072.9， 1025.2， 985.0， 966.5， 945.3， 709.7;且
'H麗R(CDCl3)d : 8.13 (2H， d， J=7.1)， 7.73 (2H， d， J=7.1)， 7.63~7.34 (IIH， m), 7.00 (1H， d， J=8.7)， 6.27 (1H， s)， 6.23 (1H， t， J=9.4)， 5.80 (1H， d, J=8.9)， 5.67 (1H， d， J=7.1)， 4.卯(1H， d， J=8.1)， 4.78 (1H， d， J=5.3)， 4.40~4.34(1H， m)， 4,30 (1H， d， J=8.2)， 4.20 (1H， d， J=8.7)， 3.79 (IH， d， J=6.8)， 3.59 (1H， d， J=5.2)， 2.65~2.47 (2H， m)， 2.38~2.32 (5H， m)， 2.23 (3H， s)， 1.93~1.85(2H， m)， 1.80(3H， s)， 1.60 (3H， s)， 1.23 (3H， s)， 1.14 (3H, s)。
雖然已就以上具體實施方案描述本發明，但應該認識到本發明的不同 修改和變化也落入本發明由以下權利要求定義的範圍內。
權利要求
1、用於製備式(I)的紫杉烷衍生物的方法，其包括以下步驟(i-a)在有機溶劑中，在酸催化劑的存在下，使式(II)的化合物與1-二甲氧基甲基萘反應以得到式(III)的噁唑烷甲酯衍生物，然後(i-b)在鹼性條件下使所得式(III)的化合物水解以得到式(IV)的噁唑烷酸衍生物或其鹽；(ii)在縮合劑的存在下，使式(IV)的化合物或其鹽與式(V)的被保護的10-脫乙醯基漿果赤黴素III進行偶聯反應以得到式(VI)的具有噁唑烷側鏈的紫杉烷；(iii)在有機溶劑中，在酸的存在下，使式(VI)的化合物進行開環反應，然後進行任選的以苯甲醯基替代所得化合物的叔丁氧羰基的步驟，以得到式(VII)的化合物；和(iv)除去式(VII)的化合物的7位和10位上的保護基中的至少一個其中，Ph是苯基；Ac是乙醯基；Bz是苯甲醯基；Boc是叔丁氧羰基；R1是叔丁氧羰基或苯甲醯基；R2是乙醯基或氫；R3是為3，5-二硝基苯甲醯基、三氯乙醯基、二氯乙醯基或2，2，2-三氯乙氧基羰基的羥基保護基；且R4是R3或乙醯基。
2、 權利要求1的方法，其中以式(II)的化合物計，步驟(i-a)中1-二甲氧 基甲基萘的用量範圍是1-3當量。
3、 權利要求l的方法，其中步驟(i-a)中所用的酸催化劑選自對甲苯磺 酸吡啶鎗、3-硝基苯磺酸吡啶鏺、苯磺酸吡啶鎗和它們的混合物。
4、 權利要求1的方法，其中步驟(i-b)的水解中所用的鹼選自氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀和它們的混合物。
5、 權利要求1的方法，其中以式(V)的被保護的脫乙醯基漿果赤黴素 III計，步驟(ii)中所用的式(IV)的噁唑烷酸衍生物的用量範圍是1-5當量。
6、 權利要求1的方法，其中步驟(ii)中所用的縮合劑是二環己基碳二亞胺。
7、 權利要求1的方法，其中在步驟(ii)期間另外加入4-二甲基氨基吡 啶或吡啶作為活化劑。
8、 權利要求1的方法，其中步驟(iii)中所用的酸選自鹽酸、硫酸、甲 酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸一水合物和它們的混合物。
9、 權利要求l的方法，其中以式(VI)的化合物計，步驟(iii)中酸的用量 範圍是1-30當量。
10、 權利要求l的方法，其中在步驟(iii)的開環中另外加入Cw醇。
11、 式(IV)的化合物其中，Boc和Ph具有與權利要求1中所述相同的含義。
12、式(VI)的化合物:formula see original document page 5其中，Ph、 Ac、 Bz、 Boc、 R3和R4具有與權利要求1中所述相同的含義,
全文摘要
本發明涉及製備具有抗腫瘤和抗白血病活性的紫杉烷衍生物的新方法以及其中所用的中間體。
文檔編號C07D305/14GK101563333SQ200780046732
公開日2009年10月21日 申請日期2007年11月20日 優先權日2006年12月18日
發明者崔泰鎮, 文榮, 李寬淳, 申優燮, 鄭載赫, 金東駿, 金南鬥, 金基淨, 長永佶 申請人:韓美藥品株式會社