5－〔對－(2－吡啶胺磺醯基)苯〕偶氮水楊酸純化工藝的製作方法

2023-08-11 10:39:46

專利名稱：5－〔對－(2－吡啶胺磺醯基)苯〕偶氮水楊酸純化工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，具體涉及5-[對-(2-吡啶胺磺醯基)苯]偶氮水楊酸的純化工藝。
背景技術：
5-〔對-(2-吡啶胺磺醯基)苯〕偶氮水楊酸，通用名為柳氮磺吡啶(SASP)，具有下述式I結構 SASP主要用於治療非特異性潰瘍性結腸炎，本品對結締組織有特別的親和力，並以腸壁中釋放磺胺吡啶和5-氨基水楊酸而起治療作用，臨床還用於治療風溼性關節炎。該產品儘管是老產品，但市場需求仍很大，尤其是對其質量要求越來越高。
SAPA的合成通常是以吡啶為起始原料經胺化和縮合獲得中間體SP(II)，然後通過重氮化及與α-羥基苯甲酸偶合，獲得成品SASP(I)，反應式見下式
經過上述反應，在成品粗品中帶有的雜質很多，已知結構的雜質有九個，包括 A、4，4』-[(4-羥基-1，3-亞苯基)二(二氮亞烯基)]二[N-(吡啶-2-基)苯磺醯胺。
B、2-羥基-3，5-二[2-〔4-(吡啶-2-基磺醯胺基)苯基〕二氮烯基]苯甲酸。
C、2-羥基-5-[2-[4-(2氨基吡啶-1(2H)-基)苯基]二氮烯基]苯甲酸 D、4-[2-(2-羥基苯基)二氮烯基]-N-(吡啶-2基)苯磺醯胺
E、2-羥基-4』-(吡啶-2-基磺醯胺基)-5-[2-[4-(吡啶-2-基磺醯胺基)苯基]二氮烯基]二苯基-3-羧酸 F、2-羥基-3-[2-[4-(吡啶-2-基磺醯胺基)苯基]二氮烯基]苯甲酸 G、5-[2-[4』，5二(吡啶-2-基磺醯胺基)二苯基-2-基]二氮烯基]-2-羥基苯甲酸 H、水楊酸I、2-羥基-5-[2-(4-苯磺醯基)二氮烯基]苯甲酸 其中與成品性質最為相似的雜質為B、E、F，在精製過程中難以去除。
據文獻報導及常規的精製方法是將SASP粗品用冰醋酸回流去除鹼性雜質，離心分離後，再溶於鹼溶液，脫色後鹽析獲得成品。該方法所用的酸、鹼量大，收率低，設備腐蝕嚴重，三廢難以處理，且成品質量難以達到歐洲藥典的規定。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於改進現有的SASP精製方法，提供一種經濟、簡便，去除雜質更為有效顯著的方法。
本發明公開的SASP純化方法包括下列步驟(1)在SASP粗品中，加入2～6倍15～70％的DMF水溶液，加熱攪拌，緩慢加入鹼，至全部溶解；(2)在上述溶液中滴加酸，保持pH為1-3，溫度60～95℃，充分酸析後離心過濾即得半精製品；(3)將上述半精製品在水溶液中加鹼溶解，加熱脫色，過濾，濾液用酸調節至pH1-3，過濾，乾燥即得；(4)步驟(2)分離成品後的DMF溶液，經減壓蒸餾處理後套用。
本發明所述鹼和酸為常用的酸或鹼如工業硝酸、鹽酸和工業固體氫氧化鈉或液體氫氧化鈉。
本發明對SASP粗品精製方法進行了一系列的摸索(1)混酸酸洗回流提高酸的PH值，對去除雜質能起一定效果，但不理想，無法達到EP4版的質量要求。
(2)用純溶劑溶解加水析出，冷卻過濾精製，結果把雜質同時析出，去除雜質不明顯；若趁熱過濾收率低，同時回收溶劑量大，純溶劑必須上塔蒸餾，能源消耗大，生產進度慢，收率偏低。
(3)混合溶劑回流洗滌只能去除較少雜質，主要是沒有一個全溶過程，這種方法也不可取。
採用薄板層析方法檢測，SASP的雜質斑點主要是在點樣點上和主斑點下有兩個明顯的較大雜質斑點，用冰醋酸回流方法主要是去除點樣點上的雜質斑點，即二氨基吡啶雜質(雜質編號C)。用成鈉鹽方法主要去除主斑點下的雜質斑點，即水楊酸雜質，效果比較好，而對冰醋酸洗滌的雜質斑點效果不顯著。
用本發明DMF混合溶劑的方法，可同時去除上述二主要雜質，並能去除其他小量雜質。其主要原因是首先將粗品完全溶解，再根據產品的性質，將產物酸析出來，使包裹在粗品固體中的雜質充分分離。與原酸洗等方法相比效果明顯。
採用本發明的精製方法，具有下述顯著特點1、去除雜質明顯，成品質量完全符合中國藥典2000版、BP2000版、Ph.Eur.4版的要求，T度要求同時能滿足各種要求，為今後藥典升版打好紮實基礎。從改進後生產的成品色譜分析圖(圖2)和原有成品的色譜分析圖(圖1)對比就可以看出9個雜質明顯降低。
2、通過工藝改進精製收率提高15％。
3、用新工藝操作簡便，易控制，對設備腐蝕性低，縮短了生產周期和降低了勞動強度，對勞動保護方面更具有合理性。
4、改進工藝中溶劑採用套用，同時處理出來雜質也可以以固體形態進行集中處理，三廢明顯減少。


圖1原工藝生產獲得SASP的HPLC圖譜圖2用本發明工藝生產獲得SASP的HPLC圖譜其中I、C、G、B、A為雜質峰。
具體實施例方式實施例1將SASP粗品30g與60g70％DMF溶液投入250ml反應瓶內，開啟攪拌，加熱，加入固體NaOH，於60℃調節pH至7.5～8.5，全溶後，保溫，滴加HCL至pH2.0～2.5，過濾，濾餅用熱水洗滌，抽乾，得SASP-I，母液經減壓蒸餾處理後DMF回收套用。將SASP-I投入20倍量的無離子水中，加NaOH，加熱溶解，調節pH至7.5～8.5，全溶後加適量活性炭於70±2℃保溫脫色，過濾，濾液用鹽酸調節至pH2.0～2.5，過濾，濾餅用熱水洗滌，烘乾得SASP成品，精製收率80.33％，所得成品質量符合EP4。(見圖譜2)
實施例2將SASP粗品30g與120g15％DMF溶液投入250ml反應瓶內，開啟攪拌，加熱，加入固體NaOH，與80℃調節pH至7.5～8.5，全溶後，保溫，滴加HCL至pH2.0～2.5，過濾，濾餅用熱水洗滌，抽乾，得SASP-I，母液經減壓蒸餾處理後DMF回收套用。將SASP-I投入20倍量的無離子水中，加NaOH，加熱溶解，調節pH至7.5～8.5，全溶後加適量活性炭於70±2℃保溫脫色，過濾，濾液用鹽酸調節至pH2.0～2.5，過濾，濾餅用熱水洗滌，烘乾得SASP成品，精製收率81.66％，所得成品質量符合EP4。
實施例3將SASP粗品30g與150G45％DMF溶液投入250ml反應瓶內，開啟攪拌，加熱，加入固體NaOH，與60℃調節pH至7.5～8.5，全溶後，保溫，滴加HCL至pH2.0～2.5，過濾，濾餅用熱水洗滌，抽乾，得SASP-I，母液經減壓蒸餾處理後DMF回收套用。將SASP-I投入20倍量的無離子水中，加NaOH，加熱溶解，調節pH至7.5～8.5，全溶後加適量活性炭於70±2℃保溫脫色，過濾，濾液用鹽酸調節至pH2.0～2.5，過濾，濾餅用熱水洗滌，烘乾得SASP成品，精製收率79.33％，所得成品質量符合EP4。
實施例4將SASP粗品30g與180g30％DMF溶液投入250ml反應瓶內，開啟攪拌，加熱，加入固體NaOH，與65℃調節pH至7.5～8.5，全溶後，保溫，滴加HCL至pH2.0～2.5，過濾，濾餅用熱水洗滌，抽乾，得SASP-I，母液經減壓蒸餾處理後DMF回收套用。將SASP-I投入20倍量的無離子水中，加NaOH，加熱溶解，調節pH至7.5～8.5，全溶後加適量活性炭於70±2℃保溫脫色，過濾，濾液用鹽酸調節至pH2.0～2.5，過濾，濾餅用熱水洗滌，烘乾得SASP成品，精製收率80.33％，所得成品質量符合EP4。
權利要求
1.5-[對-(2-吡啶胺磺醯基)苯]偶氮水楊酸純化工藝，其特徵在於該方法包括下列步驟(1)在SASP粗品中，加入2～6倍15～70％的DMF水溶液，加熱攪拌，緩慢加入鹼，至全部溶解；(2)在上述溶液中滴加酸，保持pH為1-3，溫度60～95℃，待充分酸析後離心過濾即得；(3)將上述半精製品在水溶液中加鹼溶解，加熱脫色，過濾，濾液用酸調節至pH1-3，過濾，乾燥即得；(4)步驟(2)分離成品後的DMF溶液，經減壓蒸餾處理後套用。
2.根據權利要求1所述的純化工藝，其特徵在於其中所述鹼和酸分別選自工業硝酸、鹽酸和工業級的固體氫氧化鈉、液體氫氧化鈉。
3.根據權利要求1所述的純化工藝，其特徵在於其中所述分離半精製品後的DMF溶液，經減壓蒸餾處理後套用。
全文摘要
本發明涉及5－[對－(2－吡啶胺磺醯基)苯]偶氮水楊酸(SASP)的純化工藝。該方法採用DMF混合溶液溶解粗品，酸析獲得成品，操作簡便，收率高，去除雜質效果顯著，大大提高了SASP的質量。
文檔編號C07D213/76GK1566097SQ03129670
公開日2005年1月19日 申請日期2003年7月1日 優先權日2003年7月1日
發明者陳國良, 楊立平, 章燕峰 申請人:上海三維製藥有限公司