高劑量伊班膦酸製劑的製作方法

2023-08-02 13:48:36 2

專利名稱：高劑量伊班膦酸製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於口服應用的包含高劑量的二膦酸類物質或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物和製備該類組合物的方法。
氨基烷基-1，1-二膦酸衍生物(在下文中用術語「二膦酸類物質」來稱呼)是骨疾病和一些鈣代謝紊亂如高血鈣、骨質疏鬆症、腫瘤骨質溶解、佩吉特病等的治療中的重要藥物。
在例如EP-A-170,228、EP-A-197,478、EP-A-22,751；EP-A-252,504、EP-A-252,505、EP-A-258,618、EP-A-350,002、EP-A-273,190、WO-A-90/00798中對作為藥物的二膦酸類物質進行了描述，所說的各文獻在這裡引入作為參考。
目前銷售的二膦酸類的藥物形式是口服製劑(片劑或膠囊)或用於靜脈注射或輸注的溶液。當以治療劑量被給藥時，它們的全身耐受性良好。但是，二膦酸類物質對皮膚和黏膜有刺激性並且當被連續口服給藥時可能會導致消化道副作用，例如食管不良事件或胃腸紊亂。由於這種原因並且由於其口服的生物利用度低，迄今為止，口服給藥途徑必須按照對於患者而言很不方便的使用建議來使用。
如所描述的那樣，二膦酸類物質由於在骨質疏鬆的控制中可以提供很強的效力而得到了認可。但是，由於存在涉及口服生物利用度低和可能有胃腸副作用的給藥限制，這對於可以提供改善的方便性和靈活性從而可以提供更高水平的順從性和優良的患者管理/滿意度的方案而言顯然是一個機會。
此外，在伊班膦酸(鹽)的臨床開發過程中已經發現，在不給藥間隔超出每日給藥的情況下伊班膦酸(鹽)表現出可以降低骨折的功效。十分出乎意料的是通過使用單或多片給藥方案的每周或每月的二膦酸(鹽)口服給藥可以獲得降低骨折的益處。
為此，必需製備一種包含高劑量，即高至250mg，優選包含150mg或100mg二膦酸衍生物，尤其是伊班膦酸或其生理學上安全的鹽的新組合物，其一方面具有增加的活性物質與賦形劑的比例，另一方面其滿足了穩定性的需求。
已經發現，通過在制粒步驟中就將崩解劑與活性物質和一部分填充材料一起加入可以大大增加該類高劑量製劑的穩定性。該類組合物易於溶解並且就溫度和溼度而言在存儲中的穩定性增加。
本發明的藥物組合物包含高至250mg，優選高至200mg，尤其是包含150mg或100mg作為活性物質的二膦酸(鹽)，尤其是伊班膦酸或其生理學上安全的鹽。
下面的二膦酸類物質是可以以游離酸或生理學上安全的鹽或水合物、特別是鈉鹽的形式用於本發明藥物組合物中的活性物質(4-氨基-1-羥基亞丁基)二-膦酸(阿侖膦酸)，(二氯亞甲基)二-膦酸(氯膦酸)，[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]二-膦酸(EB-1053)，(1-羥基亞乙基)二-膦酸(依替膦酸)，[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]二-膦酸(伊班膦酸)，[環庚基氨基]-亞甲基]二-膦酸(英卡膦酸)，(6-氨基-1-羥基亞己基)二-膦酸(奈立膦酸)，[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]二-膦酸(奧帕膦酸)，(3-氨基-1-羥基亞丙基)二-膦酸(帕米膦酸)，[1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基]二-膦酸(利塞膦酸)，[[(4-氯苯基)硫基]-亞甲基]二-膦酸(替魯膦酸)，[1-羥基-2-咪唑並(1，2-a)吡啶-3-基亞乙基]二-膦酸(YH 529)，[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]二-膦酸(唑來膦酸)；尤其是[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]二-膦酸(伊班膦酸)。
所說的物質及其製備方法是已知的並且在例如下面的參考文獻中進行了描述
US 4,705,651(阿侖膦酸)、US 4,927,814(伊班膦酸)、US 3,468,935、3,400,147、3,475,486(依替膦酸)、O.T.Quimby等人，J.Org.Chem.32，4111(1967)(氯膦酸)和US 4,505,321(利塞膦酸)和US 4,134,969和3,962,432(帕米膦酸)、US 5,130,304(EB-1053)、US 4,970,335(英卡膦酸)、比利時專利885139(奈立膦酸)、US 4,054,598(奧帕膦酸)、US 4,746,654、4,876,248和4,980,171(替魯膦酸)、US 4,990,503(YH 529)和US 4,939,130(唑來膦酸)。
優選包含相當於150mg二膦酸類物質或其生理學上安全的鹽的組合物和包含相當於100mg二膦酸類物質或其生理學上安全的鹽作為活性物質的組合物。伊班膦酸或其生理學上安全的鹽是特別優選的活性物質，特別是伊班膦酸-Na單水合物。
該組合物還包含助劑如粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮(例如Povidone)或羥丙基甲基纖維素(例如Pharmacoat)、填充劑例如水合物或無水物形式的乳糖、微晶或纖維形式的纖維素(例如Avicel)或澱粉、崩解劑例如交聯聚乙烯吡咯烷酮(例如CrospovidoneUSPNF)或交聯羧甲基纖維素(carmelose)、潤滑劑例如硬脂酸或硬脂酸鎂，和流動調節劑例如膠態二氧化矽。
該組合物的優選形式是片劑，優選被膜包衣混合物和增塑劑所包衣的片劑。該類膜包衣混合物和增塑劑對於本領域技術人員而言是公知的。
根據本發明，片芯由如下物質組成30.0至36.0，優選33.3％的活性物質；4.0至6.0，優選4.8至5.2％重量的粘合劑；39.6至59.4，優選47.0至52.0％重量的填充劑；4.5至5.5，優選4.8至5.2％重量的崩解劑；1.8至2.2，優選1.9至2.1％重量的潤滑劑；和0.9至1.1，優選0.95至1.05％重量的流動調節劑。
優選的活性物質是伊班膦酸或其生理學上安全的鹽；優選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮；優選的填充劑是水合物或無水物形式的乳糖、或微晶或纖維形式的纖維素；優選的崩解劑是交聯聚乙烯吡咯烷酮。優選的是其中早在制粒中就與活性物質和一部分填充劑物質一起加入了崩解劑的組合物。
此外，本發明還涉及一種製備用於口服的包含高劑量二膦酸類物質，尤其是伊班膦酸或其生理學上安全的鹽的藥物組合物的方法。根據本發明，該藥物組合物是通過如下方法製備的-在存在助劑如上述的粘合劑和一部分填充劑的情況下進行二膦酸鹽或其可藥用鹽的溼法制粒，其特徵在於向該制粒混合物中加入崩解劑；-以本身公知的方式將該顆粒混合物進行流化；-隨後，將溼顆粒進行乾燥並用具有適宜網眼寬度的篩對該進行了乾燥的顆粒進行篩分；-加入剩餘的助劑如上述的填充劑、潤滑劑和流動調節劑並對該混合物進行混合，然後通過本身已知的方式加工成藥物組合物。
在本發明的優選形式中，通過向粉末混合物上噴灑粘合劑水溶液來將乾粉末形式的活性物質、一部分填充劑和崩解劑制粒。該過程優選地是在60至80℃的溫度下進行的，優選是在約70℃的溫度下進行的。
然後優選地將噴霧制粒的物質在60至80℃，優選約70℃的溫度下進行乾燥，隨後用細篩對其進行篩分；將乾燥的顆粒與之前已經用細篩進行了篩分的剩餘量的填充劑、潤滑劑和流動調節劑進行混合。然後，將最終的混合物壓成片芯，用淨化水和膜包衣混合物的包衣混懸液對其進行包衣。
本發明的方法是如下所述的那樣來進行的a)將粘合劑，優選Povidone K25溶解於淨化水中；b)將二膦酸(鹽)，優選伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)、一部分填充劑，優選乳糖單水合物和高至總量60％重量的微晶纖維素、以及崩解劑加料到乾燥器，優選流化床乾燥器上；c)用步驟a)的制粒液體在60至80℃，優選約70℃的溫度下將步驟b)的原材料噴霧制粒，e)在60至80℃，優選約70℃下(入口空氣溫度的設定值)將步驟c)的進行了噴霧制粒的物質進行乾燥，然後，用細篩對該乾燥的中間體進行篩分；
f)將步驟e)的顆粒與之前用細篩(例如1mm)進行了篩分的剩餘量的填充劑，例如微晶纖維素、潤滑劑，優選硬脂酸和流動調節劑，例如無水膠態二氧化矽進行混合；g)將步驟f)的最終混合物壓成片芯；用淨化水和包含例如羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和滑石粉的膜包衣混合物(該混合物可以從市場上買到，例如Opadry00A28646)和Macrogol 6000的包衣混懸液對該片劑進行包衣。
所說的這些助劑都是已知的並且可以通過商業途徑獲得。
現在將參考實施例來對本發明進行更詳細的說明，但本發明並不受這些實施例的限制。
實施例1如下所述製備一種包含150mg活性物質的膜包衣片1. 將Povidone K25溶解於淨化水中。
2.將伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)、乳糖單水合物、交聯聚維酮和微晶纖維素加料到流化床乾燥器上。在混合前，交聯聚維酮和微晶纖維素已經用細篩(例如1mm)進行了篩分。
3.用步驟1的制粒液體將步驟2的原材料在70℃(入口空氣溫度的設定值)下噴霧制粒。
4.將步驟3的進行了噴霧制粒的材料在70℃下(入口空氣溫度的設定值)進行最後的乾燥。
5.用細篩(例如2mm孔眼)將進行了乾燥的中間體顆粒進行篩分和6.在需要時，重複1-5的步驟以獲得所需的最終批量。
7.在容器混合器中將步驟6的顆粒與微晶纖維素、硬脂酸和無水膠態二氧化矽進行混合。在混合前，將微晶纖維素、硬脂酸和無水膠態二氧化矽用細篩(例如1mm)進行篩分。
8.用旋轉壓片機將步驟7的最終混合物壓成片芯。
9.用淨化水、包含羥丙基甲基纖維素(60.5％)、二氧化鈦(29％)和滑石粉(10.5％)的膜包衣混合物(該混合物可以從市場上買到，例如Opadry00A28646)和Macrogol 6000製備包衣混懸液。
10.用包衣設備將步驟9的包衣混懸液噴灑到片芯上。
該片劑的組成如下片芯伊班膦酸 150.0mg-為伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)的形式 168.75mgPovidone K25 22.5mg乳糖，單水合物 162.75mg微晶纖維素 60.0mg交聯聚維酮 22.5mg硬脂酸95 9.0mg無水膠態二氧化矽 4.5mg膜包衣膜包衣混合物*12.75mgMacrogol 6000 2.25mg*這種膜包衣混合物包含羥丙基甲基纖維素(60.5％)、二氧化鈦(29％)和滑石粉(10.5％)；該混合物可以從市場上買到(例如Opadry00A28646)片芯重450mg，總片重為465mg，每片活性物質的量相當於150mg游離的伊班膦酸。
實施例1a110000片的批量1.向適宜的容器中加入14.850kg軟化水並在恆定攪拌的情況下向其中加入2.475kg Povidone K25。添加時間為大約15分鐘。
2.將18.563kg伊班膦酸的單鈉鹽、17.903kg乳糖單水合物100、4.125kgAvicel PH-102和2.475kg Crospovidone CL加料到流化床乾燥器上。
3.將這些組分進行混合併用上面所製備的Povidone K25水溶液在70℃下進行噴霧制粒，所說的水溶液是用2.5巴的壓力以300g/分鐘的速度加入的。
4.然後，將顆粒在流化床乾燥器上在70℃下進行乾燥；5.隨後進行篩分(2.0mm網眼)，從而得到44.540kg幹顆粒狀物質。
6.將2.426kg AVICEL PH-102、0.970kg硬脂酸和0.4850kg矽酸AEROSIL 200進行篩分並將其加入到幹顆粒狀物質(44.650kg)中，將這些組分進行混合；7.將最終的混合物壓成片劑，得到103244個片芯。
8.通過將0.290kg PEG 6000(MACROGOL 6000)溶解於7.743kg軟化水中並隨後將1.645kg OPADRY 00A28646分散到該溶液中來製備包衣混懸液。
9.在標準條件下用包衣混懸液對片芯進行包衣。
這些片劑具有實施例1中給出的組成和重量。
實施例2如實施例1所述製備包含100mg活性物質的膜包衣片片芯伊班膦酸 100.0mg-為伊班膦酸單鈉鹽(1H2O)的形式 112.50mg聚維酮K2515.0mg乳糖，單水合物 108.50mg微晶纖維素 40.0mg交聯聚維酮 15.0mg硬脂酸95 6.0mg無水膠態二氧化矽 3.0mg膜包衣膜包衣混合物*10.20mgMacrogol 60001.80mg*組成如實施例1所述片芯重300mg，總片重為312mg，每片活性物質的含量相當於100mg游離伊班膦酸。
權利要求
1.用於口服應用的包含高至250mg二膦酸類物質或其生理學上安全的鹽作為活性成分的藥物組合物。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中的片芯由以下物質組成30.0至36.0％的活性物質3.0至6.0％重量的粘合劑；39.6至59.4％重量的填充劑；4.5至5.5％重量的崩解劑；1.8至2.2％重量的潤滑劑；和0.9至1.1％重量的流動調節劑。
3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中的片芯由以下物質組成33.3％的活性物質；4.8至5.2％重量的粘合劑；47.0至52.0％重量的填充劑；4.8至5.2％重量的崩解劑；1.9至2.1％重量的潤滑劑；和0.95至1.05％重量的流動調節劑。
4.如權利要求1、2或3所述的藥物組合物，其包含相當於150mg的二膦酸類物質或其生理學上安全的鹽作為活性成分。
5.如權利要求1、2或3所述的藥物組合物，其包含相當於100mg的二膦酸類物質或其生理學上安全的鹽的作為活性成分。
6.如權利要求1、2、3、4或5中任意一項所述的藥物組合物，其中所說的活性物質是伊班膦酸或其生理學上安全的鹽。
7.一種藥物組合物，其包含伊班膦酸 100.0mg-為伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)的形式 112.50mgPovidone K25 15.0mg乳糖，單水合物 108.50mg微晶纖維素 40.0mg交聯聚維酮 15.0mg硬脂酸95 6.0mg無水膠態二氧化矽 3.0mg膜包衣膜包衣混合物 10.20mgMacrogol 60001.80mg
8.一種藥物組合物，其包含伊班膦酸 150.0mg-為伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)的形式 168.75mg聚維酮(K25)22.5mg乳糖，單水合物 162.75mg微晶纖維素 60.0mg交聯聚維酮 22.5mg硬脂酸95 9.0mg無水膠態二氧化矽 4.5mg膜包衣膜包衣混合物 12.75mgMacrogol 6000 2.25mg
9.一種如權利要求1、2、3、4或5中任意一項所述的藥物組合物，其中所用的氨基烷基-1，1-二膦酸衍生物是游離酸或其藥學上可相容的鹽或水合物形式、特別是鈉鹽形式的阿侖膦酸、氯膦酸、EB-1053、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、奈立膦酸、奧帕膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、YH 529或唑來膦酸。
10.如權利要求1至9所述的藥物組合物，其中崩解劑在制粒中與活性物質和一部分填充材料一起被加入。
11.一種製備如權利要求1至10中任意一項所述的組合物的方法，所說的方法包括a)在約70℃下用粘合劑在淨化水中的溶液將二膦酸(鹽)、一部分填充劑和崩解劑進行噴霧制粒；b)在約70℃的溫度下將噴霧制粒的物質進行乾燥，隨後用細篩對該乾燥的中間體進行篩分；c)將該顆粒與之前用細篩進行了篩分的剩餘量的填充劑、潤滑劑和流動調節劑進行混合；d)將該最終混合物壓成片芯；用淨化水和膜包衣混合物的包衣混懸液對該片劑進行包衣。
12.如權利要求11所述的方法，所說的方法包括a)將粘合劑溶解於淨化水中；b)將二膦酸(鹽)、一部分填充劑和崩解劑加料到乾燥器上；c)在約70℃下用步驟a)的制粒液體將步驟b)的原材料噴霧制粒；e)在約70℃下將步驟c)的進行了噴霧制粒的物質進行乾燥，然後，用細篩對該進行了乾燥的中間體進行篩分；f)將步驟e)的顆粒與之前用細篩進行了篩分的剩餘量的填充劑、潤滑劑、和流動調節劑在混合器中進行混合；g)將步驟f)的最終混合物壓成片芯；用淨化水和膜包衣混合物的包衣混懸液對該片劑進行包衣。
13.如權利要求11或12所述的方法，其特徵在於所說的二膦酸鹽是伊班膦酸的單鈉鹽(1H2O)。
14.如權利要求11至13中任意一項所述的方法，其特徵在於所說的崩解劑是交聯聚維酮。
15.可以通過如權利要求11至14中任意一項所述的方法獲得的藥物組合物。
16.如上文所描述的，特別是在實施例1和2中所描述的本發明。
全文摘要
本發明涉及一種二膦酸類物質的高劑量口服製劑和一種用於製備該類製劑的方法。
文檔編號A61K31/675GK1649598SQ03809840
公開日2005年8月3日 申請日期2003年8月7日 優先權日2002年12月20日
發明者H-G·克斯特爾, B·邁耶爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司