止血噴霧劑和組合物的製作方法

2023-08-03 09:51:56 1

專利名稱：止血噴霧劑和組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及容納有包含明膠或膠原粉的組合物的粉末輸送系統，所述粉末的平均粒度至少為10μm。所述明膠或膠原粉典型是乾燥形式的，即沒有在該組合物中添加液體成分和/或推進劑。本發明還涉及改進的粉末輸送系統，它包括保護結構，如靠近輸送系統孔的裙緣。另一方面，本發明涉及用於止血用途的基於明膠或膠原的組合物。
背景技術：
WO 01/28603涉及用於輸送組合物的可注射劑型，該組合物包含成骨蛋白和止血明膠泡沫糊，還涉及製備適合注射成骨蛋白的止血明膠泡沫糊的方法，所述方法包括用穀氨酸緩衝液水合Gelfoam粉末。
US 5,394,886涉及皮膚活體組織塞，其中，所述塞是用明膠材料製成的多孔海綿，將它植入傷口，其膨脹，吸收血液，並且在患者體內能被完全吸收。它涉及穿孔器(用於切割皮膚的刀片)和柱塞的組合。所使用的柱塞是可以通過商業渠道獲得的Gelfoam。
Gelfoam是通過商業渠道獲得的產品，它能提供粉末狀明膠，以便作為止血劑應用在出血表面。所述粉末狀明膠是以帶有金屬蓋的全玻璃罐或小袋形式提供的，分別將它們打開，並且將它的容納物，即明膠，倒入無菌燒杯或碗中。
US 5,645,849披露了止血貼劑，它包括生物可降解的明膠基質，止血促進量的凝血酶和ε氨基己酸。
JP 62221357披露了用於促進止血作用的皮膚軟膏，它包括溶解在溶劑中的熱塑性樹脂或橡膠，並且包括分散的明膠粉。該製品是包括熱塑性樹脂或橡膠，和膠原、明膠或殼聚糖細粉的軟膏。
FR 2679772涉及用於形成栓塞的顆粒材料，包括塗有止血或凝血劑(thrombonic agent)的聚合物。所述止血劑可以是細碎的明膠粉。
US 6,096,309涉及止血組合物，它在水介質中包括凝血酶以及非微原纖維膠原和微原纖維膠原的混合物，其中，所述微原纖維膠原的平均原纖維直徑為大約3-30nm。
US 4,515,637涉及製備膠原-凝血酶止血組合物的方法，並且涉及凍幹的膠原製品，它包括膠原和凝血酶。
US 6,045,570涉及用作止血劑的明膠粉，並且涉及生物封閉劑，它包括明膠漿，該明膠漿包括磨碎的明膠粉末。所述漿狀物優選包括Gelfoam粉末，該粉末與選自鹽水和水的稀釋劑混合。所述漿狀物表現出出色的流動特徵，即它表現出最小的膨脹性(dilatency)，並且可以通過導管腔，特別是小的腔方便地注射或導入。因此，該製品具有非凡的流體特徵。
US 6,060,461涉及顆粒，特別是葡聚糖顆粒，它的粒度為0.5-1000μm，並且平均孔徑為0.5-1000nm。該文獻披露了通過將所述顆粒以乾粉形式使用在傷口上，可以促進血液凝塊在傷口上的形成。
US 3,930,052涉及具有不同粒度的冷水可溶性明膠組合物。
US 5,225,536涉及明膠和胺基酸顆粒。據說，這樣的顆粒適合與各種樹脂混合。所述粒度分布是這樣的，大部分顆粒的粒度為1.5-9.0μm。
US 2003/0012741涉及製備微粉化膠原的方法。據說，粒度應當不超過20μm，以便優化對傷口表面的附著力。
各種止血噴霧劑可以通過商業渠道獲得Traumacel S是加壓噴霧劑形式的止血噴灑粉，活性成分是氧化纖維素的氫鈣鹽。
Traumacel P是粉末狀止血劑，它包括氧化纖維素的鈣鹽(羧甲基纖維素鈣)，它以乾粉形式使用在出血部位。
Avitene是微纖維(microfibullar)膠原止血″粉″，通常以乾燥形式使用。
Arista是基於微孔多糖止血球(hemospheres)的止血噴霧劑，參見US 6,060,461(參見上文)。
發明概述第一方面，本發明涉及粉末輸送系統，包括儲存含有明膠或膠原粉的組合物的腔室，所述粉末的平均粒度至少為10μm，所述腔室具有至少一個卸料口，它的尺寸適合分配所述組合物。
另一方面，本發明涉及粉末輸送系統，包括儲存由明膠或膠原粉組成的組合物的腔室，所述粉末的平均粒度至少為10μm，所述腔室具有至少一個卸料口，它的尺寸適合分配所述組合物。
另一方面，本發明涉及如本文所定義的組合物，以及本文所定義的用作藥品的組合物。在本發明的有益的實施方案中，所述組合物為凝膠形式。
另一方面，本發明涉及在需要的患者身體上促進止血的方法，該方法包括將本文所限定的組合物噴灑在出血部位的至少一部分上。
另一方面，本發明涉及將平均粒度至少為10μm的明膠或膠原粉用於生產用來促進止血的如本文所限定的組合物的用途，其中，所述組合物噴灑在出血部位的至少一部分上。
另外，本發明還涉及通過本發明的方法可以獲得或通過本發明的方法獲得的明膠或膠原粉末組合物。
本發明還涉及粉末輸送系統，包括用於儲存粉末組合物的腔室和保護結構，所述腔室包括至少一個卸料口，它的尺寸適合分配所述組合物，所述保護結構安裝在卸料口上。
本發明的詳細說明本發明涉及″可直接使用的″止血噴霧劑，它能夠應急使用和預防性使用。與更傳統地使用的海綿相比，使用止血噴霧劑的一個優點是，止血劑(在這裡，是明膠或膠原)能夠以薄層形式在較大面積上塗敷，並且，它可以使用在傳統海綿難於達到的身體部位。
儘管存在基於氧化纖維素的止血噴霧劑，但仍需要包括適合產生止血作用，並且同時，比氧化纖維素具有更高的生物相容性的材料的止血噴霧劑。本發明人提供了基於明膠或膠原的微粉化和/或微細粉碎的顆粒的止血噴霧劑。顯然，與氧化纖維素相比，明膠和膠原在更高程度與皮膚成分類似。因此，與基於氧化纖維素的止血噴霧劑相比，本文所披露的止血噴霧劑被認為更安全，並且具有更少的副作用，如由免疫系統的反應導致的炎症。
另外，與常用的顆粒相比，本文所披露的微粉化和/或微細粉碎的顆粒具有明顯更高的浸溼性。由於浸溼性與吸收液體，如血液的能力密切相關。因此，與通常使用的粉末，如明膠粉相比，所述粉末提供了改善的止血作用。
在本發明中，術語″微粉化和/或微細粉碎的″用於表示顆粒的大小減小到平均粒度為小於大約250μm。
由於明膠的價格大約為膠原價格的三分之一。因此，從經濟角度考慮，明膠比膠原更好。
明膠或膠原粉本發明人業已發現通過本發明方法生產的明膠或膠原粉的微粉化和/或微細粉碎的顆粒具有小的平均粒度。因此，與傳統海綿或粉末相比，在以噴霧形式使用時，由於它能夠更快和更有效地止血，因此需要較少數量的明膠或膠原獲得止血。出人意料的是，在使用實驗部分所披露的體外浸溼性方法檢測粉末時，發現了粉末浸溼性的顯著改善，即發現本文所披露的粉末能夠立即吸收施加的液體。浸溼性的改善對粉末的吸收能力可能具有類似影響，並且因此對止血作用產生影響。所述改善的作用的機制尚未完全了解，儘管所述作用可能是由於小的粒度而產生，這樣的粒度有利於血液進入所述顆粒。另外，所述改善的作用可能是由於大的表面積導致的。
根據通過圖9和10所示的浸溼性試驗所獲得的結果，可看出本發明粉末的浸溼性顯著改善。技術人員可以理解的是，粉末的浸溼性與液體，如血液的吸收相關。另外，可以理解的是，具有改善的浸溼性的粉末具有更有效的止血作用。由於改善的粉末具有更高的浸溼性，可吸收的液體，如血液的數量更大，從而提供有效的止血作用。技術人員可以理解的是，在能夠吸收較大數量的液體的粉末和高浸溼性之間存在相關性。
圖9表示在所述表面上施加一滴鹽水之後0-82秒的時間點上的本發明的明膠粉。該圖形是根據例6所披露的參數記錄的。
圖10表示在將一滴鹽水施加在表面上0-144秒之後的時間點上的常規明膠粉(Surgifoam粉末)。該圖形是根據例6所披露的參數記錄的。
儘管目前明膠或膠原是優選材料，但技術人員可以理解的是，原則上講任何生物可吸收的材料都可用於本發明目的。因此，除了明膠或膠原外的材料可以是已知適合製備海綿和粉末，並是生物可吸收的任何材料。合適的生物可吸收的材料的例子包括(除了明膠和膠原之外)幾丁質、殼聚糖、藻酸鹽、纖維素、聚乙醇酸、聚乙酸及其混合物。可以理解的是，它們的各種形式，如線性或交聯形式、鹽、酯等也可用作生物可吸收的材料，以便用在本發明的止血粉末中。
″生物可吸收的″是這樣的術語，在本文中它被用於表示生產所述粉末的材料在身體內可以降解到具有可以轉運進入血流的尺寸的較小分子。通過所述降解和吸收，所述粉末材料被逐漸從使用部位清除。例如，變性的明膠可以通過蛋白水解組織酶降解成可吸收的較小的分子，以便在將變性的明膠粉用在組織上時，通常在大約3-6周時間內吸收，並且應用在出血表面和黏膜上時，通常在3-5天內吸收。
在本發明的優選實施方案中，所述生物可吸收的材料是明膠。明膠是優選的，因為明膠是高度生物可吸收的。另外，明膠是高度生物相容性的，這意味著當/如果它進入血液或者與人類組織長期接觸時，它對動物，如人類是無毒的。
所述明膠通常來自豬，不過，也可以來自其他動物來源，如來自牛或魚。所述明膠還可以是合成製備的，即通過重組方法製備的。
所述膠原通常來自牛，不過也可以來自其他動物來源。所述膠原還可以是合成製備的，即通過重組方法製備。
如上文所述，表面積是明膠或膠原粉/顆粒的重要參數，並且，通常比表面積優選至少為0.25m2/g(例如，0.25-3.00m2/g或0.25-2.00m2/g)，如至少0.50m2/g(例如，0.50-3.00m2/g或0.50-2.00m2/g)，更優選至少0.75m2/g(例如，0.75-3.00m2/g或0.75-2.00m2/g)，如至少0.80m2/g(例如，0.80-3.00m2/g或0.80-2.00m2/g)。在某些特別有益的實施方案中，比表面積至少為0.90m2/g(例如，0.90-3.00m2/g或0.90-2.00m2/g)，如至少1.00m2/g(例如，1.00-3.00m2/g或1.00-2.00m2/g)。在本發明的其他實施方案中，比表面積可以為至少1.25m2/g(例如，1.25-3.00m2/g或1.25-2.00m2/g)，如至少1.50m2/g(例如，1.50-3m2/g或1.50-2.00m2/g)。比表面積通常是通過氣體吸附(BET)確定的。
正如技術人員所了解的，具有很小粒度，如平均粒度小於大約10μm的粉末，會由於較差的流動性導致技術問題。另外，極小的粒度在施用粉末時會產生揚塵問題。因此，粉末的平均粒度必須在平均粒度至少為10μm的顆粒之間進行折中。另外，所述顆粒不應當太大，即所述顆粒的平均粒度應當小於250μm。因此，在本發明的優選實施方案中，所述粉末的平均粒度至少為20μm，如至少30μm，例如，至少40μm，更優選至少50μm，如至少60μm，例如，至少70μm。類似地，所述粉末的平均粒度優選小於200μm，如小於175μm，例如，小於150μm，更優選小於125μm，如小於100μm，例如，小於90μm。
換句話說，平均粒度在10-250μm範圍內，如在20-250μm範圍內，例如，在30-250μm範圍內。在本發明的優選實施方案中，平均粒度為20-200μm，如在30-175μm範圍內，例如，在40-175μm範圍內，更優選在50-150μm範圍內，如在55-125μm範圍內，例如，在60-100μm範圍內。更優選的是，平均粒度在70-90μm範圍內。
在本文中，術語″平均粒度″參考本文所提供的例子來限定，即平均粒度基於雷射衍射測量。
常用的明膠粉，如Surgifoam粉末的粒度分布為10體積％小於大約90μm，50體積％小於大約350μm和90體積％小於大約700μm。
本文所披露的顆粒優選具有這樣的粒度分布，即至少90體積％的顆粒的粒度小於250μm，如小於200μm，例如，小於190μm，更優選小於180μm，如小於170μm。另外，粒度分布優選是這樣的，即至少90體積％的顆粒的粒度大於5μm，如大於10μm，例如，大於12μm，特別是大於15μm。換句話說，粒度分布優選是這樣的，即至少80體積％的顆粒的粒度為5-250μm，優選5-200μm，如10-190μm，例如，12-180μm，特別是15-170μm。
單個的明膠或膠原顆粒可以是球形的或非球形的，例如，″棒狀″或″薄片狀″，並且它們可以是″彎曲的″，參見圖1A和1B。不過，不取決於顆粒的實際物理形狀，對顆粒的要求是，它們應當具有良好的流動性特性或者換句話說，所述顆粒不應當具有太高的粘著性。例如，流動性可以表示為流速(g/秒)，並且可以按照在Ph.Eur.中所披露的方法使用特定的孔徑在標準化漏鬥中測定。或者，可以用粉末流動分析儀測定粘著性，正如Freeman在Pharmaceutical TechnologyEurope，January 2004，pp.41-43中所披露的。優選的是，在通過上述粉末流動分析儀方法測定時，粘著性指數最多為150，如至多140，例如，至多130，更優選至多120，如至多110，特別是至多100，如至多90，例如至多80，至多70，至多60或至多50。
另外，本文所披露的明膠或膠原顆粒必須具有合適的密度。在本文中，術語″密度″表示″傾注密度″，″振實密度″或″顆粒密度″，正如在Ph.Eur.中所限定的。一方面，顆粒密度應當不是太小，因為太小的顆粒在應用於傷口部位時具有揚塵的傾向。另一方面，所述密度不能太大，因為太大的密度不能滿足流動性特性。因此，明膠或膠原粉優選具有0.05-0.3g/ml，如在0.06-0.25g/ml的範圍內，例如，在0.07-0.20g/ml的範圍內，更優選在0.075-0.15g/ml的範圍內的傾注密度。類似地，明膠或膠原粉優選具有0.075-0.4g/ml，如在0.1-0.3g/ml的範圍內，例如，在0.125-0.25g/ml的範圍內，更優選在0.15-0.25g/ml的範圍內的振實密度。
乾燥形式的明膠或膠原粉本文所披露的組合物通常是乾燥形式的。因此，在本發明的優選實施方案中，所述輸送系統包括含有乾燥的明膠或膠原粉的組合物。
在本發明中，術語″乾燥″在與術語″粉末″或″顆粒″一起使用時，表示在所述明膠或膠原粉組合物中不存在液體物質，如液態水、有機溶劑等。因此，溶液、分散液、懸浮液、凝膠、糊劑等形式的組合物不屬於術語″乾燥粉末″或″乾燥顆粒″的範疇。不過，粉末組合物可能具有一定的水分含量，只要粉末的流動性特性不會受到負面影響就行。通常，粉末的水(水分)含量至多為20％(w/w)，如至多18％(w/w)，優選至多16％(w/w)，如至多15％(w/w)，更優選至多14％(w/w)，如至多13％(w/w)，特別是至多12％(w/w)，如至多11％(w/w)。
正如所了解的，一旦將所述組合物噴灑在傷口部位，重要的是所述粉末附著在施用位點，即所述組合物必須具有足夠的粘性，以便附著在傷口部位。因此，在本發明的有益的實施方案中，所述組合物還包括製劑，該製劑能改善組合物的粘著性。由於所述組合物通常施用在傷口部位，並因此可以進入患者的血液，重要的是，上述製劑是生物相容性的，即當/如果進入血液或者長時間接觸人類組織時對動物，如人類是無毒的。換句話說，術語″生物相容性″表示相關的製劑具有與活組織或生物同時存在的能力，而又不會造成傷害，即不會產生有害的副作用。
可以提高組合物的粘著性(或附著性)的合適的製劑為本領域技術人員所熟知。一種類型的合適的製劑包括糖類，如單糖、二糖、寡糖、多糖及其組合。
在本文中，術語″糖類″，以及術語″單糖″，″二糖″，″寡糖″和″多糖″還包括其衍生物，如包括一個或多個氨基糖單位的糖類。在本文中，氨基糖單位是這樣的糖單位，其中，糖單位中可用的至少一個羥基業已被氨基或烷醯基化氨基，如乙醯化氨基所取代。因此，可以理解的是，包括一個或多個葡萄糖胺和/或N-乙醯氨基葡萄糖單位的糖類也屬於上述術語的範圍。除了氨基糖單位之外，糖類還可以包括未取代的糖單位或用例如，烷氧基(如2，3-二甲基葡萄糖)或醯氧基取代的糖單位。
單糖的具體例子包括葡萄糖、甘露糖、果糖、蘇糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤蘚糖、來蘇糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、塔羅糖(tallose)、艾杜糖、鼠李糖、阿洛糖及其衍生物，例如，戊糖胺，己糖胺，如葡萄糖胺或N-乙醯氨基葡萄糖，和葡萄糖醛酸。特別優選的是葡萄糖。
二糖的具體例子包括蔗糖、麥芽糖、乳糖、纖維素二糖(cellubiose)及其衍生物。特別優選的是蔗糖。
多糖的具體例子包括糖原、幾丁質、殼聚糖、澱粉如馬鈴薯澱粉及其組合。多糖衍生物的具體例子包括糖胺聚糖，如軟骨素、硫酸軟骨素、透明質酸、硫酸皮膚素和硫酸角質素；胺化葡聚糖，包括DEAE-葡聚糖；胺化澱粉、胺化糖原、胺化纖維素、胺化果膠及其鹽、複合物、衍生物和混合物。
在本發明的有益的實施方案中，所述組合物還包括能提高所述組合物的粘著性的製劑，其中，所述製劑選自下列一組葡萄糖、蔗糖及其混合物。
可以提高組合物粘著性的製劑的其他例子包括烴樹脂，松香樹脂和萜烯樹脂。烴樹脂能夠以以下商品名稱通過商業渠道獲得Escorez，由ExxonMobil出售；Regalite，Piccotac和Picco，由Eastman出售；Indopol，由BP公司出售或Arkon。松香酯的例子包括氫化木松香的酯，例如，氫化木松香的季戊四醇酯，部分氫化木松香的酯，例如，部分氫化木松香的季戊四醇酯，木松香的酯，改性木松香的酯，部分二聚松香的酯，浮油松香的酯，二聚松香的酯，和類似的松香，及其組合和混合物。所述松香酯能夠以以下商品名稱通過商業渠道獲得Foral，Foralyn，Pentalyn，Permalyn，和Staybelite。
可以提高組合物粘著性的製劑的其他例子包括刺梧桐樹膠(有時被稱作蘋婆膠)、阿拉伯膠、角叉菜膠(Gum Karrageenan)、纖維素醚如羧甲基纖維素鈉、Manuba Honey、酪蛋白、藻酸鹽或脂肪酸酯如在WO 95/26715中所披露的脂肪酸酯。
因此，在本發明的有益的實施方案中，所述組合物包括至少一種能提高組合物粘著性的製劑。很顯然，製劑的實際用量可以根據所使用的具體製劑而改變，不過，所述組合物通常包括0.1-50％(w/w)的製劑，以組合物的總重量計算。優選的是，特別是當能提高粘著特性的製劑是糖類時，所述組合物包括佔組合物總重量1-25％(w/w)，如5-20％(w/w)，例如5-15％(w/w)，5-10％(w/w)，或10-15％(w/w)的該製劑。
所述製劑可以通過本領域技術人員所公知的方法應用在所述組合物中。例如，所述製劑可以與明膠或膠原粉混合和/或所述製劑可以塗在明膠或膠原粉表面上。
所述組合物可以包括其他物質，如凝血因子、抗纖溶劑、表面活性劑、促進癒合的生長因子、抗微生物劑、有助於凝血的鈣離子、腎上腺素或能夠收縮血管的其他物質。
凝血因子的具體例子包括選自下列一組的凝血因子凝血酶、纖維蛋白原、抑肽酶、纖連蛋白、因子XIII、因子VII、因子VIII及其組合。所述化合物可以來自任何哺乳動物來源，如豬或人類來源，或者可以通過重組方式，用本領域技術人員所公知的方法獲得。可以理解的是，明膠或膠原粉不被認為是凝血因子。
抗纖溶劑可選自下列一組抗血纖溶環酸、ε-氨基己酸、抑肽酶、抑胃肽、亮肽素、抗痛素、抑糜酶素、加貝酯及其混合物。如果存在的話，抗纖溶劑優選是抗血纖溶環酸。
抗微生物劑可選自殺菌劑或抑菌劑，如抗生素和磺胺、抗病毒化合物、抗黴菌劑和抗感染劑。抗生素可選自，例如，β-內醯胺、青黴素、頭孢菌素、單醯胺菌素、大環內酯、多粘菌素、四環素、氯黴素、甲氧苄啶(thrimethoprim)、氨基糖苷、氯林肯黴素和甲硝唑；作為一種例子，磺胺可選自磺胺二甲基嘧啶或磺胺間二甲氧嘧啶；抗黴菌劑可選自兩性黴素B、酮康唑和咪康唑；而抗病毒劑選自碘苷和重氮胸苷。作為一種例子，合適的抗感染劑選自滷素，氯己定和季銨化合物。殺菌或抑菌化合物的其他例子包括銀離子，特別是銀離子絡合物的形式。
表面活性劑可選自下列一組陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和表面活性生物改性劑。
陰離子表面活性劑的例子包括選自下列一組的表面活性劑月桂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硫酸烷基聚氧乙烯、藻酸鈉、丁二酸二辛酯磺酸鈉、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、磷脂酸及其鹽、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、膽汁酸及其鹽、膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸、以及羧甲基纖維素鈣。特別優選的是月桂基硫酸鈉。
陽離子表面活性劑的例子包括選自下列一組的表面活性劑季銨化合物、苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、殼聚糖和氯化十二烷基二甲基苄基銨。
非離子表面活性劑的例子包括選自下列一組的表面活性劑聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨聚糖酯(如Tween 80)、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、鯨蠟醇、十八醇十六醇混合物、十八醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、polaxamines、甲基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非晶纖維素、多糖、澱粉、澱粉衍生物、羥乙基澱粉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
表面活性生物改性劑的例子包括，例如，白蛋白和酪蛋白。
不過，在本發明的優選實施方案中，所述組合物不包括這些額外的物質，即所述組合物不包括凝血因子、抗纖溶劑、表面活性劑和/或抗微生物製劑。
在本發明的一種有益的實施方案中，所述製劑包括與水分和/或水不相容的製劑。該實施方案可以包括乾粉和在即將使用之前與所述粉末組合形成糊劑的液體。在這種實施方案中，所述乾粉和液體分離保存。所述乾燥成分和液體成分可以容納在相同的包裝中，同時在儲存條件下仍然保持不接觸。與水分和/或水不相容的製劑可以是抗微生物劑，多糖或蛋白。所述組合物在保存條件下是乾燥形式的，以便提高穩定性。所述組合物可以在即將使用之前與水接觸。
明膠或膠原的海綿，特別是硬化的明膠的海綿(如可以通過商業渠道獲得的Spongostan海綿和Surgifoam海綿)或膠原可以通過本領域公知的方法微粉化。因此，例如，本文所披露的組合物可以通過本領域技術人員所公知的任何合適的微粉化技術，如旋轉床、擠壓、微粒形成和用強化混合器處理、研磨(例如，通過使用錘磨或離心粉碎機)或噴霧乾燥製備。
所述明膠或膠原粉組合物優選通過採用輻射，如β-輻射進行消毒處理。劑量通常在20-60kGy範圍內，例如，25kGy。
如上文所述，本文所披露的明膠和/或膠原粉組合物可用作藥品。因此，在另一方面，本發明涉及在需要的患者身體上促進止血的方法，所述方法包括將本文所述的組合物噴灑在出血部位的至少一部分上。另一方面，本發明涉及將平均粒度至少為10μm的明膠或膠原粉用於生產促進止血的本文所限定的組合物的用途，其中，將所述組合物噴灑在出血部位的至少一部分上。
粉末組合物可以直接施用在表面上，並且在施用於表面上之後可選擇性地通過壓力，例如，通過海綿、墊、敷料、紗布、薄膜等，或者通過常用於醫學實踐的其他材料保持在原位。在應用於傷口部位之後用於將組合物固定在原位的優選材料是外科紗布或棉紗布，選擇性地用鹽水溼潤。
本發明的粉末輸送系統可用於一系列需要進行出血控制的外科方法，如用於整形外科方法，例如，與椎板切除術、全髖關節置換和髖關節修復、膝蓋手術、脊椎融合等相關的外科手術；用於心胸/心臟血管手術，尤其如與CABGs、瓣膜置換、主動脈手術、腹主動脈瘤、頸動脈內膜切除術和股膕動脈旁路術相關的手術等。
凝膠形式的明膠或膠原在本發明的另一種有益的實施方案中，所述組合物是凝膠形式的。
術語″凝膠″可以與諸如″糊劑″，″懸浮液″等的術語交換使用。在本文中，術語″凝膠″表示固體或半固體分散系統，其中，固體材料分散在液體介質中。所述固體材料還可以被稱作成凝膠製劑。另外，凝膠的特徵是具有大於水的動態粘度。
正如可以理解的，凝膠的固體材料(或成凝膠製劑)是本文所披露的明膠顆粒或膠原顆粒。另外，所述固體材料可以是本文所披露的明膠和膠原顆粒的混合物。
所述凝膠可以通過將本文所披露的明膠或膠原顆粒懸浮在液體介質，特別是水介質中獲得。通常，每克明膠或膠原使用大約1-20ml液體介質，優選2-18ml/g，如3-16ml/g，例如，4-14ml/g，更優選6-14ml/g，特別是8-12ml/g。
如上文所述，所述液體介質優選是水介質。更優選的是，水介質包括鹽，如溶解在它裡面的氯化鈉。最優選的是，所述水介質是鹽水。
正如可以理解的，一旦將所述組合物施加在傷口部位，重要的是，所述組合物附著在施用位點，即所述組合物必須具有足夠的粘性，以便附著在傷口部位。因此，在本發明的有益的實施方案中，所述組合物還包括製劑，它能提高所述組合物的粘著性。由於所述組合物通常施用在傷口部位，因此，可以進入患者血液，最重要的是，上述製劑是生物相容性的，即當/如果進入血液或者與人體組織長時間接觸，對動物，如人類來說是無毒的。換句話說，術語″生物相容性″表示相關的製劑具有與活組織或有機體同時存在的能力，而不會造成損傷，即不會產生有害的副作用。
可以提高組合物粘著性(或附著性)的合適的製劑為本領域技術人員所公知。一種類型的合適的製劑包括糖類，如單糖，二糖，寡糖，多糖，及其組合。
在本文中，術語″糖類″，以及術語″單糖″、″二糖″、″寡糖″和″多糖″，還包括其衍生物，如包括一個或多個氨基糖單位的糖類。在本文中，氨基糖單位是這樣的糖單位，其中，糖單位中可用的至少一個羥基業已被氨基或烷醯基化氨基，如乙醯化氨基所取代。因此，可以理解的是，包括一個或多個葡萄糖胺和/或N-乙醯氨基葡萄糖單位的糖類也屬於上述術語的範疇。除了氨基糖單位之外，所述糖類可以包括未取代的糖單位或用例如，烷氧基(如2，3-二甲基葡萄糖)或醯氧基取代的糖單位。
單糖的具體例子包括葡萄糖、甘露糖、果糖、蘇糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤蘚糖、來蘇糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、塔羅糖(tallose)、艾杜糖、鼠李糖、阿洛糖及其衍生物，例如，戊糖胺、己糖胺如葡萄糖胺或N-乙醯氨基葡萄糖、和葡萄糖醛酸。特別優選的是葡萄糖。
二糖的具體例子包括蔗糖、麥芽糖、乳糖、纖維素二糖及其衍生物。特別優選的是蔗糖。
多糖的具體例子包括糖原、幾丁質、殼聚糖、澱粉如馬鈴薯澱粉及其組合。多糖衍生物的具體例子包括糖胺聚糖，如軟骨素、硫酸軟骨素、透明質酸、硫酸皮膚素和硫酸角質素；胺化葡聚糖包括DEAE-葡聚糖；胺化澱粉、胺化糖原、胺化纖維素、胺化果膠及其鹽、複合物、衍生物和混合物。
在本發明的有益的實施方案中，所述組合物還包括能提高所述組合物粘著性的製劑，其中，所述製劑選自下列一組葡萄糖、蔗糖、透明質酸、透明質酸鈉及其混合物。
能提高組合物粘著性的製劑的其他例子包括烴樹脂，松香樹脂和萜烯樹脂。烴樹脂能夠以以下商品名稱通過商業渠道獲得Escortez，由ExxonMobil出售；Regalite，Piccotac和Picco，由Eastman出售；Indopol，由BP出售或Arkon。松香酯的例子包括氫化木松香的酯，例如，氫化木松香的季戊四醇酯，部分氫化木松香的酯，例如，部分氫化木松香的季戊四醇酯，木松香的酯，改性木松香的酯，部分二聚松香的酯，浮油松香的酯，二聚松香的酯，和類似的松香，及其組合和混合物。所述松香酯可以以以下商標名稱通過商業渠道獲得Foral，Foralyn，Pentalyn，Permalyn，和Staybelite。
可以提高組合物粘著性的製劑的其他例子包括刺梧桐樹膠(有時被稱作蘋婆膠)，阿拉伯膠，角叉菜膠，纖維素醚，如羧甲基纖維素鈉，Manuba Honey，酪蛋白，藻酸鹽或脂肪酸酯，如在WO 95/26715中所披露的脂肪酸酯。
所述組合物可以包括其他物質，如凝血因子、抗纖溶劑、表面活性劑、防腐劑、增溶劑、能促進癒合的生長因子、抗微生物劑、有助於凝血的鈣離子、腎上腺素或能夠收縮血管的其他物質。
凝血因子的具體例子包括選自下列一組的凝血因子凝血酶、纖維蛋白原、抑肽酶、纖連蛋白、因子XIII、因子VII、因子VIII及其組合。所述化合物可以是任何哺乳動物來源的，如來源於豬或人類，或者可以通過重組方式用技術人員所公知的方法獲得。可以理解的是，明膠和膠原不被認為是凝血因子。
抗纖溶劑可選自下列一組抗血纖溶環酸、ε-氨基己酸、抑肽酶、抑胃肽、亮肽素、抗痛素、抑糜酶素、加貝酯及其混合物。如果使用的話，抗纖溶劑優選是抗血纖溶環酸。
抗微生物劑可選自殺菌劑或抑菌劑，如抗生素和磺胺、抗病毒化合物、抗黴菌劑和抗感染劑。抗生素可選自，例如，β-內醯胺、青黴素、頭孢菌素、單醯胺菌素、大環內酯、多粘菌素、四環素、氯黴素、甲氧苄啶、氨基糖苷、氯林肯黴素和甲硝噠唑；作為一種例子，磺胺可選自磺胺二甲基嘧啶或磺胺間二甲氧嘧啶；抗黴菌劑可選自兩性黴素B，酮康唑和咪康唑；而抗病毒劑選自碘苷和重氮胸苷。作為例子，合適的抗感染劑可選自滷素、氯己定和季銨化合物。殺菌或抑菌化合物的其他例子包括銀離子，特別是銀離子絡合物形式。
表面活性劑可選自下列一組陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和表面活性生物改性劑。
陰離子表面活性劑的離子包括選自下列一組的表面活性劑月桂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸酯、硫酸月桂酯鈉、十二烷基硫酸鈉、硫酸烷基聚氧乙烯、藻酸鈉、丁二酸二辛酯磺酸鈉、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、磷脂酸及其鹽、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、膽汁酸及其鹽、膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸、和羧甲基纖維素鈣。特別優選的是硫酸月桂酯鈉。
陽離子表面活性劑的離子包括選自下列一組的表面活性劑季銨化合物、苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、殼聚糖和氯化十二烷基二甲基苄基銨。
非離子表面活性劑的離子包括選自下列一組的表面活性劑聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨聚糖酯(如Tween 80)、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、鯨蠟醇、十八醇十六醇混合物、十八醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、polaxamines、甲基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非晶纖維素、多糖、澱粉、澱粉衍生物、羥乙基澱粉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
表面活性生物改性劑的例子包括，例如，白蛋白和酪蛋白。
防腐劑的例子包括苯甲酸、山梨酸、對羥基苯甲酸酯(例如、甲基-p-羥基苯甲酸、乙基-p-羥基苯甲酸、丙基-p-羥基苯甲酸、丁基-p-羥基苯甲酸及其混合物)、苄醇、氯己定或苯扎氯銨。
增溶劑的具體例子包括水易混合的有機化合物，如甘油或丙二醇。
所述凝膠或凝膠樣組合物能夠以本領域技術人員公知的方法用在傷口部位。
粉末組合物的輸送系統所述粉末輸送系統優選是手持式輸送系統，例如，它可以由外科醫生在手術期間使用，以便止血。
合適的粉末輸送系統包括儲存粉末組合物的腔室，如包括平均粒度至少為10μm的明膠或膠原粉的組合物。所述輸送系統還包括至少一個卸料口，它的大小可用於分配所述組合物。所述卸料口的大小優選可用於分配所述組合物到表面，如傷口，皮膚或器官等上。以控制的數量使用，特別是避免了劑量過大的風險。
所述輸送系統可以是簡單的蓋子上有細孔的鹽瓶樣裝置。不過，在優選實施方案中，所述裝置包括長形端頭，用於分配所述組合物，以便可以更精確和更快地將所述組合物施加出血部位的正確位置，並且還可以在有限的空間部位使用。所述端頭可以更換，因此，最合適的端頭可選擇用於所述組合物的特殊施加。端頭孔的直徑通常為0.05-5mm，優選0.05-4mm，如0.05-3mm，例如，0.075-2.5mm，如大約1mm，大約1.5mm或大約2.0mm。
可以為所述輸送系統提供動力，並且，例如，包括轉動一個帶孔的板的電動機，使板上的孔與卸料口上的相應的孔對齊。不過，在優選實施方案中，所述輸送系統是可以人工操縱的，例如通過振搖或擠壓所述系統，從而保持該系統的成本和複雜性最低。
作為替代或補充，所述輸送系統可以包括彈性壁部分或波紋管，以便所述彈性壁部分或波紋管可以壓縮，從而通過卸料口將組合物從腔室中排出。這是節省成本的和簡單的實施方案，它還是直觀的和便於使用的。另外，可以將組合物非常精確地排放到表面上，因為卸料口可以保持穩定。
技術人員顯而易見的是，所述輸送系統可以包括某種類型的傳動機構，以便壓縮彈性壁部分或波紋管。不過，在優選實施方案中，所述彈性壁部分或波紋管適合手工驅動，如通過指壓，以便排卸所述組合物的至少一部分。
所述輸送系統可以用常規方法生產，該方法為本領域技術人員所公知。所述系統優選是用一種或多種合適的塑料材料製成的，如聚丙烯和/或聚乙烯。該系統的尺寸可以根據實際設計而改變。不過，重要的是，該系統應該仍然可以用一隻手人工操作。通常，將總量為0.5-5g，如1-3g的粉末組合物裝載到所述輸送系統中。
在本發明的特別優選的實施方案中，所述輸送系統還可以包括安裝在卸料口上的保護結構。它所起到的作用是所述卸料口至少在某種程度上與外界隔離。這反過來又使得當所述輸送系統用於外科手術時是有利的，其中，可以減少或完全避免汙染，特別是由於血液凝固造成的卸料口堵塞。
所述保護結構能夠以各種方式製造。所述保護結構可以環繞卸料口，不過具有圖4所示的相對的開放結構。
另外，所述保護結構可以環繞卸料口，並且是格柵形式的。在優選實施方案中，所述保護結構是位於卸料口延長部分的裙緣部分。
所述保護結構可以用與所述輸送系統相同的材料製成，並且，所述保護結構可以構成所述輸送系統的整體部分或者它可以是非整體部分，例如所述輸送系統的可拆卸的部分。
由於包括上文所述的保護結構的輸送系統被認為本身是新的和創造性的，本發明還涉及包括用於儲存粉末組合物的腔室和保護結構的粉末輸送系統，所述腔室包括至少一個卸料口，它的尺寸適合分配所述組合物，所述保護結構安裝在卸料口上。
可以理解的是，所述輸送系統優選包括上文所披露的明膠或膠原粉組合物。不過，所述輸送系統可以包括適用於止血目的的任何粉末組合物。
可用於實施本發明的具體材料的例子包括屬於以下類型的材料多糖、纖維素製品、聚合物(天然的和合成的)、無機氧化物、陶瓷、沸石、玻璃、金屬和複合材料。當然，優選的材料是無毒的，並且以無菌供給物的形式提供。所述顆粒狀多糖能夠以澱粉、纖維素、和/或果膠提供，並且甚至可以使用幾丁質(例如來自小蝦、螃蟹和龍蝦來源)。還可以使用Glycosaccharides或糖綴合物，它們被描述為蛋白(形成糖蛋白，特別是糖外源凝集素)或脂類(糖脂)與糖類的結合。所述糖綴合物是以寡聚糖蛋白形式出現在細胞膜中的。
陶瓷材料可以通過燒結提供，或無機氧化物的溶膠-凝膠縮聚或膠體分散物的脫水提供，所述無機氧化物如二氧化矽、二氧化鈦、氧化鋯、氧化鋅、氧化錫、氧化鐵、氧化銫、氧化鋁和其他金屬、鹼土金屬、過渡金屬或半金屬化學元素氧化物及其混合物。通過選擇無機氧化物顆粒的起始分散度或溶膠大小、脫水速度、進行脫水的溫度、組合物內的剪切速率以及脫水時間，本領域普通技術人員可以方便地控制顆粒的孔隙度和它們的大小。
對於纖維素顆粒來說，天然纖維素或合成纖維素(包括乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、氧化纖維素酶及其鹽，特別是它們的鈣鹽)以及纖維素基材料的纖維和微纖維可用於本發明中。
可以理解的是，當所述材料，無論是纖維素或其他組合物，具有對於具體用途來說可能太大的尺寸時，可以將所述顆粒研磨或粉碎到合適的尺寸。這一目的可以通過直接研缽和搗錘研磨、球磨研磨、碾碎(只要所使用的力不會壓縮掉所有的孔隙度就行)、流化床降解和粉碎，以及任何其他可以使用的物理方法實現。
特別有益的和可通過商業渠道獲得的材料包括多糖珠，如葡聚糖珠，它可以作為Sephadex珠從Pharmacia Labs獲得。這種珠通常被用於外科手術，用於協助表面的清創術，以便有助於從閉合傷口上去掉受損傷的組織和疤痕組織。以下，將結合附圖更全面地說明所述裝置。


圖2是本發明粉末輸送系統的示意圖。
圖3是所述輸送系統的另一種實施方案。
圖4是所述輸送系統的保護結構的示意圖。
圖2示意性地表示本發明輸送系統的簡單的實施方案。輸送系統(1)包括儲存組合物(3)的腔室(2)，所述組合物包括明膠或膠原粉；腔室(2)具有至少一個卸料口(4)。所示出的輸送系統(1)還包括具有篩孔(5)的柱塞。技術人員可以理解的是，腔室(2)中的組合物(3)可以通過將所述輸送系統旋轉顛倒，並且，如果必要或方便的話，振搖該系統來進行分配。組合物(3)隨後在重力作用下通過卸料口(4)和篩孔(5)離開腔室(2)。如圖所示，所述輸送系統還可以裝配延長的噴嘴或長形端頭(6)，它還可以具有再封蓋(7)。腔室(2)可以具有諸如塑料的彈性或柔性材料的壁(8)，以便可以通過，例如，僅用一隻手的手指向內擠壓壁(8)，迫使組合物(3)離開腔室(2)。
在圖3中示出了輸送系統1的另一種實施方案，輸送系統(1)包括容納有組合物(3)的腔室(2)，和波紋管(9)，在擠壓時，能產生空氣壓力，迫使空氣通過腔室(2)，並且驅動組合物(3)進入延長的噴嘴，並且通過卸料口(4)排出。輸送系統(1)可以具有如圖所示的單向輸入閥(10)，以便讓空氣從外面進入波紋管(9)。輸送系統(1)還可以具有單向輸出閥(11)，以便確保粉末不會被吸入波紋管(9)。
在圖4中示出了特定距離的保護結構。所示出的實施方案包括通過支架(13)支撐的環(12)，以便延長的噴嘴的卸料口(4)不會緊貼在表面上。另外，所述保護結構可以是連接在卸料口(4)上的裙緣(未示出)，所述裙緣在延長的噴嘴的卸料口(4)的前面延伸。
所述輸送系統的另一方面是筆式裝置。這種筆式裝置是適合加壓輸送製劑的裝置，其中，所述輸送是通過中空部件的出口在壓縮與鋸齒狀活塞的鋸齒狀邊緣部分接合的弓形物，以便沿所述出口方向推進所述活塞時排出的，所述活塞位於中空的膜內，所述接合是通過所述中空的管狀膜上的孔實現的。壓縮接合的弓形物，沿出口方向將所述活塞推進由弓形物的半徑決定的距離，以便輸送所述製劑。釋放所述壓縮，使得弓形物恢復它的具有較大勢能的彎曲狀態，並且再次與活塞的第二個鋸齒狀邊緣部分接合，所述第二鋸齒狀邊緣部分位於活塞上相對出口的遠端。
正如所指出的，所述輸送是以由所述弓形物的半徑確定的有限體積來進行的，與所述鋸齒狀邊緣的間距相應。壓縮程度可以是這樣的，以便使鋸齒狀活塞突出1-4個鋸齒狀突起的距離，如1、2、3、或4，優選1、2和3個鋸齒狀突起，更優選1和2個鋸齒狀突起。例如，完全壓縮推動活塞2個鋸齒狀突起的距離，而略微壓縮能將活塞推動1個鋸齒狀突起的距離。為了使弓形物恢復它的具有最大勢能的狀態，它的靜止狀態，它必須與位於活塞上的相對出口的遠端的鋸齒狀突起再次接合。
所述中空部件可以是中空的管狀部件，它的內徑適當並且適合要輸送的製劑。所述製劑可以是一系列形式的，如可以是液體、固體顆粒、粉末、糊劑、懸浮液、或乳液形式的。
在典型實施方案中，弓形物的半徑是這樣的，使得它的拱狀物的壓縮導致鋸齒狀活塞突出，以便每一次完整的壓縮能輸送0.05-2ml，通常0.075-1ml，更常見的是0.1-0.5ml，如0.1，0.2，0.3，0.4和0.5ml體積。
本發明人業已發現，與常規裝置相比，所述輸送具有高的壓力，並且適合以50-200N，如75-200N，通常為100-180N的壓力輸送粉狀製劑。
筆式裝置的弓形物通常是沿中空部件的縱軸分布的，以便例如通過拇指的壓力使得該裝置便於同時固定和使用。圖8示出了所述筆式裝置的例子。
將通過以下非限定性例子對本發明作進一步說明。
實施例例1A-微粉化明膠粉的製備明膠粉是在Retsch Centrifugal Mill(具有80μm的篩號)上，採用10,000rpm的速度生產的。將硬化的和消毒的明膠海綿(Spongostan)切割成0.5cm2的小片，並且每次研磨大約750mg的材料(直到充滿篩子)。在每一次研磨循環之後，冷卻所述篩子，並且通過真空吸塵器清理。然後通過β-輻射(大約25kGy)對明膠粉進行消毒。
在圖1A中示出了所獲得的粉末的SEM圖片(放大500倍)。
例1B-微粉化明膠粉的製備在Fitzpatrick Hammer Mill RP-M5A(具有74μm的篩號)上，使用速度4,500rpm生產明膠粉。將硬化的和消毒的明膠海綿(Spongostan)切割成3×7cm的碎片，在研磨之後通過β-輻射(大約25kGy)對明膠粉進行消毒。
在圖1B中示出了所獲得粉末的SEM圖片(放大500倍)。
例2-粒度的測定在例1A和1B中製備的明膠粉樣品的粒度分布的測定是通過雷射衍射進行的，使用以下設備和參數雷射衍射 Malvern Mastersizer 2000分散裝置 Scirocco 2000軟體版本 Mastersizer 2000，version 4樣品數量 ～0.25g測量次數* 3分散劑壓力 1.0巴給料口 10mm給料速度 80-95％模糊 2-6％模糊過濾 啟動測量整體性(integration)最低4000(4秒)
計算模型 Fraunhofer靈敏度 增強評估模型 一般用途以上結果計算為基於每一次測定的光散射圖的平均結果。所述平均結果是使用Malvern軟體計算的。
圖5和6提供了粒度分布的曲線示意圖。從圖中可以看出，兩種樣品的平均粒度為大約80μm。
發現了兩種樣品的以下體積尺寸分布的百分數例1AD10％27.3μmD50％74.5μmD90％159.9μm例1BD10％16.7μmD50％68.6μmD90％152.4μmD10％，D50％，D90％是體積尺寸分布的相應的百分數例3-含水量的測定在例1A和1B中製備的明膠粉樣品的含水量的測定是通過在Ph.Eur.中披露的″Loss On Drying″方法進行的。在100℃下使用MettlerInfrarottrockner LP16分析樣品30分鐘時間。每隔二分鐘採集數據。
發現了兩種樣品的以下含水量
例1A 10.0％(w/w)例1B 8.0％(w/w)例4-表觀密度和顆粒密度的測定在例1A和1B中製備的明膠粉樣品的表觀密度(振實密度和傾注密度)的測定是按照在Ph.Eur.中披露的方法進行的。
發現了以下密度例1A振實密度 0.23g/ml傾注密度 0.13g/ml例1B振實密度 0.17g/ml傾注密度 0.10g/ml在例1B中製備的明膠粉樣品的顆粒密度的測定是按照Ph.Eur.中披露的比重瓶測量密度法進行的。
顆粒密度1.396g/cm3例5-比表面積的測定在例1A和1B中製備的明膠粉樣品的比表面積的測定是通過氮氣吸附使用以下條件進行的分析儀器Micromeritics Gemini 2375 BET(SN683)氣體氮氣(質量5.0)相對壓力0.050-0.300
抽氣速度300.0mm Hg/min抽氣時間5分鐘樣品製備在室溫下，真空乾燥至少24小時發現了以下表面積例1A比表面積1.05m2/g(第一次測定)1.07m2/g(第二次測定)1.06m2/g(平均)例1B比表面積1.62m2/g(第一次測定)1.60m2/g(第二次測定)1.61m2/g(平均)例6-浸溼性和鹽水吸收浸溼性浸溼性是在溼潤過程進行時在顯微鏡下評估的。將常用的Surgifoam粉末與本發明的粉末進行比較。採用真空分配裝置，將每一種粉末施加在獨立的顯微鏡載玻片上，以便獲得均勻的粉末層。
參數顯微鏡Meiji UniMac Zoom Macroscope光源Schot KL1500 Electronic(level 3)雙臂光纖Fibre Optic Eluminator(光線來自兩側)照相機Sony XC-75CE series no.94154(黑/白)軟體Piccolo Capture Driver版本1.6，MCM設計將顯微鏡載玻片放置在顯微鏡下面，並且在0秒的時間點拍攝照片。在添加一滴(35μl)鹽水之後，每隔2秒鐘拍攝照片。放大比為0.7倍的放大，並且物鏡為2.5倍放大，得到了總共1.75倍的放大比例。
圖9在0秒的時間點表示添加鹽水之前的本發明的粉末。在2秒的時間點上，將一滴鹽水添加到所述粉末上。在2秒的時間點上可以看到鹽水液滴為黑暗區。從放置液滴的該區域，它在4秒鐘開始以圓環形式向外擴散。所述圓環繼續向外擴散，同時在之後的時間點可以識別。隨著所述圓環擴散，由擴散的鹽水液滴環繞的區域由於粉末的溼潤而持續地變得更暗。
圖10在0秒鐘的時間點表示添加鹽水之前的Surgifoam粉末。在2秒鐘的時間點上，同樣在粉末上添加一滴鹽水。可以看到所述液滴在放置液滴處為部分陰暗的區域。與本發明的粉末相比，存在顯著的差別，因為在由所述液滴環繞的區域內仍然存在未溼潤的粉末。在Surgifoam粉末中，即使在144秒之後也沒有看到鹽水液滴的擴散，即液滴區域的直徑沒有增加。另外，應當注意的是，在放置液滴部位的粉末僅僅是部分溼潤的。
在以下表格中匯總了通過浸溼性研究獲得的結果。

通過以上結果，以及通過圖9和10可以看出，本發明的粉末的浸溼性得到了顯著改善。
鹽水吸收在讓粉末接觸鹽水0.5分鐘，2分鐘和5分鐘之後，通過稱重測定吸收鹽水的量。將本發明的粉末吸收鹽水的量與由Surgifoam粉末吸收的鹽水的量進行比較。所獲得的結果在以下表格中進行匯總。


以上結果表明，本發明的粉末能比Surgifoam粉末更快地吸收鹽水，並且，吸收能力更高。因此，本發明粉末的吸收特性得到了顯著改善。
例7-來自人體血液的體外凝固試驗研究了按照上述例1A製備的明膠粉的體外凝固特性。被稱為″測試粉末I ″的測試粉末通過25kGy的β-輻射進行消毒，而被稱為″測試粉末II″的測試粉末通過55kGy的β-輻射進行消毒。
將每一種測試粉末的樣品(30mg)放入試管中，並且用新鮮的人類血液(1ml)覆蓋，使用比例為30mg測試粉末/ml血液。將所述試管放入37℃的水浴中，並且有規律地振搖。
記錄每一個樣品完成全面凝固所需要的時間。
還測試了未處理過的對照，陰性對照(用陰性對照塑料片處理)和陽性對照(用漂白土)處理。
每一種測試粉末和對照用來自四個不同人體的血液進行一次分析。
結果

從以上凝固數據可以看出，所述明膠粉組合物表現出良好的凝固特性，凝固時間為未處理過的對照的凝固時間的30-50％。
例8-用豬脾臟模型評估止血效力本研究的目的是比較在例1A和1B中製備的明膠粉的體內效力，在使用和不使用兩種不同粘合劑(葡萄糖一水合物和蔗糖)的條件下，應用在豬(雌性豬，35kg)的脾臟上形成的小的、自由出血的切口上。其目的是進一步獲得有關每一次出血所需粉末數量的知識。
該動物試驗的目的是比較在不添加或添加兩種不同粘合劑成分之一的乾燥吸收性明膠粉的效力。所述吸收性明膠粉以乾燥形式使用在豬的脾臟上形成的自由出血的切口上。
實驗設計在試驗期間，將所述粉末使用在脾臟上形成的多個手術切口上。對記錄的時間進行比較分析，並且每一個試驗重複兩次。對所述豬進行麻醉，並且不允許它從麻醉中恢復。
樣品製備根據出血的程度，用所述粉末的1g容器的部分或全部容納物處理切口部位。將足以獲得止血作用量的粉末使用在所有側面的大約10mm的邊緣上。
手術方法主要測試參數是測定止血的時間。
形成腹中線切口，以便暴露脾臟。切口的尺寸為1.5cm長，2mm深。
在豬脾臟上一共形成13個切口，其中，將一個切口用作陰性對照，以便顯示用指壓和溼潤的紗布所出現的連續性出血。
在指壓的2分鐘時間內儘可能快和儘可能深地施加測試粉末。每隔30秒進行止血評估，採用另外30秒的指壓，直到實現止血30秒鐘。使用鹽水溼潤的紗布的陰性對照是在試驗開始時進行的，以便驗證在缺少止血劑的條件下超過12分鐘的連續性出血。
每隔30秒鐘拍攝照片，在手術之前、期間和之後記錄有關過程，以便提供試驗的止血劑的操作特徵的例子。拍攝陰性對照的照片直到12分鐘。
結果在以下表格中提供了所獲得的結果。另外，在圖7中以圖解方式示出了所獲得的數據。

1隻在沒有粉末的角落出現出血2將試驗用品施用在沒有粉末的出血斑點上3將粉末施加在非常傾斜的表面上，並且粉末滑落與陰性對照相比，明膠粉組合物在平均3.0分鐘的時間內實現了止血，陰性對照在12分鐘之內沒有實現止血。不過，在有或沒有兩種不同粘合劑成分的情況下，試驗用品不存在差異。
權利要求
1.一種粉末輸送系統，包括儲存含有明膠或膠原粉的組合物的腔室，所述粉末的平均粒度至少為10μm，所述腔室具有至少一個卸料口，它的尺寸適合分配所述組合物。
2.如權利要求1的輸送系統，其中，所述卸料口的尺寸適合將所述組合物以受控量分配到表面上。
3.如權利要求1或2的輸送系統，還包括用於分配所述組合物的長形端頭。
4.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述輸送系統是人工操縱的。
5.如權利要求4的輸送系統，其中，所述輸送系統是通過振搖或擠壓該系統人工操縱的。
6.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述輸送系統包括彈性腔室或波紋管。
7.如權利要求6的輸送系統，其中，所述彈性腔室或波紋管適合人工激活，如通過指壓激活，以便排卸所述組合物的至少一部分。
8.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，還包括安裝在卸料口處的保護結構。
9.如權利要求8的輸送系統，其中，所述保護結構是從卸料口外延的裙緣部分。
10.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述組合物包含明膠。
11.如權利要求1-9中任意一項所述的輸送系統，其中，所述組合物包含膠原。
12.如權利要求1-9中任意一項所述的輸送系統，其中，所述組合物包含明膠和膠原的混合物。
13.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述粉末的平均粒度為20-250μm。
14.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述粉末具有這樣的粒度分布，即其中至少80體積％的顆粒的粒度為15-170μm。
15.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述粉末是乾粉。
16.如權利要求15的輸送系統，其中，所述粉末的水分含量至多為20％(w/w)，優選至多15％(w/w)。
17.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述粉末的傾注密度為0.05-0.3g/ml。
18.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述組合物還包含能提高所述組合物的粘著性的製劑。
19.如權利要求18的輸送系統，其中，所述製劑選自下列一組蔗糖、葡萄糖及其組合。
20.如權利要求18或19的輸送系統，其中，所述製劑與所述粉末混合。
21.如權利要求18或19的輸送系統，其中，所述製劑塗敷在所述粉末表面上。
22.如權利要求19-21中任意一項所述的輸送系統，其中，根據所述組合物的總重量計算，所述組合物包括0.1-50％(w/w)的所述製劑。
23.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述組合物還包含凝血因子。
24.如權利要求23的輸送系統，其中，所述凝血因子選自下列一組凝血酶、纖維蛋白原、抑肽酶、纖連蛋白、因子XIII、因子VII、因子VIII及其組合。
25.如權利要求1-22中任意一項所述的輸送系統，其中，所述組合物不包含凝血因子。
26.如上述權利要求中任意一項所述的輸送系統，其中，所述輸送系統不包含任何推進劑。
27.一種粉末輸送系統，包括儲存由明膠或膠原粉組成的組合物的腔室，所述粉末的平均粒度至少為10μm，所述腔室具有至少一個卸料口，它的尺寸適合分配所述組合物。
28.如權利要求27的輸送系統，其中，所述輸送系統是如權利要求2-9中任意一項所限定的。
29.如權利要求27或28的輸送系統，其中，所述粉末是如權利要求13-17中任意一項所限定的。
30.如權利要求1-29中任意一項所述的組合物。
31.如權利要求1-29中任意一項所述的組合物用作藥品。
32.在需要的患者身體上促進止血的方法，該方法包括將權利要求1-29中任意一項所述的組合物噴灑在發生出血的部位的至少一部分上。
33.將平均粒度至少為10μm的明膠或膠原粉用於生產促進止血的如權利要求1-29中任意一項所述的組合物的用途，其中，將所述組合物噴灑在發生出血的部位的至少一部分上。
34.一種粉末輸送系統，包括用於儲存粉末組合物的腔室和保護結構，所述腔室包括至少一個卸料口，它的尺寸適合分配所述組合物，所述保護結構安裝在卸料口上。
35.如權利要求38的輸送系統，其中，所述輸送系統是如權利要求2-7中任意一項所限定的。
36.如權利要求35的輸送系統，其中，所述保護結構是從卸料口外延的裙緣部分。
37.包含明膠或膠原顆粒的組合物，所述顆粒的平均粒度至少為10μm，其中，所述組合物為凝膠形式。
38.如權利要求37的組合物，其中，所述組合物每克明膠或每克膠原包含1-20ml液體介質。
39.如權利要求38的組合物，其中，所述組合物每克明膠或每克膠原包含8-12ml液體介質。
40.如權利要求38或39的組合物，其中，所述液體介質是水介質。
41.如權利要求40的組合物，其中，所述水介質包含溶解在其中的氯化鈉。
42.如權利要求41的組合物，其中，所述水介質是鹽水。
43.如權利要求37-42中任意一項所述的組合物，其中，所述組合物包含明膠顆粒。
44.如權利要求37-42中任意一項所述的組合物，其中，所述組合物包含膠原顆粒。
45.如權利要求37-42中任意一項所述的組合物，其中，所述組合物包含明膠和膠原顆粒的混合物。
46.如權利要求37-45中任意一項所述的組合物，其中，所述顆粒如權利要求13-17中任意一項所限定。
47.將權利要求37-46中任意一項所述的組合物用作藥品。
48.將權利要求37-46中任意一項所述的組合物用於生產促進止血的藥品的用途。
49.在需要的患者身體上促進止血的方法，該方法包括將如權利要求37-46中任意一項所限定的組合物施用在發生出血的部位的至少一部分上。
全文摘要
本發明涉及包括含有明膠或膠原粉的組合物的粉末輸送系統，所述粉末的平均粒度至少為10μm。所述明膠或膠原粉通常是乾燥形式的，即，沒有在該組合物中添加液體成分和/或推進劑。本發明還涉及改進的粉末輸送系統，它包括保護結構，如靠近輸送系統的孔的裙緣。在另一方面，本發明涉及可用於止血用途的基於明膠或膠原的組合物。在本發明的另一方面，所述粉末輸送系統包括可直接使用的乾燥形式的明膠或膠原粉。另外，乾燥形式的粉末輸送系統可以包括與水分和/或水不相容的製劑。
文檔編號A61K38/37GK1921896SQ200580005524
公開日2007年2月28日 申請日期2005年1月28日 優先權日2004年1月30日
發明者L·穆勒 申請人:弗羅桑公司