用於回收β-乙醯基呋喃糖苷的方法與流程

2023-07-20 00:50:51

本發明涉及一種用於從由初始ACF合成所剩餘的母液和工藝廢流回收另外的β-乙醯基呋喃糖苷(β-ACF，β-5-脫氧-1，2，3-三-O-乙醯基-D-呋喃核糖)的新方法。

ACF可以根據熟知的方法製備，例如在瑞士化學學報(Helvetica Chimica Acta)，第65卷(Nr.149)，Fasc.5，1982，第1531頁中所述。ACF的合成導致α-和β-ACF的外消旋混合物，所述α-和β-ACF的外消旋混合物可以通過選擇性結晶和因此的沉澱而從反應混合物分離。通常，β-ACF是期望產物，因為其是在特別的胞苷衍生物如卡培他濱(capecitabine)的製備中所使用的有價值的起始材料。卡培他濱是藥物XelodaTM的活性成分。ACF合成可以根據下列反應方案1概述：

方案1

EP 0 021 231以及WO 2005/040184公開了同時含有α-和β-ACF的未分離的ACF外消旋混合物至最終產物的另外的反應。因而所述分離僅在β-端基異構體至期望最終產物的反應之後進行。

在已知方法中的任何一種中，剩餘的殘留反應混合物(母液)含有約8-15重量％的沒有沉澱的α/β-乙醯基呋喃糖苷(比率α∶β為約35∶65)，其沒有從反應混合物分離。從而，特別是當以工業規模使用時，浪費了相當量的有價值的β-ACF，必須後處理大量的廢殘餘物，並且用於直至最終產物的整個製造工藝的成本顯著增加。

因此，本發明的目的是提供一種用於從由初始ACF合成所剩餘的反應混合物回收殘留的未分離β-ACF的改進方法，所述方法特別可用於大的工業規模，更特別地，用於5`-脫氧-5-氟-N-(戊氧基羰基)胞苷(卡培他濱)的生產。根據本發明的所述方法的優點在於：β-ACF的總收率增加，以及因而的相對於每個生產周期的卡培他濱的總收率增加，從而降低總生產成本。另外，本方法歸因於避免了不必要的大量化學廢物而使得整個製備更加環境友好。根據本發明的方法還可以任選在若干個依次連接的循環(cycles)中重複，從而進一步改進本方法的效果。

發明概述

在一個實施方案中，本發明提供一種從由ACF的合成所剩餘的母液回收最初沒有分離的β-ACF的方法，其中通過至少一種蒸餾方法和至少一種化學反應步驟的組合回收所述β-ACF。

在優選的實施方案中，根據本發明的方法包括下列順次反應步驟：

a)將由初始ACF合成所剩餘的母液的殘留溶劑蒸發至小於1％，以將殘留α/β-ACF的含量從約8至15重量％增加到約25至45重量％，隨後蒸餾至約60至80重量％，和之後通過加入合適溶劑而從蒸餾物結晶出β-ACF；

b)將在步驟a)的所述母液中剩餘的α/β-ACF混合物通過脫乙醯化以及隨後的再乙醯化而化學轉化為β-ACF，隨後通過加入合適溶劑而結晶 β-ACF；

c)在順次(順時針方向的)循環工藝中任選重複步驟a)和b)。

在根據本發明的再另一個優選實施方案中，在連續薄膜蒸發器中，在1至3mbar和200至210℃加熱溫度進行如上所述的在工藝步驟a)中的至約60至80重量％的蒸餾。儘管通常β-乙醯基呋喃糖苷在150℃開始分解，但是必須蒸餾的所述混合物在這些條件下令人驚訝地沒有分解。

在又另一個優選實施方案中，提供如上所述方法，其中步驟b)包括：在合適的鹼的存在下將α/β-ACF脫乙醯化，隨後用合適的酸中和，並且隨後進一步在合適的鹼、合適的催化劑和合適的乙醯化劑的存在下進行再乙醯化反應。

在根據本發明的一個特別優選的實施方案中，如上所述的工藝步驟a)根據如在所附實施例1中所述的特定條件進行；並且所述工藝步驟b)根據如在所附實施例2中所述的特定條件進行。

在另一個特別優選的實施方案中，提供一種在卡培他濱製備過程中使用的根據本發明的用於回收β-ACF的方法。

發明詳述

定義

術語「母液」是指在從根據本發明的任何步驟中的混合物中分離主反應產物以後留下的殘留起始材料或副產物的任何剩餘混合物。具體地，如在本文中使用的，術語母液是指在根據以上方案1的ACF合成以後的剩餘混合物，其含有殘留量的α/β-ACF以及多種雜質和副產物。

如本文中所使用的術語「蒸餾」或「蒸餾方法」優選是指降膜蒸發器，分子蒸餾，離心分子蒸餾，連續簡單蒸餾或相關裝置。根據本發明的特別優選的蒸餾方法是使用薄膜蒸發器。

與β-ACF的結晶有關的術語「合適的溶劑」優選是指脂族醇，最優選丙-2-醇。

如本文中使用的術語「化學反應步驟」或「化學轉化」是指，通過一系列化學反應步驟，特別是通過脫乙醯化和隨後的再乙醯化，以約1∶1的比率α∶β同時存在的α-和β-乙醯基呋喃糖苷(α/β-ACF)的混合物朝向增加 量的β-乙醯基呋喃糖苷的轉化。

與如在本文中所述的步驟b)中的脫乙醯化相關的術語「合適的鹼」是指鹼金屬氫氧化物或鹼金屬醇化物，優選甲醇化鈉(甲醇鈉)。

如在本文中所述的與步驟b)相關的術語「合適的酸」是指任何常規酸，優選鹽酸。

與如在本文中所述的步驟b)中的再乙醯化相關的術語「合適的鹼」是指鹼，優選脂族或芳族胺，更優選三乙胺、n-甲基哌啶或吡啶。

與如在本文中所述的步驟b)中的再乙醯化相關的術語「合適的乙醯化劑」是指乙酸酐或乙醯滷，例如乙醯氯。

與如在本文中所述的步驟b)中的再乙醯化相關的術語「合適的催化劑」是指取代的氨基-吡啶，優選4-二甲基氨基吡啶。

在以上步驟b)下提及的脫乙醯化優選在作為溶劑的脂族醇，特別是甲醇中，並且在0至-20℃，優選-5至-10℃的溫度進行。隨後，將反應混合物用無機酸，優選鹽酸中和至pH 4-6，優選5。通過蒸餾移除初始溶劑，即脂族醇，並且用選自氯化烴、優選二氯甲烷或芳族烴、優選甲苯的新的溶劑替換。隨後，通過下列方法進行再乙醯化：在低於30℃，優選15℃至20℃的溫度，加入合適的胺，優選三乙胺，4-二甲基氨基吡啶和乙酸酐。

用於如本文中所述的步驟a)和b)的條件的進一步細節以及適當的後處理程序在以下給出，並且特別由所附操作實施例給出。根據在所公開的操作實施例1和2中使用的特定參數，溫度範圍，物質，溶劑和條件的步驟a)和b)以及任選隨後的c)的順次使用分別形成根據本發明的進一步特別優選的實施方案。

如在以上步驟c)下提及的根據本發明的順次回收循環的任選重複可以根據需要進行多次。對回收循環的次數的可能限制可能來自於技術和化學考慮，例如，是否沒有了可以回收的另外的β-ACF，或是否回收的β-ACF的量對於證明進一步繼續回收循環的成本的合理性而言過小。

根據本發明的主要工藝步驟通常可以如下進行：

β-乙醯基呋喃糖苷的蒸餾回收

從根據以上方案1的用於得到β-ACF的化學標準程序所剩餘的母液和廢流，除多種雜質和副產物以外，含有相當量的α/β-乙醯基呋喃糖苷。

在於減壓(0至1000mbar，優選0至200mbar)下並且在10至100℃，優選30至80℃移去母液/廢流溶劑(「脫溶劑化」)以後，將得到的蒸發殘留物進料到連續或半連續蒸餾中，例如薄膜蒸發器，降膜蒸發器，分子蒸餾，離心分子蒸餾，連續簡單蒸餾或相關裝置中。特別優選使用薄膜蒸發器或分子蒸餾。

然後將殘留物在0至10mbar，優選0至5mbar的減壓下和100-210℃的加熱溫度(優選180-210℃)蒸餾。餾出物可以作為粗製油使用和加工，或被溶解並從有機溶劑(優選丙-2-醇)中結晶。

ACF母液的化學轉化

α/β-乙醯基呋喃糖苷至β-乙醯基呋喃糖苷的轉化可以根據以下方案2的方法進行：

方案2

在第一步驟中，將來自初始ACF合成(方案1)的溶劑蒸餾掉。在0℃至-20℃，優選-5℃至-10℃的反應溫度，用合適的溶劑如脂族醇，優選甲醇，以及合適的鹼如鹼金屬氫氧化物或鹼金屬醇化物，優選甲醇鈉，進行隨後的脫乙醯化。

將反應混合物用酸，優選鹽酸中和至pH 4-6，優選5。將醇蒸餾掉，並且將殘留物用合適的溶劑例如氯化烴、優選二氯甲烷或芳族烴、優選甲苯處理。

在於低於30℃，優選15℃至20℃的批料溫度緩慢加入胺、優選三乙胺、乙酸酐以後，加入4-二甲基氨基吡啶以及另外的乙酸酐。將批料用水猝滅並且加入合適的溶劑例如氯化烴、優選二氯甲烷或芳族烴、優選甲苯。

分離有機層，並且將水層用上述合適的溶劑萃取若干次。將合併的有機層用鹼溶液，優選碳酸氫鈉洗滌，從而在洗滌以後導致pH8並且進一步用水洗滌。將溶劑蒸餾掉，並且β-ACF在合適的溶劑例如脂族醇，優選丙-2-醇中結晶。將粗製產物在合適的溶劑例如脂族醇，優選丙-2-醇中再結晶，從而導致α-端基異構體的含量＜2重量％的白色β-乙醯基呋喃糖苷晶體。本文中所述的該方法還稱為進一步概述本方法的「化學再加工」。

實施例

現在通過下列操作實施例進一步舉例說明本發明，所述操作實施例絕不意在限制本方法的範圍。

實施例1：β-乙醯基呋喃糖苷的蒸餾回收

蒸餾

在30至80℃和5至100mbar，將3000kg乙醯基呋喃糖苷母液(比率α/β35∶65)蒸發成油(殘留溶劑＜1％)(約1000kg殘留油)。在連續薄膜蒸發器中，在1至3mbar和200至210℃的蒸汽加熱溫度，將殘留油在真空下蒸餾，從而產生609kg餾出液(含有α/β-乙醯基呋喃糖苷)和約400kg殘留物。

結晶

將1247kg餾出液(比率α/β35∶65)溶解在20至25℃的541L丙-2-醇中並且冷卻至-12至-8℃。將產生的懸浮液攪動6小時以完成結晶。將結晶物分離並且用冷的丙-2-醇洗滌。

得到425kg白色粗製產物(2-3％殘留水分)。

在相同的條件下從丙-2-醇(比率1∶1)重結晶755kg粗製產物。收率：748kgβ-乙醯基呋喃糖苷。

實施例2：α/β-乙醯基呋喃糖苷的化學轉化

將811kg乙醯基呋喃糖苷母液(約250kgα/β-乙醯基呋喃糖苷)通過蒸餾濃縮以得到油狀殘留物(比率α/β60∶40)。然後，加入1060L甲醇並且冷卻至-8℃。然後加入127L甲醇鈉並且攪拌3小時。將反應混合物用126L半濃縮鹽酸中和以達到pH 5.1。

蒸餾掉1235L溶劑。加入212L甲苯；322L三乙胺和42L甲苯。緩慢加入265L乙酸酐，保持批料溫度介於15-17℃之間。將混合物在16-17℃攪拌1.5小時。加入6.06kg 4-二甲基氨基吡啶和另外的367L乙酸酐。將批料攪拌1.5小時。將反應混合物用212L水猝滅並且加入265L甲苯。在分離出水層以後，將其用265L甲苯萃取3次。將合併的有機層用550L飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，從而在洗滌以後導致pH 8，並且用530L水洗滌。然後蒸餾掉甲苯並且加入424L丙-2-醇，並且殘留物溶解。將溶液冷卻至-9℃歷時6小時。將結晶物分離並且用冷的丙-2-醇洗滌。得到205.2kg白色產物(2-3％殘留水分)。最終，將粗製產物用205L丙-2-醇再結晶。收率：187.8kgβ-乙醯基呋喃糖苷。