一種合成(E)－α－[[2－丁基－1－[(4－羧基苯基)甲基］－1H－咪唑－5－基］亞甲基...的製作方法

2023-08-10 22:07:46 1

專利名稱：一種合成(E)－α－[[2－丁基－1－[(4－羧基苯基)甲基］－1H－咪唑－5－基］亞甲基 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸及其鹽的合成方法。
背景技術：
依普沙坦(eprosartan)，化學式為(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸單甲基磺酸鹽，結構式如下 是今年來新開發的一種抗高血壓藥物，屬非肽性血管緊張素II(Ang II)受體阻斷劑，作用於腎素-血管收縮素-醛固酮系統，通過雙重機制實現的，即抑制血管緊張素II系統中的AT1受體和刺激AT2受體。其抗高血壓作用更具選擇性，不良反應少。
臨床研究表明，因其口服吸收迅速，生物利用度高，蛋白結合率高，能有效防止有中風史的高血壓患者出現腦血管和心血管問題，近年來廣泛用於臨床。
CN 98802484.5描述了2-噻吩醛和丙二酸二乙酯在哌啶催化下，製備所得到的2-噻吩基丙烯酸乙酯經還原、水解、縮合、氰基水解等得到依普沙坦。
上述2-噻吩醛和丙二酸二乙酯的反應在哌啶催化下，在環己烷中加熱回流，反應約20h後完成；為了加快反應的進行，在反應體系中加入適量的苯甲酸，並採用分水設備去除反應中所生成的水；製備所得到的產物由於是液體，為了將所需要的產物從反應體系中分離出來，首先需要將反應後的剩餘物減壓濃縮，然後加入乙醚溶解；為了去除反應中的催化劑哌啶，需在乙醚的混合物中加入稀鹽酸，分離得到的有機層經乾燥、濃縮得到液體產物。
工業上要實現上述反應，除了需要反應的設備之外，還需要配套的分離提取濃縮設備；並且反應後的廢水要達到國家汙水排放標準，需要對廢水中所含的苯甲酸、哌啶等有機物進行處理；反應後處理操作複雜，反應周期(反應時間和後處理的時間之和)長，這樣必然損失一定量的反應產物，相應地增加生產成本。
因此對於大規模工業化生產，上述方法仍需要進一步改進，以簡化反應操作，縮短反應周期，提高反應收率，減少反應中催化劑的使用，減少反應後汙水的處理量，節約生產成本，減少對環境的汙染和生產操作者的危害，節約有限的能源資源和醫療資源。

發明內容
本發明提供一種操作簡單，反應條件溫和，總收率高，成本低，環境汙染小，不僅僅適合於實驗室製備，並且適合於工業化生產的(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸(1)及其鹽的合成方 法，該方法包括(1)氰基乙酸乙酯與2-噻吩醛縮合反應的產物經雙鍵還原、酯基水解得到式(2)化合物； (2)式(2)化合物與式(3)化合物在鹼催化下， 反應得到式(4)化合物，
所述鹼為弱有機鹼或者無機鹼。
(4)式(4)化合物進行氰基水解得到式(1)化合物。
所述氰基乙酸乙酯與2-噻吩醛的反應在惰性溶劑中進行，無需氨、伯胺、仲胺、吡啶或哌啶等有機鹼催化，於室溫(0-30℃)下進行Knoevenagel反應2-6h後即得到縮合反應的產物，該反應收率高達96-99％。所述惰性溶劑可選自環己烷、苯類(苯、甲苯、二甲苯)、四氫呋喃，優選為環己烷；反應溫度優選為15-25℃。
上述反應所得到的產物，在鹼金屬還原劑還原下轉變為2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯，所述鹼金屬還原劑可選自NaBH4或者KBH4；所選用的金屬還原劑可為工業級別或者試劑級別的試劑；所述鹼金屬還原劑與上述縮合反應產物之間的摩爾比為(1-1.05)∶2；反應溫度以不破壞其它官能團為原則，例如本發明一實施例中所採用的室溫(0-25℃)溫度。
上述還原後的產物在鹼性試劑的水溶液中進行酯基水解，所述鹼性試劑可選自KOH、NaOH或其任意比例的混合物；所採用的溶劑為酯基水解常用的溶劑，以不破壞反應物中其它官能團和利於反應進行為原則，例如採用乙醇為溶劑。
式(2)化合物與式(3)化合物在鹼催化下，所述鹼為弱的有機鹼或者無機鹼，所述有機鹼選自伯胺(例如甲苯胺)、仲胺(哌啶)、吡啶，優選為哌啶；所述無機鹼種類的選擇、反應中所選無機鹼性水溶液的濃度以不破壞反應物中其它官能團為原則。該反應在惰性溶劑(苯類溶劑(自苯、甲苯或者二甲苯)，四氫呋喃或者環己烷)中，於溫度60-85℃下反應，該溫度是將反應器置於減壓條件下的回流溫度。例如本發明實施例中，以甲苯為溶劑，在68-70℃下減壓回流反應。
將式(2)化合物與式(3)化合物反應後的混合物直接進行濃縮，濃縮後的產物在無機鹼性試劑或者酸性試劑的水溶液中，於回流溫度進行氰基水解，得到式(1)化合物。所述無機鹼性試劑和酸性試劑的種類，以及用量以可將氰基水解成羧酸，並不破壞其它官能團為原則，例如鹼性試劑可採用KOH、NaOH或其混合物。
其中式(3)化合物是根據現有技術來合成，其合成路線如下 正丁氰的甲醇溶液在冰水冷卻後，通入乾燥的氯化氫氣體，製備得到的產物在DMF中與4-氨甲基苯甲酸反應製備得到N-對甲酸苄基脒(5)；1，1，3，3-四甲氧基丙烷在鹽酸水溶液中與溴水反應製備的產物，在正己烷與異丙醇的混合溶液中與一水合對甲苯磺酸反應製備得到2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛(6)；式(5)化合物與式(6)化合物反應製備得到4-[2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基]-甲基苯甲酸(3)。具體操作步驟和反應條件參見實施例。
式(1)化合物可與為本領域已知的合適的無機酸或者有機酸形成藥用鹽。合適的酸可選自馬來酸、富馬酸、甲酸、乙酸、琥珀酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸鹽或者磷酸；優選甲磺酸。
式(1)化合物鹽的製備方法，特別是單甲基磺酸鹽的製備方法可採用本領域常用的方法進行。
本發明所述的方法是一種操作簡單，總反應收率高，總反應周期短，能源消耗低，環境友好的合成式(1)及其藥用鹽的方法，特別是合成式(1)的單甲基磺酸鹽的方法。該方法可廣泛用於製備式(1)化合物、其藥用鹽，以及製備本發明所述方法中所涉及的中間體。
具體實施例以下將結合實施例對本發明的技術方案及其所產生的技術效果作進一步說明，以充分地了解本發明的目的、技術特徵和效果。
2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸的製備在500mL圓底燒瓶中，加入2-噻吩醛(25.4g，0.226mol)和180mL環己烷，攪拌下加入氰基乙酸乙酯(3.6g，0.23mmol)，於室溫(15-25℃)下反應2h，TLC跟蹤反應完全。靜置後，過濾所得到的固體經少量石油醚淋洗，乾燥，得到2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙烯酸乙酯46.0g，收率為98％，純度為98.2％。
將上述反應的產物2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙烯酸乙酯(16.6g，0.08mol)加入到100mL乙醇中，充分攪拌後冷卻到0℃，分批加入純度為96％的NaBH4(1.58g，0.04mol)，之後緩慢升到室溫(15-25℃)反應，直到TLC跟蹤反應完全，反應混合物用冰醋酸調節pH到6.0，過濾，濾液濃縮後的剩餘物中加入150mL乙醚和50mL水，分離所得到的有機相依次用水(2×25mL)、飽和食鹽水(2×25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得黃色液體2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯15.7g，收率為93.7％，所得到的產物不需進一步純化，直接進行下一步反應。
將上述反應所得到的2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯(15.7g，75.0mmol)加入到40mL的乙醇中，冰水冷卻下，緩慢加入100mL含KOH(5.13g，75.0mmol)的乙醇溶液，滴加完畢以後，緩慢升到室溫(15-30℃)進行反應，直到TLC跟蹤反應完全。反應混合物經濃縮，剩餘物中加入40mL水充分攪拌，之後用乙醚(2×10mL)提取，分離所得到的水層用2N H2SO4調節pH到1.0，加入乙醚(3×50mL)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(2×25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮、乾燥得到2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸12.23g，連續兩步的收率為84.0％。
另一實施例2-噻吩醛與氰基乙酸乙酯在甲苯溶劑中，於15-20℃反應直到TLC跟蹤反應完全。其餘與上述實施例沒有區別，得到2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸的收率為97％，純度為98.3％。
(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸的製備在250mL反應瓶中加入4-[2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基]-甲基苯甲酸(2.86g，10mmol)、2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸(3.44g，19mmol)和50mL甲苯，攪拌均勻後，升溫到55-60℃，加入哌啶(0.56g，6.6mmol)，攪拌均勻後加熱到68-70℃，減壓回流反應，反應過程中所產生的水用分水器分離，TLC跟蹤直到一原料反應完全。反應混合物冷卻到室溫後，減壓濃縮，剩餘物中加入20mLCH2Cl2攪拌均勻，冰水冷卻30min後，過濾，乾燥，得到產物(3.24g，8.0mmol)。
將上述反應所得到的產物(3.24g，8.0mmol)與11.6mL含1.6g氫氧化鈉的水溶液混合，攪拌均勻後，加熱回流反應直到TLC跟蹤反應完全。反應混合物冷卻到60℃，加入15mL水，10mL乙醇和0.6g活性炭進行脫色處理，所得到的濾液冷卻到室溫(10-30℃)後，用6N鹽酸調解pH值到5.0-5.5，混合物物中有大量額固體產生，冷卻後，過濾所得到的固體中加入100mL(40-45℃)甲醇，充分攪拌後溶解後過濾，濾液減壓濃縮，乾燥後得到灰白色產物3.3g，兩步的總收率為76.5％。
另一實施例4-[2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基]-甲基苯甲酸(2.86g，10mmol)與2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸(3.44g，19mmol)的反應與上述方法除反應催化劑改為濃度為10％的NaOH，反應溶劑改為二甲苯，攪拌均勻後加熱到70-75℃，減壓回流直到反應完全，其餘的反應條件與上述沒有區別，反應後得到白色產物為3.0g，兩步的總收率為70.5％。
4-[2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基]-甲基苯甲酸的製備在250mL三口反應瓶中，裝上機械攪拌，溫度計和氣體吸收裝置，加入正丁氰(46.6g，0.56mol)和22.3mL無水甲醇，冷卻到-5℃左右，緩慢通入乾燥的氯化氫氣體，控制反應溫度不超過15℃反應，2小時後停止通氣；緩慢升到0℃左右繼續反應18h後；在反應的混合物中加入180mL叔丁基甲醚，攪拌均勻後於0-5℃攪拌，1.5h後N2保護下過濾，濾餅用叔丁基甲醚(2×10mL)洗滌，濾液減壓濃縮，乾燥後得到白色固體45.2g。
將上述反應的產物(21.2g，0.14mol)和100mL DMF加入到250mL的反應瓶中，在N2保護下冷卻到0℃，加入三乙胺(19.6mL，0.14mol)進行中和。緩慢升到室溫(20-28℃)後攪拌1h後過濾，濾餅用DMF(2×10mL)洗滌，將合併後的濾液在N2保護下加入4-氨甲基苯甲酸(14.9g，0.1mol)和三乙胺(14.0mL，0.10mol)，攪拌均勻後，加熱到60-65℃反應直到TLC跟蹤反應完全，反應物冷卻到室溫，抽濾，固體用少量的乙醚淋洗，乾燥，得到白色固體N-對甲酸苄基脒21.4g，收率為92.1％。
在250mL的反應瓶中，將1，1，3，3-四甲氧基丙烷(49.3g，0.3mol)、55mL水和2.2mL濃鹽酸，攪拌均勻後，冷卻到0-5℃，然後向混合物中加入溴水(48.5g，0.303mol)，控制反應溫度不超過25℃，攪拌1h後，反應物減壓濃縮到65mL左右，將剩餘物放入冰箱中靜置析出固體，過濾，濾餅用冷(5-10℃)的50％甲醇水溶液(2×15mL)洗滌；將合併後的濾液濃縮到40mL左右，放在冰箱中靜置析出固體，過濾，濾餅用冷(5-10℃)的50％甲醇水溶液(2×15mL)洗滌。合併兩次濾餅，乾燥得到產物34.8g，收率為77.3％。
在500mL配有攪拌裝置、分水裝置和氮氣保護裝置的燒瓶中，分別加入上述反應的產物2-溴-3-羥基丙烯醛(30.0g，0.8mol)、一水合對甲苯磺酸(0.57g，0.003mol)、61.6mL異丙醇、400mL環己烷，攪拌均勻後，加熱回流，蒸除生成的水至無明顯水蒸出，改用蒸餾裝置，蒸掉200mL的溶劑，冷卻到室溫後，轉移到500mL的圓底燒瓶中，用旋轉蒸發儀濃縮(水浴溫度不超過40℃)、油泵抽乾得到橙色固體2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛39.7g，收率為103.3％。
在100mL燒瓶中加入N-對甲酸苄基脒(6.97g，0.03mol)、上述反應的產物2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛(8.65g，0.045mol)、60mL氯仿和7.5mL水，攪拌均勻後加入K2CO3(6.21g，0.045mol)，在N2保護下，攪拌回流8h，TLC跟蹤原料反應完全。反應後的混合物冷卻到室溫後，加入30mL水，分出的水相用CH2Cl2(2×30mL)提取，合併後的有機相用10％鹽酸調節pH值到5.0-5.3，並用CH2Cl2(3×30mL)提取，分出的有機相分別用30mL水和30mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，剩餘物用2-丁酮和乙酸乙酯重結晶(v∶v＝1∶2)，得到白色固體5.0g，收率為58.2％。
本說明書所述的只是本發明較佳的具體實施例。但凡本技術領域技術人員依本發明的構思所做的改變或修飾，皆應落在本發明權利要求的保護範圍之內。
權利要求
1.一種合成(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸的方法，該方法包括如下步驟(1)氰基乙酸乙酯與2-噻吩醛縮合反應的產物經雙鍵還原、酯基水解得到式(2)化合物； (2)式(2)化合物與式(3)化合物在鹼催化下， 反應得到式(4)化合物， 所述鹼為弱有機鹼或者無機鹼，(3)式(4)化合物進行氰基水解得到式(1)化合物。
2.如權利要求1所述的一種方法，其中氰基乙酸乙酯與2-噻吩醛的反應溫度為15-25℃。
3.如權利要求1所述的一種方法，其中氰基乙酸乙酯與2-噻吩醛反應所採用的溶劑為惰性溶劑，選自環己烷、苯、甲苯、二甲苯或四氫呋喃。
4.如權利要求1所述的一種方法，其中選擇性還原所採用的還原試劑為鹼金屬還原劑NaBH4或者KBH4；所述還原劑與縮合反應產物之間的摩爾比為(1-1.05)∶2。
5.如權利要求1所述的一種方法，其中式(2)化合物與式(3)化合物反應所採用的弱有機鹼為哌啶。
6.如權利要求1所述的一種方法，其中式(4)化合物的水解在無機鹼性試劑的水溶液中水解，所述無機鹼性試劑選自KOH或者NaOH。
7.如權利要求1所述的一種方法，其中式(2)化合物與式(3)化合物反應的溶劑為苯、甲苯或者二甲苯；反應在68-75℃下減壓回流。
8.如權利要求1～7任一所述的一種方法，其中式(1)化合物與甲磺酸反應製備式(1)的單甲基磺酸鹽。
全文摘要
本發明涉及一種合成(E)－α－[[2－丁基－1－[(4－羧基苯基)甲基]－1H－咪唑－5－基]亞甲基]－2－噻吩丙酸的方法，該方法包括(1)氰基乙酸乙酯與2－噻吩醛縮合反應的產物經雙鍵還原、酯基水解得到式(2)化合物；(2)式(2)化合物與式(3)化合物在鹼催化下反應得到式(4)化合物；(3)式(4)化合物進行氰基水解得到式(1)化合物。根據需要，可將上述水解後的產物製備成藥用鹽。該方法操作簡單，反應條件溫和，總收率高，成本低，環境汙染小，適合於工業化生產。
文檔編號C07D409/06GK101054373SQ20061002567
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月13日 優先權日2006年4月13日
發明者文軍, 文佳, 周明華, 陳保華 申請人:上海科勝藥物研發有限公司