2-硫代組氨酸及類似物的合成方法

2023-08-02 16:40:11 3

專利名稱：2-硫代組氨酸及類似物的合成方法
技術領域：
本發明申請涉及合成2-硫代組氨酸及相關衍生物的新方法。
背景技術：
L-2-硫代組氨酸，也被稱為L-2-巰基組氨酸或α -氨基-2，3- 二氫-2-硫代-IH-咪唑-4-丙酸，具有下列通式I-I 該胺基酸通過銅蛋白(如軟體動物的血藍蛋白或蘑菇的酪氨酸酶)的酸水解而得到。L-2-硫代組氨酸是二價金屬離子(如加2+或Cu2+)的優良螯合劑。尤其是它被用於美容護理，作為褪色劑或作為除臭劑，並且還作為用於藥物、化妝品或食品用途的抗氧化劑。鑑於對該化合物的興趣，2-硫代組氨酸或其衍生物的一些合成已在文獻中有所描述。例如，第一種合成描述了由L-組氨酸甲酯至二叔丁氧羰基(di-Boc)衍生物的轉化。然後將後者用硫代氯甲酸苯酯處理，處理之後，其產生單-和二-Boc-2-硫代組氨酸甲酯的混合物。脫保護之後，以70%的總收率得到L-2-硫代組氨酸(J. Xu, J. C. Yadan, J. Org.Chem. 60,6296-6301(1995))。然而，這樣的合成需要保護組氨酸的氨基基團，其不能夠以游離形式存在。此外，硫代氯甲酸苯酯必須由硫光氣(CSCl2)製備而得，所述硫光氣是有毒的並且難於有效地在工業規模上大量使用的試劑。國際申請WO 95/18 108禾口 WO 95/00 494描述了由Na，Na - 二甲基-組氨酸甲酯通過與硫代氯甲酸苯酯反應，然後任選地水解，來合成Na，Na-二甲基-2-硫代組氨酸或其酯。專利申請US 2009/093 642還描述了由組氨酸通過打開咪唑環，然後與硫氰酸鹽(如KSCN)反應來合成2-硫代組氨酸(根據Heath所描述的方法，H.等人，J. Chem. Soc.，1951,2215)。除了使用大體積的鹽酸以外，在酸性介質中使用的KSCN是高毒性的試劑。Shosuke Ito於1985年也描述了由組氨酸合成2_硫代組氨酸(J. Org. Chem. 1985，50，3636-3638)。因此，組氨酸與溴反應，很可能經由溴代內酯，在與半胱氨酸反應之後產生2-硫代組氨酸硫醚。然後在氫碘酸HI和紅磷P存在的條件下的還原水解產生預期的2-硫代組氨酸和(D，L)_丙氨酸。2-硫代組氨酸還能夠由所述溴代內酯中間體通過與Na2S反應而直接得到。然而，Ito方法(在工業水平上)造成純化問題，因為為了得到所述硫醚中間體，以及得到最終產品，兩種柱色譜法是必要的，僅以12%的總收率得到最終的2-硫代
(1-1)。組氨酸。另外，由於其高度易燃性，紅磷的使用不推薦用於工業水平的使用。此外，在氫碘酸HI和紅磷P之間的該反應過程中形成氫氣，並且氫氣在工業規模上也是非常危險的(J. Organomet. Chem. 529，295-299 (1997))。因此，確實需要開發在工業水平上適用的2-硫代組氨酸及其衍生物的合成新方法，即所述方法不存在純化困難，不使用對於人類和環境而言是危險的和有毒的產品或溶劑，並且允許在工業規模上以優良的收率和低廉的成本獲得產品。

發明內容
因此，本發明的目的是一種合成下列通式(I)的2-硫代組氨酸衍生物的方法或其生理學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，特別是其對映異構體的混合物，並且尤其是其外消旋混合物，其中-禮和&彼此獨立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團如甲基，R1和&基團中至少一個代表氫原子，並且有利地各自代表氫原子，和-R3和R4彼此獨立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團如甲基，所述方法包含下列連續的步驟(i)在硫醇存在的條件下，所述硫醇優選地溶解於反應溶劑中，所述反應溶劑尤其可以是水，在高於或等於60°C的溫度下，下列通式(II)的化合物
權利要求
1. 一種合成下列通式(I)的2-硫代組氨酸衍生物的方法:或其生理學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，特別是其對映異構體的混合物，並且尤其是其外消旋混合物， 其中-R1和&彼此獨立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團如甲基，R1和&基團中至少一個代表氫原子，並且有利地各自代表氫原子，和-R3和R4彼此獨立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團如甲基， 所述方法包含下列連續的步驟(i)在硫醇存在的條件下，所述硫醇優選地溶解於反應溶劑中，所述反應溶劑尤其可以是水，在高於或等於60°C的溫度下，下列通式(II)的化合物或其生理學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，特別是其對映異構體的混合物，並且尤其是其外消旋混合物的裂解反應， 其中-R1 > R2> R3和R4如上所定義，-r5代表氫原子或(C1-C4)烷基基團或-CO-((C1-C4)烷基)基團，並且特別是氫原子或-COCH3基團，並且更特別是氫原子，和-r6表氫原子或(C1-C4)烷基基團，並且特別是氫原子， 以產生通式(I)的化合物，和( )從反應介質中分離在前述步驟⑴中得到的通式⑴的化合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述硫醇具有通式R-SH，其中R代表直鏈的或支鏈的，優選直鏈的烷基鏈，所述烷基鏈包含1至8個，尤其是2至6個碳原子，由一個或多個選自OH、SH、NH2和COOH的基團取代。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述硫醇選自半胱氨酸、二硫蘇糖醇、2-巰基乙醇、2-巰基丙酸、3-巰基丙酸、巰基乙酸、巰基己酸和巰基醋酸，並且優選3-巰基丙酸。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述步驟⑴在介於60至120°C之間，尤其是介於80至100°C之間的溫度下進行。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述通式(I)的化合物具有下列通式(Ia) 或其生理學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，特別是其對映異構體的混合物，並且尤其是其外消旋混合物， 其中R1, R2, R3和R4如權利要求1所定義。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述通式(I)的化合物代表2-硫代組氨酸、α -甲基-2-硫代組氨酸或α，α - 二甲基-2-硫代組氨酸，並且尤其是L_2_硫代組氨酸。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述通式(II)的化合物由下列通式 (III)的化合物OX1ZYV^oh(III),或其互變異構體、立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，特別是其對映異構體的混合物，並且尤其是其外消旋混合物的酸加成鹽，不包括氫碘酸鹽， 其中X丨^>X2、R3和R4如權利要求1所定義， 通過與溴，然後與下列通式(IV)的半胱氨酸衍生物(IV),或其立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，特別是其對映異構體的混合物， 並且尤其是其外消旋混合物的連續反應製備而得， 其中&和&如權利要求1所定義。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述通式(I)的化合物具有如權利要求5所定義的通式(Ia)並且所述方法包含下列連續的步驟 (a2)下列通式(IIIa)的化合物O或其立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，特別是其對映異構體的混合物，並且尤其是其外消旋混合物的酸加成鹽，不包括氫碘酸鹽，其中Xi、，X2、R3和禮如權利要求1所定義，與溴，然後與如權利要求7所定義的所述通式(IV)的半胱氨酸衍生物或其立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，特別是其對映異構體的混合物，並且尤其是其外消旋混合物，並且特別是與半胱氨酸和尤其是L-半胱氨酸的反應，以產生下列通式(IIa)的化合物
9.根據權利要求7或8所述的方法，其中所述通式(IV)的半胱氨酸衍生物以所述半胱氨酸衍生物相對於所述通式(III)的化合物的比例為2至7，有利地為3至5的摩爾當量被過量地使用。
10.根據權利要求7至9中任一項所述的方法，其中溴以相對於所述通式(III)的化合物的比例為1至1. 5的摩爾當量被使用。
11.根據權利要求7至10中任一項所述的方法，其中來自所述化合物(III)的所述化合物(I)的製備在單一的反應器中進行，不分離中間體化合物(II)。
12.下列通式(II)的化合物
13. 一種製備下列通式(II)的化合物的方法
14.根據權利要求13所述的方法，其中溴以相對於所述通式(III)的化合物的比例為1至1.5的摩爾當量被使用。
全文摘要
本發明涉及通過在硫醇存在的條件下，在高於或等於60℃的溫度下的裂解反應，由通式(II)的化合物，或其生理學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物，合成通式(I)的2-硫代組氨酸或其衍生物，或其生理學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或任意比例的立體異構體的混合物的方法。本發明還涉及通式(II)的化合物及其合成方法。
文檔編號C07D233/84GK102596915SQ201080047020
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月6日 優先權日2009年10月6日
發明者I·艾德麥爾, S·多奈 申請人:四面體公司