一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物及其製備方法

2023-07-24 15:14:06

專利名稱：一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，涉及ー種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物及其製備方法。
背景技術：
燈盞花素(Brevescapine)是從菊科植物短亭飛蓬(原名燈盞花，又名燈盞細辛，Erigeron Breviscapus)中分離得到的一類黃酮類物質,主要含燈蓋こ素(Scutellarin,化學名為4』，5，6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷)，少量燈盞甲素及其它黃酮類成分。藥效學研究表明，燈盞花素具有擴張腦血管，降低腦血管阻力及增加腦部血流速度、血流量，改善微循環，提高血腦屏障通透性；抗血小板聚集，抗凝血和抑制血栓形成，改善血液流變性；明顯增加冠脈流量，縮小心肌梗塞範圍和提高機體耐缺氧等作用。在臨床上廣泛用於治療腦血栓形成、腦梗塞、類型未定的中風後癱瘓，以及缺血性心血管疾病等。

現有研究表明，燈盞花素溶解性能差，為水不溶解、油不溶解性藥物，燈盞花素在有機溶劑中的溶解度也很小。其在正己烷及氯仿中基本不溶，水中的溶解度為(79.35±0.68) u g/mL,在こ醇中的溶解度為(184.34±1.47) u g/mL石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7): 843-847，為ー特殊難溶性藥物；燈盞花素在正辛醇_水中的油/水分配係數為0.466 (250C )和0.923 (37°C )盧秀霞，何琳，陳莉，等.燈盞花素溶解度及油水分配係數的測定，廣東藥學院學報，2011, 27 (I): 1-4，此外燈盞花素還是ー弱酸性藥物，在腸道由於解離而使吸收變差。上述理化性質決定了燈盞花素ロ服生物利用度低，研究報導燈盞花素片ロ服生物利用度僅為0.40±0.19%葛慶華等.燈盞花素在犬體內的藥動學和絕對生物利用度研究，中國醫藥エ業雜誌，2003, 34(12):618-620。FDA(美國食品藥品監瞀管理局)認為決定藥物ロ服吸收的生物藥劑學性質主要是藥物溶解度大小和黏膜通透性的高低，並以此為標準將藥物分為1、I1、III和IV類。燈盞花素屬於IV藥物，即溶解度低和黏膜通透性低的藥物，該類藥物ロ服生物利用度往往較低。因此，提高燈盞花素ロ服生物利用度的關鍵因素應當是提高其溶解度和腸黏膜通透性。磷脂複合物(Phytosome)是藥物與磷脂在非質子溶劑中通過範德華カ或氫鍵結合而成的、以一定配比關係結合而形成的複合物。藥物與磷脂結合形成複合物後，常常表現出與原化合物顯著不同的理化性質和生物特性，能顯著地改善藥物的脂溶性和穩定性，進而提高藥物的生物利用度。因此，磷脂複合物被認為是改善難溶性藥物ロ服生物利用度的一種有效手段。但是，磷脂複合物在實際應用中仍然存在如下問題:一是由於磷脂本身具有較高的粘性，形成的磷脂複合物在胃腸液中極易成團，很難在胃腸道中分散並穿透胃腸道生物膜；ニ是磷脂複合物由於具有較強的疏水性，很難分散在普通製劑中。上述2個問題限制了磷脂複合物在藥物製劑中的應用。微乳是由油相、水相和乳化劑及助乳化劑按一定比例自發形成的一種外觀澄清透明、熱力學穩定、光學上各向同性、低粘度、液滴粒徑在IO-1OOnm的混合體系，作為ロ服藥物載體，微乳可以增加難溶性藥物的溶解度、提高生物利用度，製備簡單，不需外力作用，配方合理可自發形成。自微乳是由油、乳化劑和助乳化劑形成的均一、透明溶液，ロ服後遇體液在胃腸的蠕動下能夠自發形成液滴粒徑為IO-1OOnm的微乳。目前也有燈盞花素自微乳的文獻報導，但是製劑載藥量比較低僅為5mg/g張新勇，張興德，高運軍，等.燈盞花素自微乳在大鼠腸道吸收動力學研究，醫藥導報，2003, 28(5):571-573，中國專利200410027881.2也報導了燈盞花素自乳化軟膠囊及其製備方法。但是由於燈盞花素水難溶、油難溶的理化性質決定了由油、乳化剤、助乳化劑構成的燈盞花素自微乳給藥系統載藥量比較低，本申請人通過大量的研究工作加上前述的文獻研究也證實了這一點，而市售燈盞花素片劑的規格最低為20mg，因此載藥量僅僅為的5mg/g左右的自微乳體系很難研製成規格為20mg的膠囊、軟膠囊、片等ロ服劑型。本發明針對燈盞花素水難溶、油難溶的不良生物藥劑學性質，結合磷脂複合物及自微乳給藥系統的優點並互相彌補了二者在燈盞花素載藥製劑上的不足，解決了現有技術存在的缺陷，最終提供一種載藥量高、生物利用度高、毒副反應低的燈盞花素磷脂複合物自微乳。

發明內容
本發明的目的之一就是為了提供ー種克服上述缺點的載藥量高、質量穩定、生物利用度高、毒副反應小的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物及其製備方法。本發明的另ー目的是提供一種燈盞花素磷脂複合物的自微乳組合物可直接或者通過水性介質分散成液體製劑，或通過固體吸附材料吸附後製備成固體製劑後，用於ロ服、注射、外用或者黏膜給藥。本發明還有ー個目的是提供上述燈盞花素磷脂複合物的自微乳在藥物製劑中的應用。本發明的目的通過以下技術方案實現:本發明所涉及的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，包括燈盞花素磷脂複合物、油相、乳化剤、助乳化剤，其質量百分比為:
燈盞花素磷脂複合物0 8-6.0%
油相10-40%
乳化劑10-50%
助乳化劑10-55%
本發明所述的油為油相為天然植物油或動物油(如玉米油、橄欖油、蓖麻油、大豆油等)，中鏈脂肪酸甘油三酯包括Capterx300、Captex355 (美國Abitec公司產品)，GTCC(浙江蘭溪物美化工有限公司產品)，Labrafac CC法國佳法賽(Gattefoss6)公司產品，MCToil (中國鐵嶺北亞藥用油有限公司產品)，Miglyol812N (德國沙索(Sasol)公司產品)，NeobeeM美國斯泰潘(Stepan)公司產品等，中鏈脂肪酸單ニ -或單/ ニ -甘油酯、月旨肪酸的單價烷醇酷，如C8 C2tl脂肪酸和C2 C3單價醇的酯(如肉豆蘧酸異丙酷、亞油酸こ酯、油酸乙酯、亞油酸甘油酯、聚乙ニ醇月桂酸甘油酯)、其他形式的脂肪酸如油酸、亞油酸或者其中幾種的混合物。本發明優選為中鏈脂肪酸甘油三酯，亞油酸甘油酯(Masine35-1)、油酸、維生素E、亞油酸乙酯、油酸乙酯、聚乙ニ醇月桂酸甘油酯中的一種或其混合物。本發明所述的乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚山梨酯20，聚山梨酯80，聚山梨酯85，辛酸癸酸聚乙ニ醇甘油酯中的一種或其混合物。。本發明所述的助乳化劑選自ニ乙ニ醇單乙基醚、聚乙ニ醇400、聚乙ニ醇200、聚乙ニ醇600、ニ甲基異山梨酷、異丙醇、丙ニ醇、丙三醇、無水乙醇和辛酸癸酸聚乙ニ醇甘油酯中的一種或其混合物。本發明所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，較好的配方由如下成分按重量百分比組成:
燈盞花素磷脂複合物4 8%
亞油酸甘油酯13.18%
中鏈脂肪酸甘油三酯13.18%
聚氧乙晞氫化蒸麻油22.95%
辛酸癸酸聚乙ニ醇甘油酯11.47%
聚乙ニ醇 40027.54%
ニ乙ニ醇單乙基醚6.88%本發明所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的製備方法，包括以下步驟:(1)、取處方量的燈盞花素磷脂複合物，加入5- 10倍量的低沸點有機溶劑，在20 - 60°C下攪拌溶解均勻至透明油狀液體，得燈盞花素磷脂複合物溶液。(2)、向步驟(I)製備的燈盞花素磷脂複合物溶液中加入處方量的油相、乳化劑、助乳化剤，磁力攪拌或者超聲攪拌均勻至澄清透明油狀液體，得燈盞花素磷脂複合物自微乳溶液。(3)、將步驟(2)製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳溶液在真空度為120_150mbar、溫度為為45-55°C條件下減壓濃縮，除去低沸點有機溶劑，或者在200 — 1500bar壓カ條件下通過高壓均質機或微射流均質機循環均質2 — 10次,然後再在真空度為120-150mbar、溫度為45-55°C條件下減壓濃縮，除去低沸點溶剤，即得燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物。本發明所述的所述燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，可直接或者通過水性介質分散成液體製劑，或通過固體吸附材料吸附後製備成固體製劑後，用於ロ服、注射、外用或者黏膜給藥。本發明先將燈盞花素與磷脂製備成磷脂複合物，燈盞花素與磷脂的極性基團部分發生了較強的相互作用，抑制了分子中單鏈的自由轉動，而磷脂的兩個長脂肪酸鏈不參與複合反應，可自由移動，包裹了磷脂的極性部分形成ー個親脂性的表面，使複合物表現出較強的脂溶性，改善了燈盞花素的理化性質，能更好的溶解在液態油中，同時也能更好的溶解在乳化劑和助乳化劑中。由此而帶來的有益效果在於:一方面，磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素與磷脂雙分子構成的細胞膜的親和性，從而改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素生物利用度；另一方面，磷脂複合物提高了燈盞花素在油相、乳化剤、助乳化劑中的溶解度，從而提高了燈盞花素在自微乳給藥系統的載藥量使其達到臨床給藥的劑量，解決了燈盞花素自微乳製劑載藥量低的瓶頸問題。本發明進一歩將燈盞花素磷脂複合物負載於自微乳給藥系統，自微乳給藥系統改善了磷脂複合物的分布、分散狀態，増大磷脂複合物與胃腸道的接觸面積和穿透生物膜的能力，使藥物的生物利用度得到顯著提高，使磷脂複合物能夠形成均一、穩定的製劑，從而達到進一步提高生物利用度的效果，最終增強其藥理作用與臨床療效。與現有技術相比，本發明具有以下優點:①燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物質量穩定、可控，適用於ロ服、靜脈注射、局部給藥等多種給藥形式；②本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳燈盞花素有效劑量能夠達到20-40mg/g，遠高於現有技術燈盞花素自微乳5mg/g的載藥量，解決了燈盞花素自微乳的製劑載藥量問題，使其更容易達到臨床給藥的劑量。③燈盞花素磷脂複合物自微乳自微乳化後微乳液粒徑分布於10 — lOOnm，現有技術中國專利200410027881.2報導「燈盞花素自乳化軟膠囊及其製備方法」製備的自乳化膠囊乳化後粒徑為0.1-1.5 y m，粒徑越小，藥物分散度越高，吸收越好，同時粒徑越小，體系越穩定；④燈盞花素是ー弱酸性藥物，在胃腸道由於PH的影響而穩定性較差，同時燈盞花素容易被胃腸道內的酶所酶解，從而導致ロ服吸收較差。磷脂複合物改善了燈盞花素的理化性質，減小了 PH值對燈盞花素的影響，同時自微乳給藥系統將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解；⑤自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如吐溫-80、PEG400、聚氧こ烯氫化蓖麻油等不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。本發明所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物對動物體內吸收效果藥代動力學研究如下:取燈盞花素磷脂複合物4.8%，亞油酸甘油酯13.18%，中鏈脂肪酸甘油三酯
13.18%，聚こニ醇40027.54%，聚氧こ烯氫化蓖麻油22.95%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯
11.47%，ニこニ醇單こ基醚6.88%，用本發明方法製備燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，以市售燈盞花素片(規格20mg/片)為參比製劑:將6隻Beagle犬按休重隨機分成三組，實驗前12h禁食，給藥後4h後統ー進食。採用5mg/kg單劑量(以燈盞花素計算)ロ服燈盞花素片、燈盞花素磷脂複合物和燈盞花素磷脂複合物自微乳，進行三周期三交叉實驗。實驗間隔I周。於給藥前及給藥後於不同時間點犬前肢靜脈採集血液2mL肝素納抗凝,高速離心(5000rpm) 15min得血楽:lmL。所得血漿_20°C保存，並及時進行血漿樣品的預處理和測定。由AUC計算相對生物利用度，燈盞花素磷脂複合物對燈盞花素片的相對生物利用度為375.4%，燈盞花素磷 脂複合物自微乳組合物對燈盞花素的相對生物利用度為712.8%，見圖2，結果表明，燈盞花素磷脂複合物與燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物相對於燈盞花素片，顯著提高了燈盞花素ロ服生物利用度；燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物與燈盞花素磷脂複合物相比，也顯著提高了 ロ服生物利用度。
在本發明中使用的燈盞花素磷脂複合物可以從與本申請同日申請的題目為:ー種燈盞花素磷脂複合物及其製備方法和應用中得到。該專利在此列入。進ー步的:本發明所涉及的燈盞花素磷脂複合物由燈盞花素與磷脂組成，其中燈盞花素與磷脂的質量比為1:0.5 1.2。本發明採用的磷脂為天然磷脂、合成磷脂或二者的混合物。其中，天然磷脂為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂或二者的混合物；合成磷脂為氫化大豆磷脂、氫化卵磷脂、ニ棕櫚醯磷脂醯膽鹼、ニ棕櫚醯磷脂醯こ醇胺中的一種或其混合物。本發明的燈盞花素磷脂複合物的製備方法是:(I)、取適量燈盞花素與相當於燈盞花素0.5 1.2倍重量的磷脂，加入到適量有機溶劑中，然後再加入適量抗氧化劑；(2)、於一定溫度下磁力攪拌，得澄明溶液；(3)、將步驟(2)製備的澄明溶液減壓濃縮除去有機溶劑，得黃褐色固體物質，真空乾燥即得燈盞花素磷脂複合物。在本發明中所述的抗氧化穩定劑選自亞硫酸氫鈉、焦硫酸氫鈉、維生素C、EDTA及其鹽或維生素E及其衍生物的一種或其混合物。所述的有機溶劑選自氯仿、ニ氯甲烷、石油醚、こ醚、ニ氧六環、四氫呋喃、こ酸こ酷、正己烷、C1-C6直鏈或者支鏈的低級烷醇中的一種或ー種以上的混合物。其中，C1-C6直鏈或者支鏈的低級烷醇選自甲醇、こ醇、丙醇或丁醇。所述的有機溶劑其用量為應使燈盞花素的反應濃度為10-30mg/mL。在本發明中，步驟(2)的反應溫度為20_60°C，反應時間為0.5-2.0小時。步驟(3)減壓濃縮溫度為30-50°C、真空乾燥溫度為20-50°C、乾燥時間為3.0 — 5.0小吋。在本發明中所述的燈盞花素磷脂複合物的油溶液和自微乳製劑的製備方法為:將上述得到的燈盞花素磷脂複合物進ー步溶解在油相或加入兩性親表面活性劑的油相中，製成磷脂複合物的油溶液；或將燈盞花素磷脂複合物溶於一定比例的乳化剤、助乳化劑和油相中製成自微乳製劑。從而增強燈盞花素磷脂複合物的穩定性、增強磷脂複合物與胃腸道的接觸面積和穿透生物膜的能力，使藥物的生物利用度得到顯著提高，並形成均一、穩定的ロ服製劑，最終增強其藥理作用與臨床療效。在本發明中所述的油溶液的油相為中鏈和/或長鏈脂肪酸甘油酷，其中，所述的中鏈脂肪酸甘油酯選自具有8-10個碳原子鏈長的脂肪酸甘油単、雙、三或其混合物；所述的長鏈脂肪酸甘油酯選自具有12-18個碳原子鏈長的甘油単、雙、三酯或其混合物；所述的兩性親表面活性劑物質選自油酸聚こニ醇甘油酯(Labrafi I M1944CS)、聚甘油油酸酯(Pllirol Oleique CC497)、聚こニ醇辛基苯基醚、單硬脂酸丙ニ醇、單硬脂酸こニ酯、司盤60、司盤80或司盤80中的ー種或幾種。
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本發明所述自微乳製劑的油相為天然植物油或動物油、中鏈脂肪酸甘油三酷、中鏈脂肪酸單_，ニ -或單/ ニ -甘油酷、脂肪酸的單價烷醇酯、油酸、亞油酸或者其中幾種的混合物；所述的乳化劑為聚氧こ烯蓖麻油，聚氧こ烯氫化蓖麻油，聚山梨酯20，聚山梨酯80，聚山梨酯85，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯中的一種或其混合物；所述的助乳化劑為ニこ
ニ醇單こ基醚、聚こニ醇400、聚こニ醇200、聚こニ醇600、異丙醇、丙ニ醇、丙三醇、無水こ醇和辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯中的一種或其混合物。


圖1為本發明實施例8製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物經水稀釋後的粒徑分布圖。圖2為Beagle犬ロ服燈盞花素片、燈盞花素磷脂複合物和燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物(本發明實施例6製備)後的體內血藥濃度一時間曲線圖。
具體實施例方式下面結合附圖對本發明的實施例作詳細說明:本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護範圍不限於下述的實施例。

實施例1—種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物3.6%，油酸こ酯28.9%，聚氧こ烯氫化蓖麻油45.1%，丙ニ醇22.4%。本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物製備エ藝為:(I)取處方量的燈盞花素磷脂複合物，加入5-10倍量的低沸點有機溶劑，在20-60°C下攪拌溶解均勻至透明油狀液體，得燈盞花素磷脂複合物溶液。(2)向步驟(I)製備的燈盞花素磷脂複合物溶液中加入處方量的油相、乳化剤、助乳化剤，磁力攪拌或者超聲攪拌均勻至澄清透明油狀液體，得燈盞花素磷脂複合物自微乳溶液。(3)將步驟(2)製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳溶液減壓濃縮，除去低沸點有機溶剤，或者在200-1500bar壓カ條件下通過高壓均質機或微射流均質機循環均質2-10次，然後再減壓濃縮，除去低沸點溶剤，即得燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為
26.71nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成26.7Inm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009，34(7): 843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35 + 0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為20mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯氫化蓖麻油不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例2
一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物4.5%，油酸こ酯19.1%，聚氧こ烯蓖麻油38.2%，聚こニ醇40038.2%o製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為38.62nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成38.62nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為30mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯蓖麻油、聚こニ醇400不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例3—種燈盞花素磷脂複合物自 微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物5.4%，油酸10.15%，中鏈脂肪酸甘油三酯10.15%，聚氧こ烯氫化蓖麻油23.7%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯7.9%，聚こニ醇40042.7%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為42.14nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成42.14nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為36mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、聚こニ醇400不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例4一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:
燈盞花素磷脂複合物5.40%,亞油酸甘油酯18.90%,聚氧こ烯氫化蓖麻油50.40%，
ニこニ醇單こ基醚25.30%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為44.21nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成44.2Inm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為30mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯氫化蓖麻油，ニこニ醇單こ基醚不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例5一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物5.40%,亞油酸甘油酯18.96%，聚氧こ烯氫化蓖麻油37.82%，丙ニ醇 37.82%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為26.37nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成26.37nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為30mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯氫化蓖麻油不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例6—種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:
燈盞花素磷脂複合物4.8%，亞油酸甘油酯13.18%，中鏈脂肪酸甘油三酯13.18%，聚こニ醇40027.54%，聚氧こ烯氫化蓖麻油22.95%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯11.47%，ニこニ醇單こ基醚6.88%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為35.50nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成35.50nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為32mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑和助表面活性劑如:辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、聚氧こ烯蓖麻油、聚こニ醇400，ニこニ醇單こ基醚不僅具有改變細胞膜·流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例7一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物5.8%，亞油酸甘油酯14.3%，中鏈脂肪酸甘油三酯14.3%，聚氧こ烯蓖麻油24.98%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯8.32%，聚こニ醇40033.3%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為36.5nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成36.5nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為32mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、聚こニ醇400不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例8一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物4.5%，亞油酸甘油酯14.3%，中鏈脂肪酸甘油三酯14.3%，聚氧こ烯蓖麻油16.7%，聚山梨酯8016.7%，聚こニ醇40033.5%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為27.76nm。稀釋後微乳液的粒徑在0，1,2,4,8小時時粒徑分別為27.76、
27.36,28.99,29.0,29.11，無顯著性變化。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成27.76nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為30mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯蓖麻油、聚山黎酯80、聚こニ醇不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮 細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例9一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物4.7%，月桂酸聚こニ醇甘油酯28.6%，聚山黎酯8011.1%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯11.1%，聚こニ醇40044.5%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為39.31nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成39.3Inm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為31mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4 )本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚山黎酯80、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、聚こニ醇400不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例10一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物6.0%，油酸こ酯23.80%,聚氧こ烯氫化蓖麻油34.50%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯11.90%，ニこニ醇單こ基醚23.80%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為35.28nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成35.28nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為40mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、ニこニ醇單こ基醚不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例11—種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物0.8%，亞油酸甘油酯15.0%，中鏈脂肪酸甘油三酯15.0%，聚氧こ烯氫化蓖麻油27.7%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯13.8%，異丙醇27.7%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為25.38nm。本實施例的有益效果為:(1)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成25.38nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為5mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例12一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物6.0%，油酸こ酯23.80%，聚氧 こ烯氫化蓖麻油34.50%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯11.90%，聚こニ醇20023.80%。
製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為36.65nm。
本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成36.65nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為40mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、聚こニ醇200不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例13一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物4.76%，油酸こ酯15.87%，亞油酸こ酯15.87%，椰子油C8/C10聚こ醇甘油酯31.75%，ニ甲基異山梨酯31.75%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為32.35nm。本實施例的有益效果為:(1)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成32.35nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為31.7mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的表面活性劑和助表面活性劑椰子油C8/C10聚こ醇甘油酯不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例14一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物4.5%，油酸14.33%，Captex35514.33%，聚氧こ烯蓖麻油22.28%，聚山梨酯 8011.14%，丙ニ醇 33.42%。製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為34.28nm。本實施例的有益效果為:(1)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成34.28nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為30mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑和助表面活性劑如:聚山梨酯80、聚氧こ烯蓖麻油不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例15一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物5.34%，亞油酸甘油酯12.91%，維生素E12.91%，聚氧こ烯氫化蓖麻油22.95%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯11.47%，聚こニ醇40027.54%，ニこニ醇單こ基BI 6.88%o
製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為38.54nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成38.54nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為35.6mg/g,提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑和助表面活性劑如:辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、聚氧こ烯蓖麻油、聚こニ醇400，ニこニ醇單こ基醚不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，同時維生素E的存在還可以防止藥物和磷脂的氧化和分解，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例16一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的處方組分及其重量百分比:燈盞花素磷脂複合物5.32%，亞油酸甘油酯12.63%，中鏈脂肪酸甘油三酯
12.63%，聚氧こ烯氫化蓖麻油20.72%，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯11.10%，聚こニ醇40037.6%0製備方法同實施例1。水稀釋100倍後，採用馬爾文粒度電位測定儀(Nano_ZS90)測定粒徑分布為32.97nm。本實施例的有益效果為:(I)本發明製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物吸收胃腸道水分後形成32.97nm的0/W微乳液中，由於粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)燈盞花素為水難溶、脂難溶性化合物，文獻石森林，徐蓮英，毛展凱，等.燈盞花素理化性質及其穩定性影響因素研究，中國中藥雜誌，2009, 34(7):843-847報導燈盞花素在水中溶解度約為為(79.35±0.68) u g/mL，本實施例中燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物中燈盞花素的含量為35.5mg/g，提高了燈盞花素在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物ロ服後形成的微乳液將燈盞花素包封於內油相及表面活性劑層中，從而保護燈盞花素免於胃腸道中酸和酶的降解，同時磷脂複合物提高了燈盞花素的脂溶性，改善了燈盞花素腸黏膜通透性，提高了燈盞花素的ロ服生物利用度；(4)本實施例自微乳處方中包含的多種表面活性劑或助表面活性劑如聚氧こ烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚こニ醇甘油酷、聚こニ醇400不僅具有改變細胞膜流動性，提高藥物膜滲透性，而且可以抑制腸道上皮細胞膜上外排蛋白對燈盞花素的外排作用，提高其吸收轉運的作用，從而提高了燈盞花素ロ服生物利用度。實施例17取燈蓋花素0.5g,加入50ml的四氫呋喃,加入蛋黃卵磷脂0.4g和0.05g亞硫酸氫鈉，50°C水浴加熱，磁力攪拌，保溫50°C反應0.5小時後，過濾除去亞硫酸氫鈉，濾液減壓除去四氫呋喃，得黃褐色固體物質，40°C真空乾燥即得燈盞花素磷脂複合物。實施例18`
取燈盞花素0.5g，加入50ml的四氫呋喃，加入蛋黃卵磷脂0.lg，ニ棕櫚醯磷脂醯膽鹼0.15g和0.05g維生素E，50°C水浴加熱，磁力攪拌，保溫50°C反應2小時後，減壓除去四氫呋喃，得黃褐色固體物質，40°C真空乾燥即得燈盞花素磷脂複合物。實施例19取燈蓋花素0.9g,加入30ml的四氫呋喃和甲醇(四氫呋喃:甲醇體積比為1:1),加入蛋黃卵磷脂0.9g和0.09g維生素E，50°C水浴加熱，磁力攪拌，保溫50°C反應0.5小時後，減壓除去四氫呋喃和甲醇的混合溶液，得黃褐色固體物質，40°C真空乾燥即得燈盞花素磷脂複合物。實施例20取燈盞花素0.5g，加入50ml的三氯甲烷，加入蛋黃卵磷脂0.5g和0.05g維生素E，50°C水浴加熱，磁力攪拌，保溫50°C反應0.5小時後，減壓除去三氯甲烷，得黃褐色固體物質，40°C真空乾燥即得燈盞花素磷脂複合物。實施例21取燈盞花素0.5g，加入50ml的こ酸こ酷，加入蛋黃卵磷脂0.5g和0.05g維生素E，50°C水浴加熱，磁力攪拌，保溫50°C反應0.5小時後，減壓除去こ酸こ酷，得黃褐色固體物質，40°C真空乾燥即得燈盞花素磷脂複合物。實施例22取燈蓋花素0.5g,加入50ml的ニ氧六環,加入蛋黃卵磷脂0.5g和0.05g的亞硫酸氫鈉，50°C水浴加熱，磁力攪拌，保溫50°C反應0.5小時後，過濾除去亞硫酸氫鈉，濾液減壓除去ニ氧六 環，得黃褐色固體物，40°C真空乾燥即得燈盞花素磷脂複合物。
權利要求
1.一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，由燈盞花素磷脂複合物、油相、乳化剤、助乳化劑組成，其質量百分比組成為:燈盞花素磷脂複合物0.8 - 6.0 %油相10-40%乳化劑10-50%助乳化劑10-55%。
2.根據權利要求1所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於燈盞花素有效劑量為5 — 40mg/g,優選為20 — 40mg/g。
3.根據權利要求1所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於油相為天然植物油或動物油、中鏈脂肪酸甘油三酷、中鏈脂肪酸單_，ニ -或單/ ニ -甘油酷、脂肪酸的單價烷醇酯、維生素E、油酸、亞油酸或者其中幾種的混合物。
4.根據權利要求1所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於乳化劑為聚氧こ烯蓖麻油，聚氧こ烯氫化蓖麻油，聚山梨酯20，聚山梨酯80，聚山梨酯85，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯中的一種或其混合物。
5.根據權利要求1所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於:助乳化劑為ニこニ醇單こ基醚、聚こニ醇400、聚こニ醇200、聚こニ醇600、ニ甲基異山梨酯、異丙醇、丙ニ醇、丙三醇、無水こ醇和辛酸癸酸聚こニ醇甘油酯中的一種或其混合物。
6.根據權利要求1所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於:乳化劑與助乳化劑的質量比為0.5 — 3:1。
7.根據權利要求根據權利要求1-6所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於所述組合物的組分為: 燈盞花素嶙脂複合物4.8% 亞油酸甘油酯13.18% 中鏈脂肪酸甘油三酯H 18% 聚氧乙烯氫化蓖麻油22.95%。 辛酸癸酸聚乙ニ醇甘油酯11.47% 聚乙ニ醇 40027.54% ニ乙ニ醇單乙基醚6.88%
8.根據權利要求1-6所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於所述組合物的組分為:燈盞花素磷脂複合物5.34% 亞油酸甘油酯12.91% 維生素E12.91% 聚氧乙晞氫化蓖麻油22.95% 辛酸癸酸聚乙ニ醇甘油酯11.47%聚乙ニ醇 40027.54% ニ乙ニ醇單乙基醚6.88%。
9.根據權利要求1-8所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於所述組合物的組分為:燈盞花素磷脂複合物5.32%亞油酸甘油酯12.63%中鏈脂肪酸甘油三酯12.63%聚氧乙晞氫化蓖麻油2U 72%辛酸癸酸聚乙ニ醇甘油酯11.10%聚乙ニ醇 40037.6 %。
10.根據權利要求1-9之一所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的製備方法，包括以下步驟: 1)、取處方量的燈盞花素磷脂複合物，加入5— 10倍量的低沸點有機溶劑，在20 —60°C下攪拌溶解均勻至透明油狀液體，得燈盞花素磷脂複合物溶液； 2)、向步驟(I)製備的燈盞花素磷脂複合物溶液中加入處方量的油相、乳化劑、助乳化劑，磁力攪拌或者超聲攪拌均勻至澄清透明油狀液體，得燈盞花素磷脂複合物自微乳溶液； 3)、將步驟(2)製備的燈盞花素磷脂複合物自微乳溶液在真空度為120-150mbar、溫度為45-55°C條件下減壓濃縮，除去低沸點有機溶劑，或者在200 — 1500bar壓カ條件下通過高壓均質機或微射流均質機循環均質2 — 10次，然後再在真空度為120-150mbar、溫度為45-55°C條件下減壓濃縮，除去低沸點溶剤，即得燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物。
11.根據權利要求10所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物的製備方法，其特徵在於:低沸點有機溶劑選自甲醇、無水こ醇、ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、環氧六烷、こ醚、異丙醇或其任意組合，優選為無水こ醇。
12.根據權利要求1所述的燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物，其特徵在於:所述燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物可直接或者通過水性介質分散成液體製劑，或通過固體吸附材料吸附後製備成固 體製劑後，用於ロ服、注射、外用或者黏膜給藥。
全文摘要
本發明公開了一種燈盞花素磷脂複合物自微乳組合物及其製備方法，該組合物是先將燈盞花素與磷脂製備成燈盞花素磷脂複合物，再將燈盞花素磷脂複合物溶於適量低沸點有機溶劑中，然後加入油相、乳化劑、助乳化劑，通過磁力攪拌、超聲或者通過高壓均質機或微射流均質機循環均質2-10次，混勻後減壓濃縮即得。該組合物克服了水難溶、油難溶性藥物燈盞花素溶解度低、生物利用度低、載藥量低等方面的問題，大大提高了藥物的穩定性。本發明製備方法簡單，工藝成熟，適合工業化生產。
文檔編號A61P25/02GK103110578SQ20131004714
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月5日 優先權日2013年2月5日
發明者陳小新, 龍超峰, 謝稱石, 吳雄, 廖小英, 周曉麗, 原素 申請人:廣東華南藥業集團有限公司