亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液及其製備方法
2023-08-11 06:13:26
專利名稱：亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗菌消炎藥亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，同時還涉及該注射液的製備方法，屬於藥物製劑技術領域。
背景技術：
亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯(又叫蓮必治)是將一種從中藥穿心蓮中提取的藥用活性成分——穿心蓮內酯與亞硫酸氫鈉加成後製得的水溶性磺酸鹽。藥理研究及臨床應用表明其具有抗菌、抗病毒等作用，臨床對菌痢、腮腺炎、喉炎、扁桃體炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎及上呼吸道感染等有良好療效，被譽為天然抗生素藥物。
目前用亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯製成的水針(蓮必治注射液)已被衛生部及國家中醫藥管理局列為急診科必備藥品之一，收載於中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方製劑第十九冊。
亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯目前只有注射液(小針)生產。蓮必治輸液在儲存中不穩定，放置一段時間後pH值會明顯下降，從而影響療效。為此，本領域曾進行過許多有益的探索和研究，例如，申請號為200310111332、名稱為《注射用亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯無菌粉末及其製備方法》和申請號為200310112722、名稱為《亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯凍幹製劑及其製備方法》的兩個中國專利申請，幾乎同時提出了通過將蓮必治製成凍乾粉針製劑，從而解決製劑穩定性問題的技術方案。
據申請人了解，除凍乾粉針製劑之外，至今尚無其它解決穿心蓮輸液製劑穩定性問題的良策。而凍乾粉針雖然便於保藏，但在生產中提高了成本，臨床上增加了操作的不便性。
發明內容
本發明要解決技術問題是提供一種結構穩定、臨床使用方便的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，同時給出其製備方法。
為了解決上述技術問題，申請人經過實驗分析發現，由於亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯有一個二帖的內酯結構，其水溶液對熱不穩定，易開環降解，並因此引起其pH值的下降。從而影響亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液療效。由此申請人想到，如果設法穩定穿心蓮內酯亞硫酸鹽的pH值，理論上將有利於蓮必治輸液的穩定。經過在處方研究中加入相應的緩衝調節劑，果然達到了很好的效果。
此外，申請人通過對穿心蓮中藥原料的研究發現，其中可能含有的醛、酮成份，因而易於氧化成酸，造成pH值下降，同時其中還含有微量金屬離子，對氧化有顯著的催化作用，加劇pH值下降。因此在其中添加適量絡合穩定劑和抗氧化穩定劑，也會對蓮必治輸液的穩定有益。
源於以上分析，經過反覆實驗，申請人形成了以下本發明的方案方案一亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，含有以下重量百分比的組分亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 0.2％～12.5％輔料 0～25.0％緩衝調節劑 0.005％～1.0％其餘為注射用水上述輔料為葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇中的一種，優選為葡萄糖或氯化鈉。
緩衝調節劑可以是碳酸、碳酸鹽、醋酸、醋酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、亞硫酸、亞硫酸氫鹽、磷酸、磷酸鹽、硼酸、硼酸鹽中的至少一種。
緩衝調節劑優選為枸櫞酸或枸櫞酸鹽。反覆對比實驗發現，在0.005～1.0％濃度範圍內，枸櫞酸/鹽對蓮必治注射液穩定性有良好作用。
方案二亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，含有以下重量百分比的組分亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 0.2％～12.5％輔料 0～25.0％穩定劑 0.005％～1.0％其餘為注射用水輔料與方案一相同。
穩定劑可以是L-精氨酸、EDTA-2Na、L-半光氨酸、烏洛託品、焦亞硫酸鈉、硫脲、煙醯胺、乙醇胺、丙二醇中的一種，優選為EDTA-2Na或L-精氨酸。顯然，也可以同時加入緩衝調節劑和穩定劑。
上述亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液的製備方法步驟為1)將處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯和輔料以注射用水溶解；2)加入附加劑(緩衝調節劑或/和穩定劑)，調節pH值4-8；3)加入針用活性炭吸附，濾過脫炭，濾液加注射用水至規定量；4)用微孔濾膜過濾至藥液澄清。
最後，檢查合格灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，檢漏，包裝即得。
一般地，臨床用量為每100ml規格為0.5g亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯。優選的配方及製備方法如下取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g，葡萄糖500g或氯化鈉90g，以注射用水9L溶解，加入穩定劑調節pH值4.0～6.0，加入0.01～2.0％針用活性炭攪拌吸附15～20分鐘，脫炭，加注射用水至10L後，用0.45um微孔濾膜過濾，得濾液，檢驗合格後，灌裝，封口滅菌，檢漏，即得。
將上述製得的樣品，置於高溫60℃、4500LX光照條件下，分別在0、10天取樣。進行影響因素試驗考察。
考核項目分別為性狀、溶液的澄清度與澄明度、pH值、有關物質(％)、亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯的含量(％)。
檢測方法參照《中國藥典》2000年版有關項目及《中成藥部頒標準第十九冊》「蓮必治注射液」的檢測方法。試驗結果見表1、2、3。
表1、蓮必治氯化鈉輸液(0.5g:100ml)影響因素試驗考察結果
結論蓮必治注射液在高溫60℃、4500LX光照條件下放置10天，性狀、溶液的澄清度與澄明度、pH值、有關物質(％)、亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯含量(％)均無明顯變化。
將本發明蓮必治葡萄糖注射液(0.5g:100ml，0.1％枸櫞酸緩衝調節劑)與蓮必治注射液(小水針)在同樣室溫條件下留樣觀察，結果見表2、表3表2、蓮必治葡萄糖注射液室溫留樣試驗結果
表3、蓮必治注射液(小水針)室溫留樣試驗結果
結論經過12個月的考察，蓮必治注射液(小針)中亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯含量有所降低，pH值有明顯降低，已超出範圍(《中成藥部頒標準第十九冊》中，注射液的pH值應為4.0～6.0)。而本發明的蓮必治注射液製劑的含量及pH值幾乎無變化，質量穩定。
本發明蓮必治葡萄糖注射液的溶血試驗、過敏試驗和血管、肌肉刺激性試驗結果表明體外對家兔紅細胞無溶血和致凝集作用；蓮必治葡萄糖注射液對豚鼠全身過敏性試驗合格；蓮必治葡萄糖注射液連續3天靜脈給藥對家兔耳緣靜脈無明顯的刺激作用；蓮必治葡萄糖注射液肌肉注射對家兔股四頭肌無明顯的刺激作用；以蓮必治葡萄糖注射液為激發抗原的大鼠同種被動皮膚過敏試驗結果陰性。
由此可見，本發明可以達到與凍幹相同的穩定作用效果，而其製備成本以及臨床使用的便利性顯然比凍幹製品有突出進步。
具體實施例方式
實施例1亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g葡萄糖 500g枸櫞酸 100g注射用水加至10000ml製備的步驟為稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g，葡萄糖500g，加注射用水溶解，加入枸櫞酸100g，溶解後用50％氫氧化鈉溶液調pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
實施例2亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯500g亞硫酸鈉30g注射用水加至10000ml製備的步驟為稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯500g，加注射用水溶解，加入亞硫酸鈉30g，溶解後用10％HCl溶液調pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
實施例3亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g氯化鈉 90g枸櫞酸鈉0.5g注射用水加至10000ml製備的步驟為稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g，氯化鈉90g，加注射用水溶解，加入枸櫞酸鈉0.5g，溶解後用10％HCl溶液調pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
實施例4亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g氯化鈉 90gL-精氨酸1g注射用水加至10000ml製備的步驟為稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g，氯化鈉90g，加注射用水溶解，加入L-精氨酸1g，溶解後用10％鹽酸溶液調pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
實施例5亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 10g
山梨醇 2500gEDTA-2Na10g注射用水加至10000ml製備的步驟為稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯10g，山梨醇2500g，加注射用水溶解，加入EDTA-2Na 10g，溶解後調pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
實施例6亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 50g氯化鈉 90gpH4.6醋酸-醋酸鈉緩衝液 100ml注射用水 加至10000ml製備的步驟為稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g，氯化鈉90g，加注射用水溶解，加入pH4.6醋酸-醋酸鈉緩衝液100ml，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
實施例7亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 50g葡萄糖500gEDTA-2Na 1g注射用水 加至10000ml
製備的步驟為稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g，葡萄糖500g，加注射用水溶解，加入EDTA-2Na 1g，溶解後用50％NaOH溶液調pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
實施例8亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 25g葡萄糖500g磷酸二氫鈉18g磷酸氫二鈉2.4g注射用水 加至10000ml製備的步驟為稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯25g，葡萄糖500g，加入磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，加注射用水溶解，溶解後用50％NaOH溶液調pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
實施例9亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯 50g氯化鈉 90g枸櫞酸鈉 5g焦亞硫酸鈉 1g注射用水 加至10000ml製備的步驟為
稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯50g，氯化鈉90g，加入枸櫞酸鈉和焦亞硫酸鈉，加注射用水溶解，溶解後調pH值4.0～6.0，加入0.2％的針用活性炭攪拌吸附20分鐘，過濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至10000ml，用微孔濾膜過濾至藥液澄清，檢查合格後灌封於已經清洗滅菌的玻璃瓶內，封口，滅菌，包裝即得。
權利要求
1.一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，其特徵在於含有以下重量百分比的組分亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯0.2％～12.5％輔料0～25.0％緩衝調節劑 0.005％～1.0％其餘為注射用水
2.根據權利要求1所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，其特徵在於所述輔料為葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇中的一種；所述緩衝調節劑為碳酸、碳酸鹽、醋酸、醋酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、亞硫酸、亞硫酸氫鹽、磷酸、磷酸鹽、硼酸、硼酸鹽中的至少一種。
3.根據權利要求2所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，其特徵在於所述緩衝調節劑為枸櫞酸或枸櫞酸鹽。
4.根據權利要求1所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液的製備方法，其特徵在於包括以下步驟1)將處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯和輔料以注射用水溶解；2)加入緩衝調節劑，調節pH值4-8；3)加入針用活性炭吸附，濾過脫炭，濾液加注射用水至規定量；4)用微孔濾膜過濾至藥液澄清。
5.一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，其特徵在於含有以下重量百分比的組分亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯0.2％～12.5％輔料0～25.0％穩定劑 0.005％～1.0％其餘為注射用水
6.根據權利要求5所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液，其特徵在於所述輔料為葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇中的一種；所述穩定劑是L-精氨酸、EDTA-2Na、L-半光氨酸、烏洛託品、焦亞硫酸鈉、硫脲、煙醯胺、乙醇胺、丙二醇中的至少一種。
7.根據權利要求4所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液的製備方法，其特徵在於包括以下步驟1)將處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯和輔料以注射用水溶解；2)加入穩定劑，調節pH值4-8；3)加入針用活性炭吸附，濾過脫炭，濾液加注射用水至規定量；4)用微孔濾膜過濾至藥液澄清。
8.根據權利要求7所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液製備方法，其特徵在於所述步驟2)為加入溶解後用NaOH或HCl溶液調pH值4.0～6.0。
9.根據權利要求7所述亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液製備方法，其特徵在於所述步驟3)為加入0.01～2.0％針用活性炭攪拌15～20分鐘。
全文摘要
本發明涉及亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯注射液及其製備方法，屬於藥物製劑技術領域。該注射液含有亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯0.2％～12.5％、輔料0～2 5.0％、緩衝調節劑或穩定劑0.005％～1.0％、注射用水。製備時將處方量的亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯和輔料以注射用水溶解；加入緩衝調節劑，調節pH值4～8；加入針用活性炭吸附，濾過脫炭，濾液加注射用水至規定量；用微孔濾膜過濾至藥液澄清。本發明可以達到與凍幹相同的作用效果，而其製備成本以及臨床使用的便利性顯然比凍幹製品有突出進步。
文檔編號A61P11/04GK1732924SQ20051004113
公開日2006年2月15日 申請日期2005年7月21日 優先權日2005年7月21日
發明者呂伏生, 楊振偉, 鄒衛華, 王召 申請人:王召