一種健脾資生快速分散固體製劑及其製備方法

2023-08-03 02:39:01 2

專利名稱：一種健脾資生快速分散固體製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑，特別是涉及一種與中藥成藥健脾資生的快速分散固體製劑及其製備方法。
背景技術：
健脾資生丸為《衛生部中成藥標準》中收載的常用中藥成藥，方由黨參、薏苡仁、茯苓、山楂(炒)、白朮(炒)、砂仁、甘草(炙)、芡實(炒)、麥芽(炒)、橘紅、六神曲(炒)、廣藿香、山藥、桔梗、蓮子肉(炒)、黃連(薑汁炒)、白扁豆(炒)、豆蔻等十八味組成，有補益脾胃，消食止瀉之效，用於脾胃虛弱，消化不良，脘腹悶脹，慢性腹瀉。目前在《衛生部中成藥標準》(4冊，標準號WS3-B-0808-91)處方及製法如下處方與製法黨參150g，薏苡仁(炒)75g，茯苓100g，山楂(炒)75g，白朮(炒)150g，砂仁75g，甘草(炙)50g，芡實(炒)75g，麥芽(炒)100g，橘紅100g，六神曲(炒)100g，廣藿香50g，山藥100g，桔梗50g，蓮子肉(炒)100g，黃連(薑汁炒)20g，白扁豆(炒)75g，豆蔻40g，以上十八味，粉碎成細粉，過篩，混勻。用水泛丸，乾燥，即得。
超微粉碎技術是指將3毫米以上的物料顆粒粉碎至100微米以下的過程。研究者認為，由於顆粒大小向微細化發展，所以會導致表面積和孔隙率極大幅度地增加，因此超微粉碎體具有獨特的物理和化學性質。例如，具有良好的溶解性、分散性、吸附性、化學活性等，因此應用領域十分廣泛。研究表明，許多可食動植物、微生物、藥物等原料都可用超微粉碎設備加工成超微粉，微細化的藥物具有很強的表面吸附力和親和力，因此，具有很好的分散性和溶解性，容易吸收消化。
快速分散製劑是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的製劑。要求具有①在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性。質量標準中性狀項下應規定在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，並定入標準；③對難溶藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應符合片劑項下通則要求。快速分散製劑的特點是①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應。
健脾資生丸在國內已經有產品上市銷售，但實踐中，健脾資生丸的不足之處在於製備工藝陳舊，劑型為水蜜丸，使用不便，給老、幼和吞咽困難的病人帶來不少麻煩。本發明採用超微粉碎技術和快速分散技術對健脾資生丸製劑進行了改造，改造過程克服了中藥製劑在劑型改造過程中面臨的困難，特別是將超微粉碎技術和快速分散技術應用於中成藥所面臨的困難，如吸溼，不穩定，工藝繁瑣等缺陷，經過篩選和工藝摸索，在中藥配方不變的情況下，製備出了一種具有快速崩解特性的與健脾資生丸作用相似的固體製劑。

發明內容
本發明提供一種超微粉碎技術和快速分散技術結合用於中成藥的新技術，特別是結合中成藥健脾資生丸的製備技術製成的與健脾資生丸作用相似的快速分散製劑，取得了意想不到的效果。
本發明的快速分散製劑是將中藥主藥經過粉碎和/或提取加工後，與至少一種崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料配製而成，該製劑遇水可迅速崩解並形成均勻的粘性混懸液。
本發明快速分散製劑，其中藥部分的配方組成如下黨參150份，薏苡仁(炒)75份，茯苓100份，山楂(炒)75份，白朮(炒)150份，砂仁75份，甘草(炙)50份，芡實(炒)75份，麥芽(炒)100份，橘紅100份，六神曲(炒)100份，廣藿香50份，山藥100份，桔梗50份，蓮子肉(炒)100份，黃連(薑汁炒)20份，白扁豆(炒)75份，豆蔻40份，以上組成，份為重量份，是以生藥計算的，若以克為單位，可製成1000劑藥物製劑，所述1000劑指，製成的成品藥物製劑，如製成膠囊製劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以製成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫份為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對於特殊病人，可以相應調整組成的配比，增加或減少不超過100％。
以上組成中的單味中藥，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當的具有相同藥性的中藥替換，替換後的中藥製劑其藥物作用不變。
本發明的快速分散製劑其輔料對本發明具有重要意義，本發明的輔料，選自崩解劑、黏合劑、助懸(增稠)劑、助流劑、矯味劑，矯色劑。其中助懸(增稠)劑、矯色劑根據製劑的需要添加，若製劑不需要，就不加。
本發明所用的輔料是經過篩選得到的，其中崩解劑選自，超級羧甲基澱粉鈉(立崩)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聯聚維酮，PVPP)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na，CCNa)、低取代羥丙纖維素(LHPC)等。對於溶脹度較小的澱粉、微晶纖維素等在能夠保證製劑的快速崩解(＜3min)的情況下也可以使用，但優選的是溶脹度大於5ml/g的崩解劑。黏合劑選自聚維酮(PVP)、代羥丙纖維素鈉(HPMC)；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆(CARBOMER)、HPMC、瓜兒膠。助流劑選自微分矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂。矯味劑選自各種香精，如蜜蜂香精、綠茶香精、橘子香精、蘋果香精、菠蘿香精、葡萄香精等。矯色劑為任意可藥用的色素或者是使製劑最終的使用狀態呈現一定色彩狀態的符合藥用標準的有色物質。
本發明還提供本發明的快速分散製劑的製備方法，該製備方法包括，將以上配比的中藥藥材粉碎和/或提取，粉碎物或提取物經乾燥後得到產物，經過超微粉碎，得到粒徑小於75μm的藥材粉末或者提取物粉末，該粉末作為藥物活性成分，與經過超微粉碎的輔料以適當的比例混和，用製劑學常規的製劑技術製成本發明的快速分散製劑。該方法中所述中藥藥材粉碎可以是按照傳統方法如《衛生部中成藥標準》(4冊，標準號WS3-B-0808-91)處方及製法如下黨參150g，薏苡仁(炒)75g，茯苓100g，山楂(炒)75g，白朮(炒)150g，砂仁75g，甘草(炙)50g，芡實(炒)75g，麥芽(炒)100g，橘紅100g，六神曲(炒)100g，廣藿香50g，山藥100g，桔梗50g，蓮子肉(炒)100g，黃連(薑汁炒)20g，白扁豆(炒)75g，豆蔻40g，以上十八味，粉碎成細粉，過篩，混勻。
所述提取可以使用水煮提取，乙醇回流提取，乙醇滲濾提取，水煮醇沉提取，醇煮水沉提取等多種提取方法中的任意一種，根據需要選擇使用，優選的是水煮提取。水煮採用加水10-15倍，水煎煮2-3次，第一次1-3小時，第二次1-3小時，第三次1-3小時，合併煎液，濾過，濃縮乾燥得到提取物浸膏。
為了提供製劑良好的快速分散的能力，需要嚴格控制藥物活性成分和輔料的粒度，也就是顆粒粒徑要小。因此，本發明的製劑的工藝特點在於，製劑成型之前對藥物活性成分和輔料都進行微粉化；其目的是增加粉末粒子表面的溼潤性，促進藥物溶出。本發明採用超微粉碎的方法，得到粒徑小於75μm的中藥藥材粉末或者中藥提取物，然後與粒徑相當或更小的輔料混和均勻製成藥物製劑。對於片劑，可以採用粉末直接成型、溼法制粒成型或者幹法制粒成型來製備。
本發明所述的超微粉碎技術，是將本發明的主藥和輔料通過現有的超微粉碎方法加工成粒徑小於75μm的，優選為小於30μm的，最優選為小於10μm的微粉顆粒，目前，微粉化技術有化學法和機械法兩種。化學合成法能夠製得微米級、亞微米級甚至納米級的粉體。機械粉碎法成本低、產量大，是製備超微粉體的主要手段，現已大規模應用於工業生產。超微粉碎可分為幹法粉碎和溼法粉碎根據粉碎過程中產生粉碎力的原理不同，幹法粉碎有氣流式、高頻振動式、旋轉球(棒)磨式、錘擊式和自磨式等幾種形式；溼法粉碎主要是膠體磨和均質機。本發明可以通過以上任意的方法得到粒徑小於75μm的產品，優選使用氣流乾粉粉碎法。
因此，本發明在確保使用的物料主藥和輔料中的崩解劑、黏合劑、助懸(增稠)劑、助流劑、矯味劑、矯色劑等全部具有小於75μm粒徑的情況下混和均勻，製備固體製劑；該製劑在利於吸收的同時還具有高分散特性，可以更好的吸收，可以以固體形式服用，也可以在服用時加入液體後使製劑分散到液體中後服用，如用水衝服。
本發明的快速分散製劑，其主藥與輔料的重量比例是100∶1～600，優選的是100∶50-400，更優選的是100∶100-200，其中主藥與崩解劑的重量比例是100∶10～500，優選的是100∶100-400，更優選的是100∶200-300。
本發明的快速分散製劑包括但不限於速崩片劑如口腔崩解片劑，它可以直接置於口腔，藉助唾液進行分散，在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好，利於吞服。還可製成分散片劑，在水中快速分散，其分散液無沙礫感、口感良好，吸收迅速。
本發明的主藥和輔料的重量配比，優選為以下配比主藥 100份崩解劑、 10-500份黏合劑、 1-10份助懸(增稠)劑、0-10份助流劑、 0.5-5份矯味劑， 0-2份矯色劑。
0-2份其中，優選的崩解劑是超級羧甲基澱粉鈉(立崩)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、微晶纖維素。優選的黏合劑選自聚維酮(PVP)、代羥丙纖維素鈉(HPMC)。優選的助流劑為微分矽膠。優選的矯味劑為蜜蜂香精、綠茶香精。
本發明的最優選的配方組成列在本發明實施例中。
本發明的快速分散製劑，其中藥配方與健脾資生丸相同，成藥具有補益脾胃，消食止瀉之效，用於脾胃虛弱，消化不良，脘腹悶脹，慢性腹瀉。
對本發明實施例中的藥物進行了實驗研究，證明本發明的快速分散製劑在療效上優於傳統製劑健脾資生丸，可以以更小的劑量達到傳統藥物的效果，在使用上更得到患者的歡迎。
本發明的優點在於本發明在療效確切的健脾資生丸組方和製劑工藝的基礎上，採用先進生產工藝技術如超微粉碎技術，有效地增加了藥材的分散度，並使用快速崩解的輔料，使製劑同時具有快速分散和極大分散程度的特徵，從而使藥物較原劑型服用更加方便，通過快速崩解(＜3min)而達到提高生物利用度的目的。分散片使用時可放入水中分散後服用，或直接置於口中，快速地變為液體，而對於健脾資生製劑這類產品而言，特別適合於製成本發明的製劑，可以解決對如吞咽困難者(尤其是老人、兒童)，或特殊不能得到水的環境下的病人用藥問題，提供了極大的便利。其中粒徑小於75μm的藥材粉末或者提取物粉末和粒徑相同或更小的輔料混和是本發明的重要因素。
對快速崩解的固體製劑的質量評價相應藥品標準以及藥典製劑通則的要求外，製劑崩解時間重點考察內容，崩解時間＜3min。
它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反應少，質量穩定，不吸溼，工藝簡單等，特別適合老、幼和吞咽困難的患者服用，且能用普通片劑生產工藝和設備進行生產等特點，是一種優良的新劑型。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發明作詳細說明。本發明所述的健脾資生快速分散固體製劑，以及衍生方的具有快速崩解特徵的固體製劑(如分散片)是按如下實施例所表示的方法製造的，所涉及到的方法是本領域的技術人員能夠掌握和運用的技術手段。以下實施例為本發明的實施舉例，為本發明權利要求的部分體現，不應理解為任何意義上的對本發明權利要求的限制。
實施例1黨參150g，薏苡仁(炒)75g，茯苓100g，山楂(炒)75g，白朮(炒)150g，砂仁75g，甘草(炙)50g，芡實(炒)75g，麥芽(炒)100g，橘紅100g，六神曲(炒)100g，廣藿香50g，山藥100g，桔梗50g，蓮子肉(炒)100g，黃連(薑汁炒)20g，白扁豆(炒)75g，豆蔻40g，以上十八味，初步粉碎後進行超微粉碎，過400目；每100份粉末與輔料混和均勻，粉末壓大型片，以新菲爾包衣料包衣，即得。本品為分散片，口服，一次1～2片；或投入約150-200ml水中崩解成均勻溶液後服用；一日2～3次。製劑處方見表1
表1製劑處方及其主要評價結果

注(1)以主藥量為100份，其它輔料用量為相對量，份數。(2)其它為嬌味劑等。(下同)實施例2黨參150g，薏苡仁(炒)75g，茯苓100g，山楂(炒)75g，白朮(炒)150g，砂仁75g，甘草(炙)50g，芡實(炒)75g，麥芽(炒)100g，橘紅100g，六神曲(炒)100g，廣藿香50g，山藥100g，桔梗50g，蓮子肉(炒)100g，黃連(薑汁炒)20g，白扁豆(炒)75g，豆蔻40g，以上十八味，以水8倍量煎煮提取2小時，濾過，再加水6倍，煎煮提取2小時，濾過；合併2次水液，濾液濃縮成相對密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏，乾燥，粉碎成細粉，過篩，超微粉碎，過400目；每100份粉末與輔料混和均勻，制粒後壓大型片，即得。本品口服，一次1片，一日2～3次；或一次1片，投入約150-200ml水中崩解成均勻溶液後服用，一日2～3次。製劑處方見表2表2製劑處方及其主要評價結果

權利要求
1.一種健脾資生快速分散固體製劑，由以下重量配比的中藥原料製成，黨參150份，薏苡仁(炒)75份，茯苓100份，山楂(炒)75份，白朮(炒)150份，砂仁75份，甘草(炙)50份，芡實(炒)75份，麥芽(炒)100份，橘紅100份，六神曲(炒)100份，廣藿香50份，山藥100份，桔梗50份，蓮子肉(炒)100份，黃連(薑汁炒)20份，白扁豆(炒)75份，豆蔻40份，其特徵在於，所述快速分散固體製劑是將上述中藥粉碎或者提取後，進行超微粉碎，得到主藥，該主藥與選自崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑、矯色劑的輔料混合，用製劑學常規技術製成製劑，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小於75μm粒徑。
2.權利要求1的快速分散固體製劑，其特徵在於，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小於30μm粒徑。
3.權利要求1的快速分散固體製劑，其特徵在於，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小於10μm粒徑。
4.權利要求1的快速分散固體製劑，其特徵在於，其中崩解劑選自，超級羧甲基澱粉鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、澱粉、微晶纖維素；黏合劑選自聚維酮、代羥丙纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆、HPMC、瓜兒膠；助流劑選自微分矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選自各種香精，矯色劑為任意可藥用的色素或者是使製劑最終的使用狀態呈現一定色彩狀態的符合藥用標準的有色物質。
5.權利要求1的快速分散固體製劑，其特徵在於，是片劑，其組成如下主藥100份崩解劑、10-500份黏合劑、1-10份助懸劑、0-10份助流劑、0.5-5份矯味劑，0-2份矯色劑。0-2份
6.權利要求1所述的快速分散固體製劑的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟(1)按照權利要求1中的中藥配方取各味藥材或飲片，經粉碎或者提取以後，進行顆粒度小於75μm粒徑的超微粉碎，備用；(2)所得到的超微細粉，與粒徑相同或更小的選自下列的輔料崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑或矯色劑混合均勻，製備成製劑。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，其中崩解劑選自，超級羧甲基澱粉鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、澱粉、微晶纖維素；黏合劑選自聚維酮、代羥丙纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆、HPMC、瓜兒膠；助流劑選自微分矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選自各種香精，矯色劑為任意可藥用的色素或者是使製劑最終的使用狀態呈現一定色彩狀態的符合藥用標準的有色物質。
8.根據權利要求6所述製備方法，其特徵在於，製劑中主藥與輔料的比例是100∶1～600。
9.根據權利要求6所述製備方法，其特徵在於，製劑中主藥與崩解劑的比例是100∶10～500。
10.根據權利要求6所述製備方法，其特徵在於，所述製劑是片劑，採用粉末直接成型、溼法制粒成型或者幹法制粒成型。
全文摘要
本發明涉及一種健脾資生快速分散固體製劑，由以下重量配比的中藥原料製成，黨參150份，薏苡仁(炒)75份，茯苓100份，山楂(炒)75份，白朮(炒)150份，砂仁75份，甘草(炙)50份，芡實(炒)75份，麥芽(炒)100份，橘紅100份，六神曲(炒)100份，廣藿香50份，山藥100份，桔梗50份，蓮子肉(炒)100份，黃連(薑汁炒)20份，白扁豆(炒)75份，豆蔻40份，其特徵在於，所述快速分散固體製劑是將上述中藥粉碎或者提取後，進行超微粉碎，得到主藥，該主藥與選自崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑、矯色劑的輔料混合，用製劑學常規技術製成製劑，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小於75μm粒徑。
文檔編號A61P1/14GK1785395SQ200510087268
公開日2006年6月14日 申請日期2005年7月28日 優先權日2005年7月28日
發明者宋浩亮, 楊明, 耿炤, 蔡金娜, 梅玲華 申請人:江西匯仁藥業有限公司