改良的藥用氣溶膠製劑的製作方法

2023-07-25 06:13:06

專利名稱：改良的藥用氣溶膠製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及供壓力定量吸入器(pressurised metered dose inhalers)(簡稱pMDI或MDI)使用的藥用氣溶膠製劑，並且特別涉及適合於氣溶膠用藥的改良藥用氣溶膠製劑。
背景技術：
用於治療呼吸疾病和呼吸失調的藥物，例如β2_激動劑和抗膽鹼藥、皮質類固醇、抗過敏藥及其它藥物，經常通過吸入直接用藥於肺部。與其它途徑的用藥，例如口服或靜脈
注射相比，通過吸入用藥能提高藥物治療指數並且降低藥物副作用。可以以乾燥粉末或氣溶膠製劑的形式吸入用藥，所述乾燥粉末或氣溶膠製劑由患者通過使用吸入裝置或噴霧器來進行吸入。MDI是已知的用於通過患者吸入而使氣溶膠藥物製劑用藥於呼吸道的裝置。術語MDI用於描述定量吸入器，所述定量吸入器的標準部件包括灌有藥用製劑的罐、藥物計量閥以及接口管(mouthpiece)。MDI可以被使用者選擇性地激活，以通過計量閥的驅動而傳輸藥物的連續的個體劑量，以便使準確定量的製劑通過驅動器(actuator)接口管排出而傳輸患者的呼吸道內。由於多種原因，MDI製劑是優越的傳輸方法，所述原因包括它們立即傳輸藥物並且並不依賴於使用者的吸入能力。當考慮到待用藥治療的環境類型時，例如哮喘，上述原因便是非常重要的。因為MDI裝置通常包含用於多元劑量的足夠量的藥用製劑，所以重要的是製劑可通過MDI裝置順利且重複地使用。製劑必須以可靠的方式和正確計算的劑量傳輸。製劑也必須遵守監管部門設定的藥品質量、穩定性和穩健性(robustness)的要求。MDI通常使用拋射劑以將包含藥物的製劑的液滴或顆粒作為氣溶膠排至呼吸道。長久以來，使用的推進氣體是氯氟烴，所述氯氟烴通常稱作氟裡昂或CFC，例如CCl3F(氟裡昂 11 或 CFC-11)、CC12F2(氟裡昂 12 或 CFC-12)、和 CCC1F2_CC1F2 (氟裡昂 114或CFC-114)。但是已經發現這些CFC拋射劑對環境特別有害，並且在本申請撰寫之時，它們的產品和它們在藥用製劑中的使用已經被淘汰。因此尋找與吸入藥物安全使用的替代拋射劑。氫氟烷(HAF)，也稱為氫氟碳(HFC)，已經被推薦為替代推進氣體，因為它們不含氯並且被認為對大氣破壞較小。特別地，已經發現1，1，1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是CFC拋射劑的良好代替拋射劑並且已經提出大量的使用這些拋射劑的藥用氣溶膠製劑。通過MDI用藥的製劑可以是溶液或懸浮液的形式。在懸浮製劑中，藥物被製備成細顆粒粉末，然後所述細顆粒粉末被懸浮在液化的拋射劑或拋射劑混合物中。懸浮製劑可以儲存在有足夠壓力的密封罐中以從而將拋射劑維持在液體形式。例如，用於HFA 227製劑的蒸汽壓通常為在0°C下大約I. 96bar，在20°C下3. 90bar，和在40°C下7. 03bar。在溶液製劑中，藥物溶解在液化的拋射劑相中。當驅動計量閥時，劑量以迅速展開(deployed)的細液滴形式而被傳輸。由於與溶解的藥物相比，懸浮顆粒通常改良的化學穩定性，所以通常優選懸浮制齊U。本領域中已知穩定性問題與溶解的藥物化合物的化學降解相關。為了使藥用製劑適合供MDI裝置使用，展開的氣溶膠的粒徑必須足夠小以便其能吸入到使用者的肺部，所述使用者是成人、兒童或老年人/衰弱的人。因此，懸浮製劑的顆粒需要為微細的(microfine)，具有大約I到10 μ m,並且優選I到6 μ m的平均空氣動力學粒徑(按照質量中值氣體動力學直徑(MMAD)測定)。可以通過本領域中已知的各種方法，例如機械研磨或噴霧乾燥，得到所述尺寸的微粉化的顆粒。在微細的、可吸入的顆粒中展開的活性藥物的量稱作微細顆粒劑量(FPD)或微細顆粒分數(FPF)，所述微細顆粒分數定義為微細顆粒劑量相對於釋放的活性化合物總量的百分比。所述兩者都是採用階式碰撞取樣器或液體撞擊濾塵器的空氣動力學粒徑分布測量來確定。這些是常規測試，所述測試的方法和裝置在藥典中描述。例如，本發明的製劑滿足美國藥典(USP) 32版第〈601〉章或者2009年第六版的歐洲藥典(Ph. Eur.)的吸入劑專題2. 9. 18中設定的要求。但是用於懸浮製劑中的微細顆粒確實具有某些相關的缺點。所述微細顆粒具有大表面積並且因此具有不適宜的表面積與體積或質量的比例。該比例造成顆粒之間的強相互作用力以及不期望的粉末凝聚和粉末粘附的趨勢。上述強相互作用力以及粉末凝聚和粉末粘附的趨勢依次能導致由於在製備期間粉末化的藥物差的流動速率以及MDI製劑差的懸浮性質而造成的操作困難。因此，這些粉末難以配製成用於供MDI裝置使用，難以操作並且受到靜電荷、處理方法、溼度等的強烈影響。富馬酸福莫特羅二水合物(下文稱為福莫特羅)是通常用於緩解哮喘症狀的長效β 2-激動劑支氣管擴張劑(β -擬交感神經)。丙酸氟替卡松(下文稱為氟替卡松)是強效的合成皮質類固醇，所述丙酸氟替卡松也經常開處方用於治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病以及過敏性鼻炎。上述富馬酸福莫特羅二水合物和丙酸氟替卡松都是能通過MDI產品各自傳輸的藥物的例子。福莫特羅和氟替卡松(但特別是福莫特羅)各自是眾所周知的難以配製成供MDI使用的化合物。上述情況的一個原因是因為這些藥物的效力意味著在各個情況下應該傳輸僅僅很小的劑量並且因此HFA製劑內的藥物濃度很低。其加劇了上文強調的關於氣溶膠製劑製備的問題並且因此能夠危害(compromised)氣溶膠製劑的如法規機構所要求的藥物質量、穩定性和穩健性。當患者在不同的使用條件下操作時，可以通過長期儲存或通過在應力條件下(例如凍融循環)儲存來確定製劑的穩健性。由於製劑中存在的低濃度藥物，懸浮在拋射劑中(即在大約50 μ L體積範圍內)的藥物的局部均勻性的波動可以造成傳輸劑量的偏差。也已經顯示包含氫氟烷(HFA)作為拋射劑的MDI製劑難以配製，因為只有有限數量的目前已知的懸浮助劑(suspension aids)被認為是吸入安全的,可以應用所述懸浮助劑以減少不期望的顆粒凝聚和顆粒粘附的趨勢並且以改善使用該HFA拋射劑的懸浮製劑的物理穩定性。此外，當使用支氣管擴張劑β 2-激動劑，例如福莫特羅時，由於其對氧化和水解條件的敏感性而使得HFA製劑的化學穩定性特別是個問題。在應力條件下(例如40°C/75%、相對溼度)，水解是影響福莫特羅降解的主要確定因素之一，因為這種製劑通常對水分敏感並且易受到周圍空氣中水分進入的影響。由於溫度改變和/或水分的進入，MDI懸浮液在儲存期間會發生的輕微濃度改變或物理穩定性改變會導致在定量和傳輸劑量上的顯著差異(例如劑量均勻性不合格)。這些差異也可被視為釋放劑量的可吸入比例的降低，所述釋放劑量的可吸入比例在體外作為FDP或FPF確定。所述降 低可通過藥物顆粒對容器封閉系統(罐和計量閥)的內表面的強烈吸附和通過由不理想的懸浮液穩定性造成的微細顆粒的凝聚而導致。已經發現，MDI製劑在長期儲存和使用期間累積的水分子特別不利於懸浮，因為所述水分子與極性藥物顆粒相互作用並且造成顆粒之間更強的結合。考慮到以上所述問題，通常認為避免水的進入是減少福莫特羅製劑水解的關鍵。色甘酸鈉(DSCG)是優秀的內部去溼劑和促懸浮劑(suspension enabler)。所述色甘酸鈉已經用於通過吸入途徑用藥並且已經證明是臨床安全的。但是，已經顯示色甘酸鈉自身具有生物藥學作用並且因此之前已經避免其在上述HFA製劑中的使用，以便看不到除氟替卡松和福莫特羅之外的效果。 所用的拋射劑類型也對定量吸入器的驅動有影響。HFA拋射劑代替CFC拋射劑的使用已經導致懸浮藥物的微細顆粒的進一步的問題。這是因為HFA拋射劑具有比之前使用的CFC拋射劑更高的極性，所述更高的極性造成了 HFA懸浮製劑相對更易受物理穩定性問題的影響。當使用具有比水(活性劑放置其中)的密度更低的密度的活性劑時，活性劑具有漂浮和發泡的趨勢，所述漂浮和發泡可以導致不規則的劑量傳輸。藥物還通常粘附在裝置和劑量設施(dosage mechanism)的內表面。已經發現與CFC拋射劑相比在計量閥的壁上的沉澱物明顯增加。該沉澱物可以導致分配的實際劑量的減少。該粘附還可由於罐內部設施的阻塞或計量閥的堵塞而導致裝置失效。之前提出的裝置已經使用內表面用氟碳聚合物塑料塗覆的容器，參見W0-A-96/32150和US-A-6，596，260。但是，這些系統的問題包括氟碳聚合物，以及它們的成分，可以溶解在氣溶膠製劑中所用的拋射劑中。這些塗料自身也需要經受安全測試和產品製劑開發以得到安全和穩定的產品。這些測試進一步增加了生產成本，所述生產成本增加了產品的總成本。塗覆容器的內表面以避免吸附也造成與將某些金屬用於罐相關的問題。最常用於罐的金屬是鋁合金。塑料塗層必須經受熱處理以固化從而導致容器的強度受損，因為金屬罐層受熱變得更加柔軟和可塑。塑料塗覆材料自身也能導致藥用製劑的汙染，因為可濾出的化合物有可能找到它們進入包含在罐中的製劑的途徑。這些可濾出化合物可以導致藥用製劑中藥物化合物的降解和效力較差且穩健性較差的產品。產品的儲存壽命也可受儲存時有效成分的降解的危害。因此，當生產供MDI使用的藥用氣溶膠製劑時，需要考慮大量的重要參數。在WO 2005/034911中，已經通過引入乾燥步驟在富馬酸福莫特羅與其它成分混合之前乾燥富馬酸福莫特羅從而克服了將丙酸氟替卡松和富馬酸福莫特羅配製成單一製劑的某些困難。但是，與這些製劑長期儲存相關聯的問題還未克服。

發明內容
本申請力圖減少現有技術中的至少某些上述問題。因此，本發明第一個方面涉及用於MDI用藥的藥用氣溶膠懸浮製劑，所述藥用氣溶膠懸浮製劑包含(a)微粉化的β2-激動劑、(b)微粉化的皮質類固醇、(C)亞治療量(sub-therapeutic quantity)的去溼賦形劑,和(d) HFA拋射劑,其中選擇(a)、(b)和(C)和它們各自的相對量以便它們結合形成具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度的絮凝物。已經發現本製劑的成分旨在以形成絮凝粒(也稱作絮體、小絮狀物或絮凝物)結合。絮凝粒包含懸浮在溶液中的以網狀脆碎結構結合的分散微細顆粒的鬆散結合的團塊或團聚物。通過絮凝粒形成的聚集體在應用少量剪應力的情況下，例如罐的溫和攪動，易於分散並且在力移除後重新形成顆粒的擴展網絡。因此，絮凝賦予懸浮結構而實際上並沒有增加粘度。與抗絮凝系統相反，絮凝粒會迅速沉澱，通常至大沉澱體積並且即使在長期儲存放置後(例如在3、6、9或12、18個月或更長後)仍可輕易地再懸浮。已經發現，一旦結合，本製劑的絮凝粒具有與拋射劑(絮凝粒放置其中)的密度相匹配的密度。這賦予絮凝粒維持懸浮而沒有發泡、漂浮或下沉趨勢的能力。因此本發明懸浮製劑可以在延長的時間內維持可使用的製劑，並且導致具有延長的儲存期限和最終產品的改良可靠性的穩健產品。此外，形成這些絮凝粒的趨勢可以提供懸浮體中加強的均勻性和局部均勻性中更少的波動，這又導致具有降低的傳輸劑量偏差的產品。除上述內容外，絮凝粒給予懸浮製劑更高的穩定性。懸浮體更高的穩定性意味著成分相互結合優於與吸入器的罐或計量閥的內表面結合。因此粘附於罐的容器或計量閥(懸浮製劑必須穿過其中)內部的趨勢降低。這可以導致傳輸劑量可靠性的增加。另外，堵塞驅動設施和計量閥的趨勢更少，所述計量閥依次提供可以以正確的量可靠且重複分配的製劑。通常地，懸浮製劑，特別是使用HFA拋射劑的MDI懸浮製劑是固有的物理學不穩定的。製劑形成兩相，液體拋射劑相和懸浮顆粒相，所述兩相由於萬有引力而分離。由於罐中小的溫度波動會導致顆粒的熱運動，在罐內也可以存在具有不同懸浮顆粒濃度的區域。但是，本發明的製劑結合以形成絮凝粒的趨勢造成所有的活性成分保持結合，直到它們從MDI分配並且進入患者呼吸系統之時。這提供具有改良質量和改良的維持計算劑量能力的製劑。優選地，HFA拋射劑是HFA 227。HFA 227是低毒性的惰性拋射劑並且適合用於定量吸入器。當HFA 227拋射劑與少量乙醇結合形成液體拋射劑相時，HFA 227拋射劑在如下溫度範圍內具有如下計算密度
權利要求
1.一種用於MDI用藥的藥用氣溶膠懸浮製劑，其包含 a)微粉化的P2-激動劑； b)微粉化的皮質類固醇； c)亞治療量的去溼賦形劑；和 d)HFA拋射劑； 其中選擇(a)、(b)和(c)以及它們各自的相對量以便它們結合形成具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度的絮凝粒。
2.根據權利要求I所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中絮凝粒的平均密度基本上與拋射劑的密度±0. 2g/cm3;優選±0. lg/cm3;並且更優選±0. 05g/cm3相同。
3.根據權利要求I或權利要求2所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中HFA拋射劑是HFA227。
4.根據前述任意項權利要求所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中32-激動劑是富馬酸福莫特羅或其藥學可接受的鹽或衍生物。
5.根據前述任意權利要求所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中P2-激動劑以基於製劑總重量的0. 003-0. 04重量％;優選0. 04-0. 03重量並且更優選0. 005-0. 02重量％的量存在。
6.根據前述任意權利要求所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中皮質類固醇是丙酸氟替卡松或其藥學可接受的鹽或衍生物。
7.根據前述任意權利要求所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中皮質類固醇以基於製劑總重量的0. 01-0. 6重量％ ;優選0. 02-0. 5重量％之間；並且更優選0. 03-0. 4重量％的量存在。
8.根據前述任意權利要求所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中去溼賦形劑是色甘酸鈉。
9.根據前述任意權利要求所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中去溼賦形劑以基於製劑總重量的0. 01-0. I重量％ ;優選0. 016-0. 09重量％ ;並且更優選0. 02-0. 08重量％ ;更優選0. 025-0. 07重量％ ;更優選0. 03-0. 05重量％ ;更優選0. 03-0. 04重量％的量存在。
10.根據前述任意權利要求所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其進一步包含潤溼劑。
11.根據權利要求10所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中潤溼劑是無水醇。
12.根據權利要求11所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中潤溼劑是乙醇。
13.根據權利要求11或權利要求12所述的藥用氣溶膠懸浮製劑，其中醇以基於製劑總重量的0. 01-3重量％ ;優選0. 05-2. 5重量％ ;並且更優選I. 0-2. 0重量％的量存在。
14.一種藥學組合物,其包含 a)0.01-0. 6重量％的微粉化的皮質類固醇； b)0. 003-0. 04重量％的微粉化的^ 2-激動劑；和 c)0.01-0. I重量％的色甘酸鈉。
15.根據權利要求14所述的藥學組合物，其中皮質類固醇是微粉化的丙酸氟替卡松。
16.根據權利要求14或權利要求15所述的藥學組合物，其中P2-激動劑是微粉化的富馬酸福莫特羅二水合物。
17.根據權利要求14至16中任一項所述的藥學組合物，其進一步包含潤溼劑。
18.根據權利要求14至17中任一項所述的藥學組合物，其中潤溼劑是無水醇，優選乙醇，並且優選地以基於製劑總重量的0. 01-3重量％ ;優選0. 05-2. 5重量％，並且更優選1.0-2. 0重量％的量存在。
19.一種藥學懸浮製劑，其包含 a)大約0.003-0. 04%的富馬酸福莫特羅二水合物； b)大約0.01-0. 6%的丙酸氟替卡松； c)大約0.01-0. I %的懸浮劑；和 d)大約00.1-3%的無水醇。
20.根據權利要求19所述的藥學懸浮製劑，其中懸浮劑是色甘酸鈉。
21.—種產品，所述產品包含富馬酸福莫特羅脫水物、丙酸氟替卡松和色甘酸鈉作為用於同時、單獨或連續用於治療炎症和優選用於治療哮喘和過敏性鼻炎的組合製劑。
22.色甘酸鈉在製備HFA拋射劑中的藥學懸浮製劑中的用途，所述藥學懸浮製劑包含富馬酸福莫特羅脫水物、丙酸氟替卡松微粒以形成富馬酸福莫特羅脫水物、丙酸氟替卡松和色甘酸鈉的絮凝粒，所述絮凝粒具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度。
23.0. 01至0. I %色甘酸鈉在製備HFA拋射劑中的藥學懸浮製劑中的用途，所述藥學懸浮製劑包含0. 003至0. 004%的富馬酸福莫特羅脫水物和0. 01至0. 6%丙酸氟替卡松微粒以形成富馬酸福莫特羅脫水物、丙酸氟替卡松和色甘酸鈉的絮凝粒，所述絮凝粒具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度。
24.根據權利要求22或權利要求23所述的用途，其中絮凝粒的平均密度基本上與拋射劑的密度±0. 2g/cm3,優選±0. lg/cm3,並且更優選±0. 5g/cm3相同。
25.根據權利要求22至24中任意項所述的用途，其中藥學懸浮製劑附加地包含潤溼齊U，優選無水醇，優選乙醇。
26.—種藥學組合物，其包含 a)0.0071w/w的富馬酸福莫特羅脫水物；b)0. 0357w/w>0. 0714w/w>0. 1784w/w 或 0. 3570w/w 的丙酸氟替卡松； c)0.0343w/w的色甘酸鈉；和 d)包含HFA227拋射劑的其餘物。
27.一種藥學組合物，其包含 a)0.0142w/w的富馬酸福莫特羅脫水物； b)0.357w/w的丙酸氟替卡松； c)0. 0343w/w或0. 0686w/w的色甘酸鈉；和 d)包含HFA227拋射劑的其餘物。
28.根據權利要求26或27所述的組合物，其進一步包含I.43w/w的乙醇。
29.一種增加微粉化的P2-激動劑和微粉化的皮質類固醇在HFA拋射劑中的藥用氣溶膠懸浮製劑在長期儲存下的穩定性的方法，所述方法包括加入亞治療量的色甘酸鈉，其中選擇微粉化的3 2-激動劑、微粉化的皮質類固醇和色甘酸鈉各自的相對量，以便它們結合形成具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度的絮凝粒。
30.根據權利要求29所述的方法，其中長期儲存為3、6、9、12或18個月。
31.根據權利要求29或30所述的方法，其中懸浮製劑在長期儲存後的水含量在500ppm 至 800ppm,優選 600ppm 至 700ppm 的範圍內。
全文摘要
本發明提供用於MDI用藥的藥用氣溶膠懸浮製劑，其包含a)微粉化的β2-激動劑；b)微粉化的皮質類固醇；c)亞治療量的去溼賦形劑；和d)HFA拋射劑；其中選擇(a)、(b)和(c)以及它們各自的相對量以便它們結合形成具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度的絮凝粒。
文檔編號A61K31/00GK102665675SQ201080046310
公開日2012年9月12日 申請日期2010年10月15日 優先權日2009年10月16日
發明者L-M·菲格, R·米勒-瓦爾茨 申請人:雅戈泰克股份公司