具有毒蕈鹼受體拮抗劑和β2腎上腺素能受體激動劑活性的化合物的製作方法

2023-07-20 00:19:51 6

具有毒蕈鹼受體拮抗劑和β2腎上腺素能受體激動劑活性的化合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及同時充當毒蕈鹼受體拮抗劑和β2腎上腺素能受體激動劑的化合物，涉及它們的製備方法，涉及包含它們的組合物，涉及各治療用途和與其它藥物活性成分的組合。
【專利說明】具有毒蕈鹼受體拮抗劑和β 2腎上腺素能受體激動劑活性的化合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及通式I化合物，同時充當毒蕈鹼受體拮抗劑和β 2腎上腺素能受體激動劑，涉及它們的製備方法，涉及包含它們的組合物，涉及各治療用途和與其它藥物活性成分的組合。
【背景技術】
[0002]一般地，用支氣管擴張藥來治療肺病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。熟知類別的支氣管擴張藥包括β_2腎上腺素能受體激動劑，比如沙丁胺醇，非諾特羅，福莫特羅和沙美特羅。這些化合物一般通過吸入給予。
[0003]又一熟知類別的支氣管擴張藥包括毒蕈鹼受體拮抗劑(抗膽鹼能化合物)，比如異丙託銨和噻託溴銨。這些化合物一般也通過吸入給予。
[0004]β -2激動劑和毒蕈鹼受體拮抗劑的吸入配製劑均是哮喘和COPD的治療中有價值的藥劑，由於它們使緊縮的氣道鬆弛的能力，兩類藥劑均提供症狀緩解。兩類藥劑的支氣管擴張藥效果可加合的觀察促進了對兩種藥劑的組合的研究。在1975年，已顯示將兩種成分比如非諾特羅和異丙託溴銨組合於單一氣霧劑中能實現有益效果。這促進了異丙託溴銨的固定劑量組合的開發，其首先與非諾特羅組合(Berodual，1980年引入)，然後與沙丁胺醇組合(Combivent, 1994 年引入)。
[0005]最近，長效毒蕈鹼拮抗劑和長效β -2激動劑兩者的可獲得性促進了這些試劑的組合的開發。例如，W000/69468公開藥物組合物，其含有毒蕈鹼受體拮抗劑比如噻託溴銨，和β-2腎上腺素能受體激動劑比如富馬酸福莫特羅或沙美特羅，而W02005/115467公開一種組合，其包含β -2激動劑和M3毒蕈鹼受體的拮抗劑即3 (R)-(2-羥基-2，2- 二噻吩_2_基乙酸氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鐵二環[2.2.2]羊燒的鹽。
`[0006]開發固定劑量組合的備擇途徑是鑑定組合毒蕈鹼拮抗作用和β -2激動活性的分子。實際上，同時具有β_2腎上腺素能受體激動劑和毒蕈鹼受體拮抗劑活性的化合物是高度希望的，原因是這種雙功能化合物會通過兩種獨立的作用機理提供支氣管擴張，同時具有單一的分子藥代動力學。
[0007]這類化合物描述於一些專利申請中，比如W02004/074246，W02004/074812，W02005/051946, W02006/023457, W02006/023460, W02010/123766 和 W02011/048409。
[0008]目前發現某些特定的氨基甲酸酯衍生物，除同時具有β-2腎上腺素能受體激動劑和毒蕈鹼受體拮抗劑活性之外，還具有升高的對M3毒蕈鹼受體的親和力和長期持續的支氣管擴張活性。

【發明內容】

[0009]本發明涉及充當毒蕈鹼受體拮抗劑和β 2腎上腺素能受體激動劑的通式I化合物，它們的製備方法，包含它們的組合物，治療用途和與其它藥物活性成分的組合，所述其它藥物活性成分是例如目前用於治療呼吸系統障礙的那些，例如皮質類固醇，P38MAP激酶抑制劑，IKK2, HNE抑制劑，PDE4抑制劑，白細胞三烯調節劑，NSAIDs和粘液調節劑。
[0010]發明詳述
[0011]尤其是，本發明涉及通式I化合物
【權利要求】
1.通式I化合物

2.根據權利要求1的化合物，其中B是不存在或選自(C3-C8)亞環烷基，(C3-C8)亞雜環烷基，亞芳基和亞雜芳基；c是不存在或選自_0-, -CO-, -OC (O) -, -C (00) -, ~S~, -S (O)-,-S(O)2-，和-N(R7)-,其中&是!1或選自(C1-C8)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)雜環烷基，芳基和雜芳基；G是亞芳基或亞雜芳基，其任選由一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素原子，-0H，氧代(=0)，-SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亞磺醯基，(C1-C10)烷基磺醯基，(C1-C10)烷基和(C1-Cltl)烷氧基且其中Q，Z，Al，A2，D，E，G，R1, R2, M，R4 和 R6 如權利要求1 所定義。
3.根據權利要求2的化合物，其中Q是Ql
4.根據權利要求3的化合物，其中Al是不存在或選自亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基和亞壬基，A2是不存在或選自亞甲基和亞噁二唑基，B選自亞苯基和亞環己基或是不存在，C是不存在，D是不存在或選自亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基，亞壬基，亞苯基和亞噁二唑基；G選自氟-亞聯苯基和亞苯基。
5.根據權利要求4的化合物，其中Al選自亞乙基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基和亞壬基，D是不存在，R1是H，R2選自苯基，聯苯基，萘基，吡啶基，二氟苯基，甲基苯基，氟苯基和噻吩基，M是-N⑶-，R4是式Jl基團
6.根據權利要求2的化合物，其中Q是Q3
7.根據權利要求6的化合物，其中Al是不存在或選自亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基和亞壬基，Α2是不存在，B是不存在，C是不存在，D是不存在或選自亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基和亞壬基；G是亞苯基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地是H或選自(C1-C8)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)雜環烷基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，其任選由一個或多個滷素原子或(C1-C8)烷基取代，或R1和R2可以與它們連接至的碳原子一起形成(C3-C8)環烷基，其中R1和R2不同時是H ;M是-O-或-N(R3)-；R3是H或選自(C1-C8)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基和雜芳基；R4是式Jl，J2，J3，J4或J5基
9.根據權利要求8的化合物，其中Rl和R2獨立地是H或選自(C1-C8)烷基，(C3-C8)環烷基，芳基和雜芳基，其任選由一個或多個滷素原子或(C1-C8)烷基取代，或R1和R2可以與它們結合至的碳原子一起形成(C3-C8)環烷基，其中R1和民不同時是H;M是-N(R3)-;R3是H;R4是式Jl基團
10.根據權利要求9的化合物，其中W是H或苯基況是H，R2選自苯基，聯苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，二氟苯基，甲基苯基和氟苯基舊是401)- ;r4選自奎寧環基，苄基哌啶基，甲基哌啶基，苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基和氮鎗二環[2.2.2]辛烷基。
11.根據權利要求1的化合物，其中Q是式Ql，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6基團，Z是H或OH;Yl是下式基團
12.根據權利要求11的化合物，其中Al選自亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基和亞己基；(:是不存在或選自-0-，-C0-，-0C(0)-，Cll，C13，C14，C16，C17，C18，其中 R7 是 H或選自甲基，乙基和異丙基和C15，其中η是O或I而R8是乙氧基羰基；Β是不存在或選自亞苯基，亞哌啶基，亞環丙基，亞環己基，吡啶二基，呋喃二基，噁唑二基，其任選由一個或多個滷素取代；D是不存在或選自亞甲基，-C (CH3)2-,亞苯基和亞噁二唑基；11是0或I至2的整數出是-O-;G選自亞苯基和亞聯苯基，其任選由一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟，苯基和2-噻吩基。
13.根據權利要求1的化合物，其是 (R)-奎寧環-3-基(3- (9-(⑵-2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氣基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氣基甲酸酷； (R)-奎寧環-3-基(3- (8- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (7- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氣基)庚基氧基)苯基)(苯基)甲基氣基甲酸酷； (R)-奎寧環-3-基(3- (6- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (5- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氣基)戍基氧基)苯基)(苯基)甲基氣基甲酸酷； 1-苄基哌啶-4-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氣基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氣基甲酸酷； 1-甲基哌啶-4-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氣基)壬基氧基)苯基)(苯基)`甲基氣基甲酸酷； 8_苄基_8-氣雜二環[3.2.1]羊燒-3-基(3- (9- ((R) ~2~羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(4- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氣基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氣基甲酸酷； (R)-奎寧環-3-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基聯苯基-4-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(萘-1-基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基聯苯基-3-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3，5-二氟苯基)(3-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3，4，5- 二氟苯基)(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯 (R)-奎寧環-3-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(鄰-甲苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(間-甲苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(對-甲苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(4- 二氟苯基)(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3-氟苯基)(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3-氯苯基)(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(環己基(3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸酯 (R)-奎寧環-3-基(3- (9- (2- `(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫苯並[d]噻唑_7_基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (4- (2- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (2- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氣基)乙基)苯基)(苯基)甲基氣基甲酸酷； (3R) -3- ((3- (6- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸基氧基)_1_ (2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鐵二環[2.2.2]辛烷； (R)-奎寧環-3-基(3- (3- (2- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯甲酸鹽； (3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_(2-氧代_2_苯基乙基)查寧環-1-鐵； (3R) -3- ((((3-氯苯基)(3- ((9-(( (R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1_(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R)-3-((((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_ (2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵；(R)-奎寧環-3-基(2-氯-3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基_2_氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((2，6- 二氟-3-((9-(( (R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((2-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (3R)-3-((((2-氯-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_ (2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R)-3-((((2，6- 二氟-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_(2_氧代_2_苯基乙基)查寧環-1-鐵；
(3R) -3-((( (2-溴-5- ((9-(( (R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基) 甲基)氨基甲酸基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1_(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (R)-奎寧環-3-基((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4_甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1-(2-氧代_2_苯基乙基)查寧環-1-鐵； (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)壬基)氧基)-5_甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1-(2-氧代_2_苯基乙基)查寧環-1-鐵； (3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)_[1，I』 _聯苯基]_3_基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_ (2-氧代_2_苯基乙基)查寧環-1-鐵； (R)-奎寧環-3-基(3- (9- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基氨基)壬基氧基)-5-(噻吩-2-基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1-(2-氧代_2_苯基乙基)查寧環-1-鐵； (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1-(2-苯氧基乙基)查寧環_1_鐵；(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戍基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_(2-氧代_2_苯基乙基)查寧環-1-鐵； (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戍基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_(2-苯氧基乙基)查寧環_1_鐵； (R)-奎寧環-3-基(3-氟苯基)(3- (6- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯； (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1_(4-苯基丁基)奎寧環-1-鐵； (R)-奎寧環-3-基(3-氟苯基)(3- (3- (2- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯； (3R) -3-((( (3-氟苯基)(3- ((3- (2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氧基)苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_(2_氧代_2_苯基乙基)查寧環-1-鐵； (3R)-3-((((3-((4-( (((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_ (2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵；(R)-奎寧環-3-基(3- ((4』 - (2- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)聯苯基-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；(R)-奎寧環-3-基((3-((4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基(3- (4- (3- ((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)丙基氨基甲醯基)苄氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； (3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎寧環-1-鎗； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 5-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)戊基4-((3-(苯基(((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)己基4-((3-(苯基(((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)庚基4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4-( (((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4- (2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)乙基)苯基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4-( (((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯 4- (2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)乙基)苄基4-((3_(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； (3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹琳_5_基)乙基)氣基)丁氧基)擬基)環丙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氣基甲醯基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎寧環-1-鎗；(R)-奎寧環-3-基(3- (2- (3，- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)聯苯基-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；(R)-奎寧環-3-基(3- (2- (3，- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)聯苯基-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯； 6-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)己基2-(3-(苯基(((R)_奎寧環-3- 基氧基)擬基氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_ (2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基2-(3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-(3-(苯基((((R)_奎寧環_3_基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯； 5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基2-甲基-2- (3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸酯；4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-甲基-2- (3-(苯基((((R)_奎寧環_3_基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸酯； 5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基`2，2-二甲基-3-(3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸酷； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(2-(3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸基)哌啶-4-甲酸酯； 4-(2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)乙基)苄基2-(3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；(R)-奎寧環-3-基((3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-溴-5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)壬基)氧基)-[1，I』 -聯苯基]-3_基)(苯基)甲基)氨基甲酸酷； (R)-奎寧環-3-基((2-溴-3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3』 -氟-5- ((9- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-[1，I』 -聯苯基]-3_基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3- ((3- (4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；(R)-奎寧環-3-基((3-((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹琳_5_基)乙基)氣基)戍基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氣基甲酸酷；(3R)-3-(((環己基(3-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1_(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1_(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R) -3-((((3-氟苯基)(3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1_(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1_(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎寧環-1-鎗； (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)_1_ (2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲醯基)氧基)-1-(3-苯基丙基)奎寧環-1-鐵； (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)戍基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)查寧環_1_鐵； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1_(4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環戊烷羧酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1_(4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)環己烷羧酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-甲基-2-(4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)丙酸酷； 8-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)辛基3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯； 9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯； 7-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)庚基3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯； 6-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯； 5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基 3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯； 4-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)丁基)氨基甲醯基)苄基3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酷； 4-(N- (4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)丁基)氨磺醯基)苄基3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酷； 4-(2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)乙基)苄基3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲醯氨基)甲基)苯甲酸酯； (2S) -4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)丁基3-苯基-2-(4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯氨基)丙酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3- ((3- (4- (2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代 _1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯基)-1, 2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-氟苯基)(5-((9-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-氯-4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-氟-4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基6-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)煙酸酯；4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基5-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸酯 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)噁唑-4-甲酸酯 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基3-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基2- (3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯； 5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基2- (3-(苯基((((R)_奎寧環_3_基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯； 5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基2- (3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯； 5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基2- (3-(苯基((((R)_奎寧環_3_基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹琳_5_基)乙基)氣基)丙基)氣基甲酸基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氣基甲酸酯；(R)-奎寧環-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)氨基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3- ((4-(乙基(3- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲醯基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹琳_5_基)乙基)氣基)丙基)(甲基)氣基甲酸基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (R)-奎寧環-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹琳_5_基)乙基)氣基)丙基)(異丙基)氣基甲酸基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯； (IR, 4R) -4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)丁基4-((4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯氨基)甲基)環己烷羧酸酯； (2S)-甲基4- ((2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氧代-2-(4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲醯氨基)丁酸酯； ((IR, 4R)-4-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基)氨基)甲基)環己基)甲基4-((3-(苯基(((奎寧環-4-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2-((4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基)_2_氧代乙基4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2-((3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基)_2_氧代乙基4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2-(4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)-2_氧代乙基4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)_2_氧代乙基4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2-(2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)乙氧基)乙基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2-(4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)丁氧基)乙基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯；2-((5-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)_2_氧代乙基4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2- (2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)乙氧基)乙基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2-(4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)丁氧基)乙基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 3-(2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)乙基)苄基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 3-(3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)丙基4- (2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-(2-(3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙基)苯甲酸酷； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4- (5- ((3-(苯基((((R)-奎 寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((4-((3-(苯基((((R)-奎寧環-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸酯； 2- (4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)丁氧基)乙基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4- (2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基)氨基)乙基)苄基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 2- (2- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)乙氧基)乙基4-((3_(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-氯-4- ((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯； 4-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-氟-4-((3-(苯基((((R)_奎寧環-3-基氧基)擬基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯。
14.藥物組合物，包含如權利要求1-13中任一項所定義的式I化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
15.根據權利要求1-13中任一項的式I化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於預防和/或治療支氣管阻塞性疾病或炎性疾病，優選哮喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病(CCffD)。
16.如權利要求1-13中任一項所定義的式I化合物與一種或多種活性成分的組合，所述活性成分選自由下述組成的類別:皮質類固醇，P38MAP激酶抑制劑，IKK2抑制劑，HNE抑制劑，PDE4抑制劑，白細胞三烯調節劑，NSAIDs和粘液調節劑。
17.通過吸入給予的根據權利要求14的藥物組合物，比如可吸入粉劑、含推進劑的計量氣霧劑或不含推進劑的可吸入配製劑。
18.包括根據權利要求17的藥物組合物的裝置，其可以是單劑量或多劑量乾粉吸入器、定量吸入器和軟霧霧化器。
19.本發明也涉及通過結晶相應非對映體的鹽來製備兩種對映體形式的通式XXXIV化合物的方法，
【文檔編號】A61K31/4709GK103562198SQ201280025213
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年6月7日 優先權日:2011年6月10日
【發明者】F·蘭卡蒂, A·裡茲, G·阿瑪利, M·比亞傑蒂, I·利內 申請人:奇斯藥製品公司