穩定化的聚乙烯基吡咯烷酮製劑的製作方法
2023-08-02 14:54:31 1
專利名稱：穩定化的聚乙烯基吡咯烷酮製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及包括聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯基吡咯烷酮共聚物的、添加非常少量的重金屬或過氧化物裂解酶的並且適合作為藥物製劑的助劑的一種粉料形式的穩定化製劑以及涉及這些製劑的生產。
聚合物如均聚的，可溶的或不溶的聚乙烯基吡咯烷酮(「povidone」或「crospovidone」)和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(「copovidone」)在它們聚合之後通過噴霧乾燥、轉鼓乾燥或其它熱空氣乾燥被轉化為自由流動粉料。在這些加工的過程中，由於與空氣和熱的強烈接觸，形成了痕量的過氧化物，以及在隨後的包裝和貯存過程中它的含量增加。在目前的藥典中，例如在Ph.Eur.3和JP ⅩⅢ中，物質中的最高過氧化物含量被限制到400ppm。雖然隔絕空氣乾燥，在低溫下貯存或在真空或惰性氣體下密封包裝能夠減慢過氧化物形成的動力學，但它們不能防止它。
全世界廣泛使用各種類型所述聚乙烯基吡咯烷酮聚合物(povidone,crospovidone和copovidone)在許多不同藥物形式中用作賦形劑，附帶使用固體形式的粘結劑和崩解劑(disintegrant)，例如主要用於片劑和膠囊。賦形劑同樣以固體形式存在於這些藥劑中，以及在與敏感活性組分一起加工和貯存的過程中，由於氧化，可對它的穩定性有不良效果。典型實例是麥角生物鹼，激素，抗生素如多西環素，甲福明和嗎多明。為此理由，對於聚乙烯基吡咯烷酮與這類氧化敏感活性組分的結合使用有嚴格的限制。因此在這些情況下極可能僅使用新鮮製備的聚乙烯基吡咯烷酮，其過氧化物含量沒有因為貯存而進一步增加。然而，在全世界許多國家這類材料的供給常常牽涉到供應系統的主要問題。
本發明的目的是推薦過氧化物含量大大減少的含聚乙烯基吡咯烷酮的助劑。
我們發現，該目的可由含有可溶或不溶的聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯基吡咯烷酮共聚物的或由它們組成的、並適合用作藥物配製劑的助劑的粉料形式的製劑達到，該製劑包括為均勻分散體形式的、非常少量的重金屬，這些量在生理上是可耐受的，或者非常少量的過氧化物裂解酶。
真實的是，專業文獻公開了聚乙烯基吡咯烷酮也與金屬(例如與鈷，鎳和錳)形成了化學計量的配合物(與碘類似)，以及這些配合物催化在pH7.3以上的水溶液中過氧化氫的分解(S.Sh.Rashidova,M.D.Inoyatov,Usb.Khim.Zh3，第32-44頁，(1977))。同樣已知的是，在聚乙烯基吡咯烷酮的存在下，過氧化氫特別通過溶液中的過氧化物酶或過氧化氫酶降解(WO 9415648)。
然而，在文獻中所述的全部情況下，在溶液中使用高濃度的金屬配合物和酶。
不令人奇怪的是，極少量的，通常低於10ppm的重金屬不僅降低了在溶液中的過氧化物濃度，而且對粉料形式有穩定效果，以致在貯存中過氧化物含量實際上沒有進一步增加，如在不穩定製劑中所發生的那樣。這是令人驚奇的，因為在固體狀態形式中僅可能發生局部化學反應，以及對於穩定劑更大程度的稀釋來說不可預見的是同樣以低濃度存在的新形成的過氧化物的任何反應完全是可能的。最後，文獻含有聚乙烯基吡咯烷酮不僅能穩定而且能抑制酶的信息，以致也因為這個理由，根據本發明添加的酶的固定的有利效果是令人驚奇的。
重金屬和/或酶的添加是相對窄範圍的。一方面，特定量對於效果是必需的。另一方面，上限根據生理耐受力設定。
因此，一般不會超過10ppm的重金屬的添加量(基於金屬重量/粉狀助劑重量)。1-10ppm的量是優選的，尤其5-8ppm。
因為生理耐受力的原因，酶的上限不是嚴格的。0.1-20ppm，尤其0.5-10ppm的量是優選的。
適合的重金屬的實例是錳，鋅，鈷和尤其銅。根據本發明使用的過氧化物裂解酶尤其是過氧化氫酶和過氧化物酶。
生產穩定化製劑的工序滿足以下條件則是有利的應使得重金屬以其水溶性鹽(例如硫酸鹽或氯化物)的形式加到聚合物的溶液或懸浮體中，再乾燥溶液或懸浮體。儘管可以任何適宜的方式進行乾燥，但噴霧乾燥或轉鼓乾燥是優選的。
另外，生產含乙烯基吡咯烷酮的助劑的這些方法是已知，詳細情況可參見標準文獻。
(a)可溶的聚乙烯基吡咯烷酮類(povidone),(b)不溶的聚乙烯基吡咯烷酮類(crospovidone)和(c)聚乙烯基吡咯烷酮共聚物(例如乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(copovidone)，根據本發明用作助劑)的化學和物理性能也詳細描述在文獻中。
聚合物(a)一般理解為平均分子量Mw為2000-1,500,000(=K值為10-96)的那些，詳細描述在the European Pharmacopoeia 1998第九分冊專題「Povidonum」的注釋中。特意參考該定義，這裡所做的陳述被認為是引入本文。
(b)是指其平均分子量不能測定的端聚物，因為它們在所有溶劑中是完全不溶的。因為IR光譜與povidone(a)的譜實際相同，能夠假定象在書「Kollidon,Polyvinylpyrrolidone forthepharmaceutical industry」第四版1999,BASF Aktiengesellschaft中描述的那些一樣，它們基本上是物理上交聯的乙烯基吡咯烷酮的均聚物。
(c)是指下列物質的可溶或部分不溶的共聚物乙烯基咪唑、乙烯基己內醯胺與乙烯基吡咯烷酮的共聚物；丙烯酸和甲基丙烯酸的C1 -18-烷基酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物；(甲基)丙烯酸的C1-18-烷基乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-18-烷基酯例如指丙烯酸乙酯，丙烯酸叔丁酯。
C1-18-烷基乙烯酯例如可以是乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，(甲基)丙烯酸硬脂酯，(甲基)丙烯酸丁烯酯。優選的共聚物是K值為20-50的乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的那些，它的溶解度取決於兩種單體的比率。在這種情況下比率優選為6份乙烯基吡咯烷酮對4份乙酸乙烯酯，該比率能得到在水中仍然可溶的和K值為25-35的聚合物，與描述在書「Kollidon,Polyvinylpyrrolidone for thepharmaceutical industry」第四版1999,BASF Aktiengesell schaft中的那些相同。
根據本發明的穩定化特別適合用於想要用來生產片劑的那些製劑。在這方面的主要的用途是povidone(a)和copovidone(c)作為有溼顆粒的片劑粘結劑或作為幹粘結劑的用途。詳細情況參見書「Kollidon,Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceuticalindustry」第四版1999,BASF Aktiengesellschaft。
另一用途是提供作為片劑的崩解劑的穩定化助劑。Crospovidone(b)尤其適合於此。
適合的片劑製劑例如由活性組分，增量劑，作為粘結劑的povidone或copovidone，作為沉降抑制劑的crospovidone，作為增量劑和調味劑的蔗糖，作為離子組分的檸檬酸，防腐劑和水組成。
實施例1將povidone K25(聚乙烯基吡咯烷酮；K值25)的溶液與各種用量的0.01％濃度氯化銅溶液混合，並在100℃下乾燥。研磨所得到的粉料，在室溫和常壓下的密閉容器中貯存。
表1
從表1可明顯看出，添加至多4ppm的銅僅能輕微防止過氧化物的形成。在添加6ppm的銅後，過氧化物含量在貯存過程中保持恆定，以及有8ppm時在貯存過程中實際上減少了。
實施例2將povidone K25的溶液與各種量的氯化銅和氯化鈷(1∶1)的0.01％濃度溶液混合，並在100℃下乾燥。研磨所得到的粉料，在室溫和常壓下的密閉容器中貯存。
表2
表2表明單獨用銅有更好的效果。
實施例3將povidone K30與各種量的0.01％濃度氯化銅溶液混合，並噴霧乾燥。粉料在室溫下的開放容器中貯存。
表3
實施例4將70wt％的乙烯基吡咯烷酮和30wt％的甲基丙烯酸硬脂酯的共聚物的溶液與各種量的0.01％濃度氯化銅溶液混合，並在100℃下乾燥。所得到的產品在室溫和常壓下的密閉容器中貯存。
表4
從表4可明顯看出，添加銅防止過氧化物形成的作用不限於乙烯基吡咯烷酮的均聚物，而且對它的共聚物也表現了可比的效果。
實施例5以下實施例表明即使添加很小量的酶，過氧化氫酶也與在聚乙烯基吡咯烷酮中形成的過氧化物反應並分解它。
為此目的，將50g份的有不同過氧化物含量的兩種不同批次的povidone K25的大約30％濃度的水溶液(pH3.0-5.0)與各種量的過氧化氫酶的0.1和0.001％濃度水溶液混合，並在室溫下放置1小時，以及通過在Ph.Eur.「Povidone」專題中的方法測量過氧化物含量。
表權利要求
1.包括可溶或不溶的聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯基吡咯烷酮共聚物的或由它們組成的並適合用作藥物配製劑的助劑的一種粉料形式的製劑，它包括在均勻分散體中的、其量在生理上可耐受的非常少量的重金屬，或非常少量的過氧化物裂解酶。
2.權利要求1所要求的製劑，它包括至多10ppm重金屬或至多20ppm過氧化物裂解酶。
3.權利要求1所要求的製劑，它包括1-10ppm的選自銅，鈷，鋅和錳的重金屬。
4.權利要求1所要求的製劑，它包括1-10ppm的銅。
5.權利要求1所要求的製劑，它包括0.1-20ppm的過氧化氫酶或過氧化物酶。
6.權利要求1所要求的包括可溶或不溶的聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮共聚物的或由它們組成的並適合用作藥物製劑的助劑的一種粉料形式的製劑的穩定方法，它包括將其量在生理上可耐受的的非常少量的重金屬，或非常少量的過氧化物裂解酶加到聚合物的水溶液中，以及通過乾燥將聚合物轉化為粉料。
7.權利要求6所要求的方法，其中加入至多10ppm的重金屬或至多20ppm的酶。
8.權利要求6所要求的方法，其中將可溶的銅鹽，過氧化物酶或過氧化氫酶加到聚合物溶液中。
9.權利要求6所要求的方法，其中乾燥通過噴霧乾燥或轉鼓乾燥來進行。
10.權利要求1所要求的製劑用作生產含藥物片劑的助劑的用途。
11.權利要求1所要求的製劑作為片劑粘結劑或崩解劑的用途。
全文摘要
本發明涉及含有可溶或不溶的聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯基吡咯烷酮共聚物的或由它們組成的並適合用作藥劑製劑的助劑的粉末製劑。本發明製劑含有非常少量的,均勻分布量的重金屬(這些量在生理上可耐受)或非常少量的過氧化物裂解酶。
文檔編號C08J3/20GK1313760SQ00801043
公開日2001年9月19日 申請日期2000年3月28日 優先權日1999年4月6日
發明者V·比勒, U·菲爾格斯, T·施內德爾 申請人:Basf公司