具有信號調節功能的生物傳感器系統的製作方法

2023-07-08 21:00:31

專利名稱：具有信號調節功能的生物傳感器系統的製作方法
具有信號調節功能的生物傳感器系統
相關申請的交叉參考本申請要求2008年12月8日提交的題目為「Complex Index Functions」的美國臨時專利申請61/120，525的優先權，在此將其全部內容通過引用併入本文。
背景技術：
生物傳感器系統提供了對生物流體的分析，上述生物流體諸如全血、血清、血漿、 尿液、唾液、間質液或細胞內液等。通常，該系統包括對與檢測傳感器接觸的樣本進行分析的測量裝置。上述樣本通常以液體形式存在，並且除了可以是生物流體以外還可以是諸如提取物、稀釋物、濾液或經復原的沉澱物(reconstituted precipitate)等生物流體的衍生物。通過生物傳感器系統進行的分析可以測定生物流體中一種以上分析物的存在和/或濃度，這一種以上分析物例如是醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽/酯、膽固醇、膽紅素、游離脂肪酸、 甘油三酯、蛋白質、酮、苯丙氨酸或酶等。上述分析可用於生理機能異常的診斷以及治療。例如，糖尿病患者可使用生物傳感器來測定在全血中的葡萄糖水平，以便調節飲食和/或用藥。生物傳感器系統可被設計為用於分析一種以上分析物，並且可使用不同體積的生物流體。一些系統可分析諸如體積為0. 25-15微升(μ L)的一滴全血。生物傳感器系統可使用臺式(bench-top)、可攜式以及類似的測量裝置實施。可攜式測量裝置可以是手持式的， 並且可以對樣本中一種以上分析物進行定性和/或定量檢測。可攜式測量系統的例子包括紐約塔裡敦(Tarrytown, New York)的拜爾健康護理有限責任公司的Ascensia Breeze 型以及Elite 型計量器；而臺式測量系統的例子包括可從德克薩斯州奧斯汀(Austin， Texas)的CH儀器公司得到的電化學工作站。生物傳感器系統可使用光學和/或電化學方法來分析生物流體。在一些光學系統中，通過測量與光可辨識物質(諸如，分析物或反應物或者化學指示劑與分析物發生反應而形成的產物)發生相互作用的光或者被該光可辨識物質吸收的光來測定分析物濃度。在其它光學系統中，當以激發束照射化學指示劑時，該化學指示劑響應於分析物而發出螢光或發光。光可以轉換成諸如電流或電位等電輸出信號，可對該電輸出信號進行與通過電化學方法得到的輸出信號類似的處理。在任一光學系統中，該系統都對光進行測量並將光與樣本的分析物濃度相關聯。在吸收光的光學系統中，化學指示劑產生吸收光的反應產物。可將諸如四唑鹽等化學指示劑連同諸如黃遞酶等酶一起使用。四唑鹽通常響應於分析物的氧化還原反應而形成甲臢j (一種色原體)。將來自光源的入射輸入光束導向樣本。光源可以是雷射器或發光二極體等。入射光束可選擇便於反應產物吸收的波長。當入射光束穿過樣本時，反應產物吸收一部分入射光束，從而削弱或減小入射光束的強度。入射光束可由樣本反射回檢測器或經樣本透射到達檢測器。檢測器採集並測量經削弱的入射光束(輸出信號)。經反應產物削弱的光量指示出樣本中的分析物濃度。在產生光的光學系統中，化學指示劑響應於分析物氧化還原反應而發出螢光或發光。檢測器採集並測量產生的光(輸出信號)。化學指示劑所產生的光量指示出樣本中的分析物濃度。在電化學生物傳感器系統中，根據向樣本施加輸入信號時由分析物的氧化/還原反應或氧化還原反應所產生的電信號或者由響應於上述分析物的物質所產生的電信號來測定分析物濃度。輸入信號可以是電位或者電流，並且可以是恆定的、變化的或其組合(例如當施加具有DC信號偏移的AC信號時)。輸入信號可以以單脈衝或多脈衝、序列或周期的形式施加。可將酶或類似物質添加至樣本中以便在氧化還原反應中增強電子從第一物質到第二物質的傳輸。酶或類似物質可與單個分析物發生反應，從而對所產生的一部分輸出信號提供特異性。介體可用於維持酶的氧化態。電化學生物傳感器系統通常包括測量裝置，該測量裝置具有與檢測傳感器中的電導體相連接的電接觸點。上述電導體可由導電材料製成，該導電材料例如是固態金屬、金屬膠糊、導電碳、導電碳膠糊和導電聚合物等。該電導體通常連接於延伸至樣本儲集器的工作電極、對置電極、參考電極和/或其它電極。也可使一個或多個電導體延伸至儲集器中，以提供上述電極並未提供的功能。測量裝置通過電接觸點向檢測傳感器的電導體施加輸入信號。電導體通過電極將輸入信號傳遞給位於樣本儲集器中的樣本。分析物的氧化還原反應響應於輸入信號而產生電輸出信號。來自傳感帶的電輸出信號可以是電流(如由電流分析法(amperometry)或是伏安法(voltammetry)所產生)、電位(如由電位測定法(potentiometry) /電流測定法 (galvanometry)所產生)或累積電荷(如由電量分析法(coulometry)所產生)。測量裝置可具有測量輸出信號並將輸出信號與生物流體中的一種以上分析物的存在和/或濃度相關聯的處理能力。在電量分析法中，向樣本施加電位以徹底氧化或還原分析物。使用電量分析法的生物傳感器系統在美國專利第6，120，676號中有所描述。在電流分析法中，當測量的輸出信號是電流時，向檢測傳感器的電導體施加恆定電位(電壓)的電信號。使用電流分析法的生物傳感器系統在美國專利第5，620，579號、第5，653，863號、第6，153，069號和第 6，413，411號中有所描述。在伏安法中，向生物流體樣本施加變化的電位。在門控電流分析法(gated amperometry)禾口門控伏安法(gated voltammetry)中，分別如 WO 2007/013915 和TO 2007/040913所述，可使用脈衝輸入。在許多生物傳感器系統中，檢測傳感器可適於在活生物體外、體內使用或部分位於活生物體內。當在活生物體外使用時，可將生物流體的樣本引入檢測傳感器的儲集器。檢測傳感器可在引入樣本之前、之後或期間放置在測量裝置中以用於分析。當處於活生物體內或部分處於活生物體體內時，檢測傳感器可連續地浸於樣本中，或可間歇地將樣本引入傳感帶。檢測傳感器可包括儲集器，儲集器可部分地分離出一定體積的樣本或與樣本相通。 當與樣本相通時，傳感帶可採用設置為與生物流體接觸的光纖或者其他結構的形式。類似地，樣本可持續地流過傳感帶(例如，持續監測)或被中斷(例如，中斷監測)以用於分析。生物傳感器系統可在生物流體的分析中提供包含一個或多個誤差的輸出信號。這些誤差可能以異常的輸出信號而反映出來，例如當一部分或多部分的輸出信號或者全部輸出信號對樣本的分析物濃度不響應或者沒有正確響應。這些誤差可能源自一個或多個因素，例如樣本的物理特性、樣本的環境狀況、系統的操作條件和幹擾物質等。樣本的物理特性包括血細胞比容(紅細胞)濃度等。樣本的環境狀況包括溫度等。生物傳感器系統的測量性能由準確度和/或精確度限定。通過提高準確度和/或精確度能夠改善系統的測量性能並減少偏差。準確度可以由傳感器系統的分析物讀數與參考分析物讀數相比較的偏差來表示，較大的偏差數值表示較低的準確度。精確度可以由多個分析物讀數與平均值之間偏差的分布或方差來表示。偏差是由生物傳感器系統測定的一個或多個值與生物流體中分析物濃度的一個或多個可接受參考值之差。因此，分析中的一個或多個誤差會導致在生物傳感器系統測定的分析物濃度的偏差。偏差可由「絕對偏差「或「偏差百分比」來表示。絕對偏差以測量單位的形式表示，如mg/dL ；而偏差百分比以絕對偏差值佔參考值的百分比的形式表示。在ISO標準下， 絕對偏差用於表示葡萄糖濃度小於75mg/dL時的誤差，而偏差百分比用於表示葡萄糖濃度為75mg/dL以上時的誤差。術語「組合偏差」(表示成bias/% -bias)代表葡萄糖濃度小於75mg/dL的絕對偏差以及葡萄糖濃度為75mg/dL以上的偏差百分比。分析物濃度可接受的參考值可由參考儀器得到，參考儀器例如是可從俄亥俄州金泉(Yellow Springs)的YSI 公司得到的 YSI 2300S TAT PLUS 。血細胞比容偏差是指利用參考儀器獲得的參考葡萄糖濃度與從含有不同血細胞比容水平的樣本的生物傳感器系統獲得的試驗的葡萄糖讀數之差。參考值與從上述系統獲得的值之差是由特定全血樣本之間不同的血細胞比容水平所引起的，並且該差值可通過下面的方程式表示成百分比％ Hct-bias = 100% X (Gm-Gref)/GMf，其中，Gm和分別是任何血細胞比容水平的測定的葡萄糖濃度讀數和參考葡萄糖濃度讀數。％ Hct-bias的絕對值越大，樣本的血細胞比容水平越高(表示成％ Hct 紅細胞體積/樣本體積的百分比)，從而降低了測定的葡萄糖濃度的準確度和/或精確度。例如，如果對含有相同的葡萄糖濃度但具有20%、40%和60%的不同血細胞比容水平的全血樣本進行分析，則系統根據一組校準常數(例如，含有全血樣本的40%血細胞比容斜率和截距)報告三個不同的葡萄糖讀數。「血細胞比容靈敏度」是表示樣本的血細胞比容水平中的變化對用於分析的偏差值的影響程度。血細胞比容靈敏度可定義成每百分比血細胞比容的組合偏差的數值，即， bias/% -bias 每％ Hct。溫度偏差是指對於同一樣本在參考溫度下得到的分析物濃度與在不同試驗溫度下得到的分析物濃度之差。在參考溫度下得到的分析物濃度與在不同試驗溫度下得到的分析物濃度之差通常可通過下面的方程式表示成百分比％ Temp-bias = 100% X (ΑωΤΜρ-Ακ.ωρ)/ΑΜΤΜΡ，其中，Aditmp分別是在試驗溫度和參考溫度下樣本的分析物濃度。％ Temp-bias的絕對值越大，溫度差異就越大，從而降低了在不同試驗溫度下測定的葡萄糖濃度的準確度和/或精確度。「溫度靈敏度」是表示進行分析時溫度的變化對用於分析的偏差值的影響程度。溫度靈敏度可定義成每攝氏度的組合偏差的數值， 即，％-biaS/°C。溫度靈敏度也可定義成每攝氏度的斜率偏差，S卩AS/°C。許多生物傳感器系統包括一種或多種修正與分析相關的誤差的方法。從具有誤差的分析所獲得的濃度值可能不準確。因此，修正這些分析的能力可提高所獲得的濃度值的準確度和/或精確度。誤差修正系統可補償一個或多個誤差，例如不同於參考溫度的樣本溫度、不同於參考血細胞比容值的樣本血細胞比容水平。一些生物傳感器系統具有用於補償樣本中不同血細胞比容濃度的誤差修正系統。為了減小測量時血細胞比容的偏差對葡萄糖的影響，已經提出了各種方法和技術。一些方法使用正向和反向電位脈衝的電流比來補償血細胞比容影響。還提出了其他方法來減小血細胞比容偏差的影響，這些方法包括利用二氧化矽粒子從電極表面過濾紅細胞或者使用寬電極間距結合篩網層向整個檢測傳感器分配血液。一些生物傳感器系統具有補償溫度的誤差修正系統。這種誤差修正系統通常響應於儀器溫度或樣本溫度改變對於特定參考溫度所測定的分析物濃度。很多生物傳感器系統在用相關性方程式計算分析物濃度之前通過修正輸出信號來補償溫度誤差。其他生物傳感器系統通過修正由相關性方程式計算出的分析物濃度來補償溫度誤差。一般地，溫度補償的常規方法注重溫度對具體參數的影響，而不是溫度誤差對分析的偏差的整體影響。具有用於樣本溫度的誤差檢測和/或補償系統的生物傳感器系統描述於美國專利第4，431，004 號；第 4，750，496 號；第 5，366，609 號；第 5，395，504 號；第 5，508，171 號；第 6，391，645 號和第6，576，117號中。一些生物傳感器系統具有用於補償幹擾和其他因素的誤差修正系統。這些誤差修正系統通常使用缺少一種或多種工作電極試劑的電極，以便從工作電極信號中除去背景幹擾信號。雖然常規的誤差補償系統平衡了不同優缺點，但並不理想。常規系統通常針對檢測和響應於特定類型的誤差，例如溫度或血細胞比容。這些系統通常不具有對多個誤差源進行補償的能力。這些系統通常還缺乏根據特定樣本的輸出信號改變誤差補償的能力。因此，常規的生物傳感器系統提供的具有測定分析物濃度值的分析結果可能處在理想的性能範圍以外。為此，持續需要改良的生物傳感器系統，特別是可能為來自樣本中的分析物濃度提供愈加準確和/或精確檢測的那些生物傳感器系統。本發明的系統、裝置及方法克服了與常規生物傳感器系統相關聯的至少一個缺點。

發明內容
本發明提供了一種生物傳感器系統，該生物傳感器系統能夠根據一個或多個複合指數函數對如下相關性進行調節，該相關性用於根據輸出信號測定生物樣本中的分析物濃度，該一個或多個複合指數函數響應於能夠使測定的分析物濃度產生偏差的一個或多個誤差。該偏差可表示為從一個或多個誤差參數得到的斜率偏差AS值和標準的斜率偏差。AS 值代表利用誤差參數的一個或多個複合指數函數測定的斜率偏差。複合指數函數包括經權重係數修正的至少兩項。上述項可包括從輸出信號取出或者與輸出信號無關的誤差參數。在測定樣本中分析物濃度的方法中，產生響應於樣本中分析物濃度的輸出信號值。測定來自至少一個誤差參數的至少一個Δ S值，並且用至少一個參考相關性和至少一個AS值補償所述至少一個輸出信號值以測定所述樣本中的分析物濃度。所述至少一個 Δ S值可由預測函數Upredictor)測定。所述f (predictor)包括指數函數並且使至少一個誤差參數與AS相關。上述反應可以是電化學氧化還原反應。在由誤差參數測定複合指數函數的方法中，測定響應於樣本中測定的分析物濃度的偏差百分比的至少一個誤差參數。所述至少一個誤差參數通過至少一個複合指數函數與至少一個AS值相關聯，所述至少一個AS值表示來自所述參考相關性的斜率與能夠無偏差地提供所述樣本分析物濃度的輸出信號值的線的假設斜率之間的斜率差。所述複合指數函數包括併入作為乘有權重係數的項的至少一個誤差參數。在選擇包含在複合指數函數中的項的方法中，選擇多個誤差參數作為可能包含在複合指數函數中的項。為每個所選項測定第一排除值。將一個或多個排除試驗應用到排除值上以識別從所述複合指數函數中除去的一項或多項。在除去至少一項後，對保留項測定第二排除值。如果在一次或多次排除試驗中第二排除值沒有識別出要從複合指數函數除去的保留項，那麼保留項就包含在複合指數函數中。在根據調節了血細胞比容的供體血液樣本測定複合指數函數的方法(該方法用於測量裝置中)中，使用多個檢測傳感器測定在多種環境狀況下具有已知參考葡萄糖濃度的調節了血細胞比容的血液樣本的試驗葡萄糖濃度。在參考溫度和參考％ Hct下由測定的葡萄糖濃度和已知的葡萄糖濃度來測定多個檢測傳感器的參考相關性的斜率和截距。為多個供體血液樣本測定參考葡萄糖濃度。多個調節了血細胞比容的血液樣本葡萄糖濃度數據可與多個供體血液樣本葡萄糖濃度數據結合。從一個或多個輸出信號值的數據中選擇多個項。這些項也可被選擇用於一個或多個物理特性、環境狀況和濃度值等。不只關注任意係數，還測定這些項的權重係數。由所選項、相應的權重係數和任意常數的組合確定複合指數函數。用於測定樣本中分析物濃度的生物傳感器系統包括測量裝置和檢測傳感器。所述測量裝置具有與傳感器接口和存儲介質相連接的處理器。所述檢測傳感器具有鄰近於由所述傳感器形成的儲集器的樣本接口。所述處理器測定響應於來自所述傳感器接口的所述樣本中的分析物濃度的輸出信號值。所述處理器由誤差參數測定至少一個AS值並用所述至少一個△ S值和存在於所述存儲介質中的至少一個參考相關性補償所述輸出信號值。生物傳感器系統響應於誤差參數使用至少一個Δ S值調節分析物濃度與輸出信號之間的相關性。所述處理器利用由斜率調節的相關性根據來自所述樣本接口的輸出信號測定分析物濃度。在用於測定樣本中分析物濃度的另一方法中，由樣本生成一個或多個輸出信號。 測定至少一個複合指數函數，其中所述複合指數函數響應於一個以上誤差參數。響應於所述至少一個複合指數函數由所述輸出信號測定所述樣本中的分析物濃度。對本領域技術人員來說，根據下面的附圖及具體說明，本發明的其他系統、方法、 特徵和優點將會是顯而易見的。應注意的是，所有這樣的附加系統、方法、特徵和優點都包含在本說明書中、在本發明的範圍內、且受所附權利要求的保護。


參照下面的附圖和說明可更好地理解本發明。附圖中的組成部分不是依照比例， 而是將重點放在對本發明原理的說明上。圖IA表示用於測定樣本中分析物濃度的方法。圖IB表示用於選擇複合指數函數中包含的項的方法。圖IC表示從調節了血細胞比容的供體血液樣本中測定複合指數函數的方法，該方法用於測量裝置中。圖2描繪了基於比率參數的％ -bias與指數函數的相關性。
圖3 描繪了 Scal, Shyp, Δ S, Acorr > Acal 與 ΔΑ 之間的關係。圖4描繪了輸入信號包括多個脈衝的門控脈衝序列。圖5Α描繪了 Δ S與R4/3指數值的相關性的圖。圖5Β描繪了 Δ S與複合指數值的相關性的圖。圖6Α描繪了在21°C時血液樣本的AS與R4/3指數值的相關性的圖。圖6B描繪了在21°C時血液樣本的AS與複合指數值的相關性的圖。圖6C描繪了在18°C時血液樣本的AS與R4/3指數值的相關性的圖。圖6D描繪了在18°C時血液樣本的AS與複合指數值的相關性的圖。圖6E描繪了以組合偏差Hct表示的血細胞比容靈敏度的圖。圖6F描繪了組合偏差與未補償的參考葡萄糖濃度以及複合指數補償修正的分析物濃度的相關性的圖。圖7描繪了測定生物流體樣本中分析物濃度的生物傳感器系統的示意圖。
具體實施例方式生物傳感器系統利用從輸出信號的中間信號或其他來源提取的複合指數函數調節如下相關性，該相關性用於根據輸出信號測定生物流體樣本中的分析物濃度。分析物可響應於光可識別物質或氧化還原反應而產生輸出信號。中間信號可以是輸出信號等的一個或多個部分。對於分析中的一個或多個誤差，包括至少一個複合指數函數的預測函數調節如下相關性，該相關性用於根據輸出信號測定分析物濃度。包括至少一個複合指數函數的預測函數還可用於修正包含誤差的分析物濃度。這種誤差能夠引起偏差，從而降低測定的分析物濃度的準確度和/或精確度。當分析複雜的生物樣本時，補償系統除了提供基本的益處之外，也可用於提高其他分析類型的測量性能。複合指數函數包括被權重係數修正的項的組合。可利用一次或多次排除試驗來選擇複合指數函數中所包含的項。預測函數和/或複合指數函數對應於由在分析中的一個或多個誤差引起的分析物濃度與輸出信號間的相關性中的bias/% -bias。相關性中的％-bias可以由從一個或多個誤差參數獲得的一個或多個AS值來表示。AS值代表分析物濃度與測定的輸出信號(來自一個或多個誤差參數)間的相關性的斜率偏差。因此，預測函數或複合指數函數越接近於AS(AS = f (CHndex))，則分析中的誤差修正功能越好。可將對應於斜率或斜率變化的複合指數函數歸一化，從而減小輸出信號變化的統計學影響、改善輸出信號變化的差異、標準化輸出信號的測量、或這些的組合等。由於可對斜率偏差進行歸一化，因而可將複合指數函數表示成Δ S/S = f (CHndex)。調節後的相關性可用來根據輸出信號測定樣本的分析物濃度或者可用來修正分析物濃度並且可提供與常規生物傳感器相比有所改善的測量性能。使用指數函數和AS值進行誤差修正的更詳細的處理可以在2008年12月6日提交的、題目為「Slope-Based Compensation」的國際公布 No. WO 2009/108239 中找到。圖IA表示用於測定生物流體樣本中分析物濃度的方法。在步驟102中，生物傳感器系統響應於光可識別物質或者生物流體樣本中分析物的氧化/還原(氧化還原)反應而產生輸出信號。在步驟104中，生物傳感器系統測量輸出信號。在步驟106中，根據包括至少一個複合指數函數以及輸出信號的補償方程式測定分析物濃度。在步驟108中，顯示並且存儲分析物濃度以備將來參考和/或用於其它計算。在圖IA的步驟102中，響應於光可識別物質或者生物流體樣本中分析物的氧化/ 還原(氧化還原)反應而產生輸出信號。可使用光學傳感器系統、電化學傳感器系統等來產生輸出信號。在圖IA的步驟104中，生物傳感器系統測量分析物響應於施加至樣本的輸入信號生成(例如，由分析物的氧化還原反應生成)的輸出信號。系統可連續地或間斷地測量輸出信號。例如，生物傳感器系統可在門控電流分析輸入信號的脈衝中間斷地測量輸出信號， 從而得到在各個脈衝中記錄的多個電流值。系統可將輸出信號顯示在顯示器上和/或可將輸出信號或部分輸出信號存儲在存儲裝置中。在圖IA的步驟106中，樣本的分析物濃度可根據包括至少一個複合指數函數以及輸出信號的補償方程式測定。複合指數函數可形成預測函數的一部分。圖2描述了基於比率參數(R5/4)的指數函數與％-bias之間的相關性。比率參數R5/4表示分別響應於包括 7個脈衝的門控電流分析脈衝序列中的第四個脈衝、第五個脈衝而由分析物產生的電流之間的關係。可以使用其他比率參數和指數函數。因此，生物流體(例如全血中的葡萄糖) 中測量的分析物濃度的％ "bias可以根據分析的輸出信號測定，或者與分析的輸出信號相關，上述分析的輸出信號例如是通過分析物響應於門控電流分析序列而產生的中間電流。% -bias與預測函數之間的關係可表示如下
% -bias = f (predictor)(方程式 1),
其中，％-bias 等於(Δ A/Aref)*100%，並且 f (predictor)等於 a^fandex)+ !。。ΔΑ 是測量或計算的分析物濃度Acal與參考分析物濃度Aref (生物樣本中的已知分析物濃度)之差，f (Index)可以是單個誤差參數、誤差參數的組合或其他值。因此，代入方程式1的各項得到％ -bias與指數函數之間的如下關係
(Δ A/Aref) *100 % = a^f (Index) +a。(方程式 2)。重新排列方程式2的各項，得到如下關係AA = Aref*(a^f (Index) +a0)/100(方程式 3)。補償可用下式表示Acorr = A0+Δ A(方程式 4)。其中，Α。。 是修正的或補償的分析物濃度，而Atl是分析的初始分析物值。可從方程式3得到Δ Α，方程式3中的Am可能在生物樣本分析過程中不可用。然而，初始分析物值Atl在分析中可用於代替AMf。因此，方程式3可近似為下面的關係AA = A0*(a!* Index + a0)/100 (方程式 5)。最後，將方程式5代入方程式4得到下面的關係Acorr = A0+A0* (a^Index+ao)/100 = A0* [1+ (ajlndex+a。)/100](方程式6)。根據方程式6，基於因為分析中的一個或多個誤差而可能有偏差的初始分析物值 Atl得到測量的分析物濃度與參考分析物濃度的差ΔΑ。因此，沒有作為測量的分析物濃度補償基礎的參考點或參考值。本申請和權利要求所包含的這些及其他方程式可包括「=」標記，該標記用來表示相等、關聯或預估等。分析物濃度與輸出信號的相關性中的％ -bias也可以由從一個或多個誤差參數獲得的一個或多個斜率偏差ΔS來表示。包含部分輸出信號的誤差由輸出信號的假設斜率與參考相關性的斜率之間的偏差反映出來。通過測定一個或多個反映一個或多個誤差參數的斜率偏差的Δ S值，可增強分析的測量性能。用於分析的一個或多個ΔS值可由一個或多個誤差參數測定。AS值與一個或多個誤差參數值間的關係可由指數函數描述。除了參考的相關性方程以外，指數函數還可以是預定的並存儲在生物傳感器系統中。可在分析之前、分析進行中或者分析之後測定誤差參數值。斜率補償方程式使用輸出信號值以提供補償的分析物濃度。斜率補償方程式也可以使用其他值。斜率補償方程式通過調節輸出信號與已知分析物濃度間的參考相關性來補償誤差，從而提供補償的或修正的分析物濃度。斜率補償方程式可表示如下
權利要求
1.一種用於測定樣本中分析物濃度的方法，所述方法包括響應於所述樣本中所述分析物濃度而生成至少一個輸出信號值；由至少一個複合指數函數確定至少一個Δ S值，所述複合指數函數包括至少兩項，所述至少兩項的每一項乘有權重係數；用至少一個參考相關性和所述至少一個ΔS值補償所述至少一個輸出信號值；以及由所述至少一個輸出信號值測定所述樣本中的分析物濃度。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述測定的分析物濃度中的偏差百分比與AS大體上呈線性關係，並且利用使所述測定的分析物濃度的偏差百分比與電流相關聯的方程式進行所述補償。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，使用參考儀器對所述至少一個參考相關性進行預測定。
4.根據權利要求1、2或3所述的方法，其中，所述補償表示如下.i 一 IntΔ =-T Scal+f (predictor)其中，A。。 是所述測定的分析物濃度，i是響應於所述樣本中分析物濃度的至少一個輸出信號值，Int是參考相關性的截距，Scal是參考相關性，f (predictor)是包括所述複合指數函數的預測函數，其中，所述至少一個AS值表示所述參考相關性的斜率與能夠無偏差地提供所述樣本分析物濃度的輸出信號值的線的假設斜率之間的斜率差。
5.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中，所述複合指數函數還包括至少一個不等於零的常數。
6.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中，所述至少兩項中的一項包括所述樣本的原始分析物濃度值。
7.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中，所述至少兩項中的一項包括溫度。
8.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中，所述至少兩項中的一項包括響應於所述樣本的％ Hct的誤差參數。
9.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中，所述至少兩項中的一項包括誤差參數， 所述誤差參數獨立地選自中間輸出信號值和所述輸出信號以外的值。
10.根據權利要求9所述的方法，其中，所述誤差參數響應於使所述至少一個輸出信號值發生變化的誤差源。
11.根據權利要求9所述的方法，其中，所述誤差參數獨立地響應於不同的誤差源，並且具有與Δ Scal的至少0. 3的R2相關性。
12.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中，由所述複合指數函數測定的所述至少一個Δ S值具有與Δ Scal的至少0. 6的R2相關性。
13.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中，測定所述樣本中的分析物濃度還包括測定多個樣本的分析物濃度，並且複合指數函數為所述多個樣本測定的所述分析物濃度提供對於所述多個樣本組合偏差的小於5的標準偏差值。
14.根據權利要求13所述的方法，其中，所述多個樣本的所述測定的分析物濃度落入士 10%、士8%或士5%的組合偏差界限內。
15.根據權利要求1 8中任一項所述的方法，還包括第二複合指數函數，其中通過所述複合指數函數和第二複合指數函數變換不同的誤差參數來得到至少兩個Δ S值；或者指數函數，其中通過所述複合指數函數和所述指數函數變換不同的誤差參數來得到至少兩個Δ S值。
16.根據前述任一項權利要求所述的方法，還包括對至少一個ΔS值進行歸一化，其中所述歸一化響應於參考相關性方程式的斜率或者響應於歸一化斜率函數。
17.根據前述任一項權利要求所述的方法，通過至少一個排除試驗選擇所述至少兩項。
18.一種用於測定樣本中分析物濃度的生物傳感器系統，所述生物傳感器系統包括 檢測傳感器，所述檢測傳感器具有鄰近於由傳感帶形成的儲集器的樣本接口 ；以及測量裝置，所述測量裝置具有與傳感器接口相連接的處理器，所述傳感器接口與所述樣本接口電連通，並且所述處理器與存儲介質電連通，其中，所述處理器測定響應於來自所述傳感器接口的所述樣本中分析物濃度的輸出信號值，其中，所述處理器由至少一個複合指數函數測定至少一個AS值，所述複合指數函數包括至少兩項，其中所述至少兩項的每一項都乘有權重係數，並且其中，所述處理器用所述至少一個AS值和存在於所述存儲介質中的至少一個參考相關性補償所述輸出信號值。
19.根據權利要求18所述的系統，其中，所述測量裝置是可攜式的。
20.根據權利要求18或19所述的系統，所述檢測傳感器布置並構造成在測定的分析物濃度的偏差百分比與ΔS之間具有大體上線性的關係。
21.根據權利要求18 20中任一項所述的系統，其中，所述存儲介質存儲使用參考儀器預測定的至少一個參考相關性。
22.根據權利要求18 21中任一項所述的系統，其中，所述處理器還使用來自所述至少一個參考相關性的截距以及包括所述複合指數函數的預測函數補償所述輸出信號值，其中所述至少一個ΔS值表示所述參考相關性的斜率與能夠無偏差地提供所述樣本的分析物濃度的輸出信號值的線的假設斜率之間的斜率差。
23.根據權利要求18 22中任一項所述的系統，所述複合指數函數還包括至少一個不等於零的常數。
24.根據權利要求18 23中任一項所述的系統，其中，所述至少兩項中的一項包括所述樣本的原始分析物濃度值。
25.根據權利要求18 M中任一項所述的系統，其中，所述至少兩項中的一項包括溫度。
26.根據權利要求18 25中任一項所述的系統，其中，所述至少兩項中的一項包括響應於所述樣本的％ Hct的誤差參數。
27.根據權利要求18 沈中任一項所述的系統，其中，所述至少兩項中的一項包括誤差參數，所述誤差參數獨立地選自中間輸出信號值和所述輸出信號以外的值。
28.根據權利要求27所述的系統，其中，所述誤差參數響應於使所述至少一個輸出信號值發生變化的誤差源。
29.根據權利要求27所述的系統，其中，所述誤差參數獨立地響應於不同的誤差源，並且具有與Δ Scal的至少0. 3的R2相關性。
30.根據權利要求18 四中任一項所述的系統，其中，通過所述處理器從所述複合指數函數測定的至少一個Δ S值具有與Δ Scal的至少0. 6的R2相關性。
31.根據權利要求18 30中任一項所述的系統，其中，所述處理器進一步測定多個樣本中的分析物濃度，並且所述複合指數函數為所述多個樣本測定的分析物濃度提供對於所述多個樣本組合偏差的小於5的標準偏差值。
32.根據權利要求31所述的系統，其中，通過所述處理器測定的所述多個樣本的所述分析物濃度落入士 10%、士8%或士5%的組合偏差界限內。
33.根據權利要求18 32中任一項所述的系統，其中，所述處理器對至少一個AS值進行歸一化，其中所述歸一化響應於參考相關性方程式的斜率或者響應於歸一化斜率函數。
34.根據權利要求18 33中任一項所述的系統，通過至少一個排除試驗選擇所述至少兩項。
35.本發明在此公開的各個和每個新穎的特徵。
全文摘要
本發明公開了一種基於光可識別物質或分析物的氧化還原反應所生成的輸出信號對分析物濃度進行測定的生物傳感器系統。所述生物傳感器系統調節用於基於輸出信號測定分析物濃度的相關性，或者調節測定的分析物濃度與從所述輸出信號或從其他來源提取的一個或多個複合指數函數的相關性。所述複合指數函數根據一個或多個誤差參數測定至少一個斜率偏差ΔS或者歸一化斜率偏差。分析物濃度與輸出信號之間的斜率調整的相關性可用來根據具有引起偏差的成分的輸出信號來測定分析物濃度，並改善準確度和/或精確度。
文檔編號G01N27/327GK102239406SQ200980149014
公開日2011年11月9日 申請日期2009年12月8日 優先權日2008年12月8日
發明者伍煥平, 鄭成權 申請人:拜爾健康護理有限責任公司