一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層及其製備方法和應用的製作方法

2023-08-11 01:29:11 1

一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂複合物；所述黃芩苷磷脂複合物的質量不超過所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量的15％；所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000～100000，乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥基乙酸＝50:50～75:25。本發明還提供所述藥物塗層的製備方法。本發明所述藥物塗層能夠促進正常內皮細胞生長，抑制血管平滑肌細胞的增殖，能夠有效地防止支架植入後的血管再狹窄。
【專利說明】一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層及其製備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層及其製備方法 和應用。

【背景技術】
[0002] 目前，血管支架已經成為治療各種原因所致血管狹窄、重要臟器供血不足的常用 治療手段。臨床操作中，一般在管腔球囊擴張成形的基礎上，在病變段置入血管支架以達到 支撐狹窄閉塞段血管，減少血管彈性回縮及再塑形，保持管腔血流通暢的目的。血管支架根 據植入的位置不同，主要分為冠脈支架、腦血管支架、腎動脈支架、大動脈支架等。研究表 明，由於血管局部對球囊損傷的過度癒合反應，包括早期血管彈性回縮、晚期血管負性重塑 及新生內膜過度增生，介入治療術後3?6個月內易發生支架內再狹窄，且一般在3個月時 達到高峰。如何減少再狹窄的發生成為研究的熱點。
[0003] 將負載有藥物的聚合物塗覆於金屬支架表面，當支架置入血管內病變部位後，藥 物自聚合物塗層中通過洗脫方式有控制地釋放至血管壁組織而發揮生物學效應。應用這樣 的概念，產生了藥物洗脫支架，也稱之為"藥物釋放支架"。經過反覆臨床驗證獲得上市批准 的藥物洗脫支架有雷帕黴素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架，其不僅能有效抑制支架植入術後 血管壁的彈性回縮，而且顯著抑制血管平滑肌細胞及新生內膜的過度增殖，從而顯著降低 了支架植入術後再狹窄率。
[0004] 但是目前使用的塗層藥是把雙刃劍，如雷帕黴素、紫杉醇都主要抑制平滑肌細胞 的增殖與遷移，但同時也抑制內皮細胞的增殖，破壞血管內皮化，延遲血管的自然癒合相 關，從而導致支架內延遲晚期血栓形成。另外，多聚物載體的持續存在也是晚期血栓形成的 可能原因之一。
[0005] 因此，理想的藥物洗脫支架，除滿足載藥塗層釋放行為平穩、可控外，更重要的是 其塗層中負載的藥物應該選擇性地抑制血管平滑肌，但是對血管內皮細胞沒有作用或者有 促進其增殖作用。另外，載藥的聚合物也應該具有生物可降解性。
[0006] 最新文獻報導黃芩苷對支架內再狹窄相關細胞：血管平滑肌細胞和內皮細胞具有 雙向調節的作用，即保護內皮和抑制平滑肌細胞增殖作用。但是黃芩苷難溶於水，溶出速率 慢，這些特性障礙了其作為支架塗層藥物的應用。


【發明內容】

[0007] 針對上述問題，本發明的一個目的在於提供一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層。 該塗層以特定單體比例的聚乳酸-輕基乙酸共聚物（p〇ly(lactic-co_glycolic acid)， PLGA)為基質，負載黃芩苷的磷脂複合物，從而取得理想的塗層釋放行為。
[0008] 為了實現上述發明目的，本發明採用了如下的技術方案：
[0009] -種用於藥物洗脫支架的藥物塗層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂 複合物。
[0010] 優選的，所述黃芩苷磷脂複合物的質量不超過所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量 的 15%。
[0011] 更優選的，所述黃芩苷磷脂複合物的質量不超過所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質 量的10%。
[0012] 最優選的，所述黃芩苷磷脂複合物的質量是所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量的 10%。
[0013] 優選的，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000?100000,更優選為 20000 ?80000,最優選為 60000。
[0014] 優選的，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物，乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸： 羥基乙酸=50:50?75:25 ;更優選的，乳酸：羥基乙酸=60:40?75:25 ;最優選的，乳酸： 輕基乙酸=60:40。
[0015] 優選的，所述黃芩苷磷脂複合物包括黃芩苷和磷脂，其中所述磷脂選自大豆卵磷 脂和/或蛋黃卵磷脂，優選為大豆卵磷脂。
[0016] 更優選的，所述黃芩苷磷脂複合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的 質量是黃芩苷質量的3倍以上，最優選為4倍。
[0017] 作為一種優選的實施方式，本發明提供一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層，包括 聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂複合物，所述黃芩苷磷脂複合物的質量不超過所 述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量的10% ;其中所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為 60000,乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥基乙酸=60:40?75:25 ;所述黃芩苷 磷脂複合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的質量是黃芩苷質量的3倍以上。
[0018] 作為一種更優選的實施方式，本發明提供一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層，包 括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂複合物，所述黃芩苷磷脂複合物的質量是所述聚 乳酸-羥基乙酸共聚物質量的10%;其中所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為60000， 乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥基乙酸=60:40 ;所述黃芩苷磷脂複合物包括 黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的質量是黃芩苷質量的4倍。
[0019] 本發明的另一個目的在於，提供上述用於藥物洗脫支架的藥物塗層的製備方法， 包括將所述黃芩苷磷脂複合物和聚乳酸-羥基乙酸共聚物共溶於氯仿中，攪拌至澄清，靜 置，揮盡溶劑。
[0020] 優選的，聚乳酸-羥基乙酸共聚物在氯仿中的質量/體積百分濃度為5%?10%， 更優選為5%。
[0021] 優選的，所述製備方法中，還包括黃芩苷磷脂複合物的製備，具體操作為：
[0022] 按照比例稱取黃芩苷和大豆卵磷脂，加入無水乙醇，無水乙醇與黃芩苷的體積質 量比為50:1?80:1，40?70°C下攪拌1?3h，減壓回收無水乙醇，乾燥，收集所得固體，即 得黃芩苷磷脂複合物。
[0023] 更優選的製備黃芩苷磷脂複合物的技術方案是：
[0024] 按照比例稱取黃芩苷和大豆卵磷脂，加入無水乙醇，無水乙醇與黃芩苷的體積質 量比為60:1?70:1，50?60°C下攪拌2h，減壓回收無水乙醇，乾燥，收集所得固體，即得黃 芩苷磷脂複合物。
[0025] 還優選，可以對上述方法製備得到的黃芩苷磷脂複合物進行純化，具體操作為：
[0026] 用氯仿溶解黃芩苷磷脂複合物，過濾，濾渣用氯仿洗滌，濾液減壓回收氯仿，乾燥。
[0027] 本發明還有一個目的，在於提供所述藥物塗層在製備用於防止血管再狹窄的藥物 洗脫支架中的應用。
[0028] 本發明還提供一種藥物洗脫支架，包括上述藥物塗層。
[0029] 本領域技術人員應該理解，本發明所述的用於藥物洗脫支架的藥物塗層，除了所 述聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂複合物外，還可能有殘留的溶劑，如氯仿。
[0030] 為了使負載黃芩苷的藥物洗脫支架用藥物塗層具有良好的生物相容性、理想的釋 放行為等，本發明從以下幾個方面進行了研究和篩選，進而得到本發明所述的優選的技術 方案。
[0031] 1.黃芩苷磷脂複合物的研究
[0032] 以黃芩苷的包合率為指標，優選出黃芩苷和大豆卵磷脂用量比例。
[0033] 按表1所示的質量比例，秤取黃芩苷和大豆卵磷脂到三角錐瓶裡，加入適量無水 乙醇，60°C下攪拌2h，將反應液減壓回收無水乙醇，真空乾燥24h，即得黃芩苷磷脂複合物。 利用黃芩苷難溶於氯仿，而磷脂和黃芩苷磷脂複合物易溶於氯仿的特性，將製備得到的黃 芩苷磷脂複合物溶於氯仿，濾過，再用少量氯仿洗滌濾餅數次，收集濾餅，乾燥，即為未包合 的黃芩苷的質量，帶入公式1，計算黃芩苷的包合率，結果見表1。

【權利要求】
1. 一種用於藥物洗脫支架的藥物塗層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復 合物。
2. 根據權利要求1所述的藥物塗層，其特徵在於：所述黃芩苷磷脂複合物的質量不超 過所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量的15% ; 優選的，所述黃芩苷磷脂複合物的質量不超過所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量的 10% ； 最優選的，所述黃芩苷磷脂複合物的質量是所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量的 10%。
3. 根據權利要求1或2所述的藥物塗層，其特徵在於：所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物 的分子量為10000?100000,優選為20000?80000,最優選為60000 ; 優選的，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物，乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥基 乙酸=50:50?75:25 ;更優選的，乳酸：輕基乙酸= 60:40?75:25 ;最優選的，乳酸：輕基 乙酸=60:40。
4. 根據權利要求1至3中任一所述的藥物塗層，其特徵在於：所述黃芩苷磷脂複合物 包括黃芩苷和磷脂，其中所述磷脂選自大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂，優選為大豆卵磷脂； 優選的，所述黃芩苷磷脂複合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的質量是 黃芩苷質量的3倍以上，最優選為4倍。
5. -種用於藥物洗脫支架的藥物塗層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復 合物，所述黃芩苷磷脂複合物的質量不超過所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量的10% ;其 中所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為60000,乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳 酸：羥基乙酸=60:40?75:25 ;所述黃芩苷磷脂複合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大 豆卵磷脂的質量是黃芩苷質量的3倍以上。
6. -種用於藥物洗脫支架的藥物塗層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復 合物，所述黃芩苷磷脂複合物的質量是所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質量的10% ;其中所 述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為60000,乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥 基乙酸=60:40 ;所述黃芩苷磷脂複合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的質 量是黃芩苷質量的4倍。
7. 權利要求1至6中任一項所述的藥物塗層的製備方法，包括將所述黃芩苷磷脂複合 物和聚乳酸-羥基乙酸共聚物共溶於氯仿中，攪拌至澄清，靜置，揮盡溶劑； 優選的，聚乳酸-羥基乙酸共聚物在氯仿中的質量/體積百分濃度為5 %?10 %，更優 選為5%。
8. 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於：所述製備方法中，還包括黃芩苷磷脂 複合物的製備，操作步驟包括： 按照比例稱取黃芩苷和大豆卵磷脂，加入無水乙醇，無水乙醇與黃芩苷的體積質量比 為50:1?80:1，優選為60:1?70:1 ;40?70°C下攪拌1?3h，優選50?60°C下攪拌2h， 減壓回收無水乙醇，乾燥，收集所得固體，即得黃芩苷磷脂複合物； 優選的，還包括對上述方法製備得到的黃芩苷磷脂複合物進行純化，具體操作為： 用氯仿溶解黃芩苷磷脂複合物，過濾，濾渣用氯仿洗滌，濾液減壓回收氯仿，乾燥。
9. 權利要求1至6中任一項所述的藥物塗層，權利要求7或8所述製備方法製備得到 的藥物塗層，在製備用於防止血管再狹窄的藥物洗脫支架中的應用。
10. -種藥物洗脫支架，包括權利要求1至6中任一項所述的藥物塗層，或權利要求7 或8所述製備方法製備得到的藥物塗層。
【文檔編號】A61L31/16GK104083806SQ201410265525
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年6月13日 優先權日:2014年6月13日
【發明者】張海燕, 黃楠, 楊明, 王欣, 方洋, 羅光明 申請人:江西中醫藥大學