預防或治療青光眼的藥劑的製作方法

2023-08-02 22:13:26

專利名稱：預防或治療青光眼的藥劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種青光眼或高眼壓症的預防或者治療劑。
背景技術：
青光眼是一種由各種病因引起眼壓升高、視神經受損而萎縮、致 使視野異常、視力降低的疾病。由於一度發生萎縮的視神經不可恢復， 所以青光眼若延誤治療則會導致失明，而且即使治療成功，也只能維 持現狀，而不能期望康復，是一種難治性疾病。另外，經長期發展為 青光眼的可能性很大的高眼壓症雖然不伴有視野異常，但是也蘊涵著 同樣的危險性。
青光眼分為先天性青光眼、繼發性青光眼、原發性青光眼這三種 類型。先天性青光眼是因先天性前房角發育不全，影響房水的排出而 引起的青光眼。繼發性青光眼是由炎症或損傷等不明原因引起的青光 眼，除了葡萄膜炎和眼損傷等病因在於眼的青光眼以外，還有因糖尿 病導致的出血、治療其它疾病時長期使用類固醇激素等而引起發病的 青光眼。原發性青光眼是由不明原因引起的青光眼的總稱，在中老年 人中多見，是青光眼中最多的類型。根據房水排出障礙的原因，原發 性青光眼和繼發性青光眼進一步分為開角型青光眼和閉角型青光眼這 兩種類型。另外，儘管不伴有眼壓升高的正常眼壓青光眼發病的患者 也為數不少，但是無如如何，治療青光眼的第一目標仍在於降低眼壓。
關於青光眼的治療方法，雖然在不能用藥物控制眼壓時和閉角型 青光眼患者發生急性青光眼發作時，實施雷射療法(雷射小梁形成術) 和手術療法(小梁切除術和小梁切開術)等，但是藥物治療仍作為第 一選擇而被採用。
關於青光眼的藥物治療，使用擬交感神經藥(腎上腺素等非選擇 性激動劑、阿可樂定等(X2受體激動劑)、交感神經阻滯劑(噻嗎洛爾、 苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地洛、倍他洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾
(Metipranolol)等P受體阻滯劑；鹽酸布那唑嗪等on受體阻滯劑)、 副交感神經激動劑(毛果芸香鹼等)、碳酸酐酶抑制劑(乙醯唑胺等)、 前列腺素類(異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前
列素等)等。
其中，己知碳酸酐酶抑制劑通過內服或者點眼，抑制睫狀體中的 房水產生，從而降低眼壓(非專利文獻l)。
另一方面，作為基於新作用機理的青光眼治療劑的候補，發現了 Rho激酶抑制劑(專利文獻1 2)。 Rho激酶抑制劑通過促進房水從小 梁流出途徑流出而降低眼壓(非專利文獻2)，還提示其作用取決於小 梁細胞中的細胞骨架的變化(非專利文獻2、非專利文獻3)。
對於青光眼和高眼壓症，出於增強降眼壓作用的目的，還組合使 用具有降眼壓作用的藥劑。例如，有報告將前列腺素類和交感神經阻 滯劑的組合進行給藥(專利文獻3)、和組合若干種具有降眼壓作用的 藥劑對眼進行給藥的青光眼治療方法(專利文獻4)等。還有組合Rho 激酶抑制劑與卩受體阻滯劑(專利文獻5)、和組合Rho激酶抑制劑與 前列腺素類(專利文獻6)的青光眼治療劑的報告。
然而，尚不能說上述已知的青光眼和高眼壓症的治療劑和治療方 法在作為降眼壓效果的作用強度和持續時間方面能夠滿足。特別是在 正常眼壓青光眼的情況下，降低正常眼壓比降低升高的眼壓更加困難。 在使用上述的現有藥劑或它們的組合治療正常眼壓青光眼時存在限 度，而臨床要求更進一步地增強降眼壓作用。
在這種狀況中，既沒有組合Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑治 療青光眼的報告，也沒有關於該組合所產生的並用效果的記述。
專利文獻l:國際公開WO00/09162號小冊子
專利文獻2:日本特開平11 — 349482號公報
專利文獻3:日本特許第2726672號公報
專利文獻4:國際公開WO02/38158號小冊子
專利文獻5:日本特開2004_ 182723號公報
專利文獻6:日本特開2004—107335號公報
非專利文獻l: fc/tbLP眼科，15 (4)， 481—485 (1998)
非專利文獻2: IOVS， 42 (1)， 137—144 (2001)
非專利文獻3: IOVS， 42 (5)， 1029—1037 (2001)

發明內容
本發明的目的在於提供一種降眼壓作用強大且其持續時間被延長 的青光眼或高眼壓症的預防或者治療劑。
本發明的發明人為解決上述課題而進行了深入的研究，結果發現， 通過將Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑組合進行給藥，能夠發揮強 大的降眼壓作用，並且能夠延長其持續時間。
艮P，本發明涉及以下內容
1) 一種青光眼的預防或治療劑，其特徵在於，含有Rho激酶抑制
劑和碳酸酐酶抑制劑的組合。
2) —種高眼壓症的預防或治療劑，其特徵在於，含有Rho激酶抑 製劑和碳酸酐酶抑制劑的組合。
3) Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合在製造青光服的預 防或治療劑中的使用。
4) Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合在製造高眼壓症的 預防或治療劑中的使用。
5) —種青光眼的預防或治療方法，其特徵在於，將Rho激酶抑制 劑和碳酸酐酶抑制劑組合進行給藥。
6) —種高眼壓症的預防或治療方法，其特徵在於，將Rho激酶抑 製劑和碳酸酐酶抑制劑組合進行給藥。
發明的效果
根據本發明，能夠提供一種降眼壓作用強大且其持續時間被延長 的青光眼或高眼壓症的預防或者治療劑。


圖1為表示各給藥組的眼壓的經時變化的圖。使用基於初期眼壓 的變化值(平均值士標準差)表示眼壓。〇布林佐胺單獨給藥組； □: (S)-( —)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l,4-高哌嗪單獨給藥組；
布林佐胺和(S)-( — )-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪
合併給藥組。
圖2為表示各給藥組的眼壓的經時變化的圖。使用基於初期眼壓 的變化值(平均值士標準差)表示眼壓。〇布林佐胺單獨給藥組；
六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l,4-二氮雜卓單獨給藥組；布林
佐胺和六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l，4-二氮雜卓合併給藥組。
具體實施例方式
在本發明中，所謂Rho激酶抑制劑，意指抑制作為一種低分子量 GTP結合蛋白已知的"Rho"的磷酸化酶即Rho激酶的物質。
作為該Rho激酶抑制劑，以特開平11 — 349482號公報(上述專利 文獻2)記載的異喹啉衍生物為首，可以列舉國際公開第05./37198 號小冊子、國際公開第05/37197號小冊子、國際公開第05//35501 號小冊子、國際公開第05/35506號小冊子、國際公開第05/35503 號小冊子、國際公開第05,34866號小冊子、國際公開第04/、4813 號小冊子、日本特開2004—250410公報、國際公開第04/39796號小 冊子、國際公開第04/22541號小冊子、國際公開第03/59913號小 冊子、國際公開第03/62227號小冊子、國際公開第01/68607號小 冊子、國際公開第01/56988號小冊子記載的化合物、和(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪(國際公開第99/20620號小 冊子)、六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l，4-二氮雜卓(Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999262: 1 (211—215))、 Y-39983 (BIO Clinica (2002), 17( 13 )， 1191 一 1194; 4th Int Symp Ocular Pharmacol Pharm(Feb 28 2002, Seville) 2002: 2.; Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 2005; Abst 3787/B145.)等。
其中，優選(8)-(-)-1-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-高哌嗪 或其鹽、六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l,4-二氮雜卓或其鹽、以及 Y陽39983，特別優選(S)-(—)-l-(4-氟代-5畫異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌 嗪的鹽。
(S)-( —)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l,4-高哌嗪是一種除具 有Rho激酶抑制作用外，還具有P物質拮抗作用和白三烯D4拮抗作 用的化合物，能夠採用公知的方法，例如國際公開第99/20620號小 冊子所述的方法製造。
六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l，4-二氮雜卓能夠採用公知的方法， 例如日本特開昭61—227581號公報所述的方法製造。此外，還能夠作 為醫藥品(Eril S (通用名鹽酸法舒地爾水合物)，旭化成製藥)獲 得並使用。
另外，Y-39983己知為一種顯示強大的降眼壓作用的化合物，對正 常眼壓的家兔進行點眼給藥1小時後，家兔的眼壓開始下降，點眼2 4小時後，顯示最大的降眼壓作用，該作用為濃度依賴性，濃度為0.1% 時，最大眼壓下降值為15mmHg (BIO Clinica (2002)， 17 (13) ， 1191 —1194;她Int Symp Ocular Pharmacol Pharm(Feb 28 2002, Seville)2002: 2. ; Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 2005: Abst 3787/B145.)。
作為(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪和六氫
-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l,4-二氮雜卓的鹽，可以列舉鹽酸、硫酸、硝
酸、氫氟酸、氫溴酸等無機酸的鹽；或者乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬
酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、
萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸的鹽等製藥上可接受的鹽，特別優選鹽酸 ±卜
rrft.。
(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l,4-高哌嗪的鹽和六氫 -1-(5-異喹啉磺醯基)-111-1，4-二氮雜卓或其鹽，不僅能夠作為未溶劑化 型存在，也能夠作為水合物或溶劑合物存在，在本發明中，包括所有 的結晶型以及水合物或溶劑合物。
在本發明中，所謂碳酸酐酶抑制劑，意指抑制催化C02的水合反 應和碳酸脫水的可逆反應(C02+H2O^H2C03)的碳酸酐酶的藥劑。 已知碳酸酐酶有I型和II型等多種同功酶，本發明使用的碳酸酐酶抑 製劑優選為選擇性抑制II型碳酸酐酶的抑制劑。
作為該碳酸酐酶抑制劑，可以舉出布林佐胺(brinzolamide)、鹽酸 杜塞醯胺、乙醯唑胺、甲醋唑胺等，其中，優選布林佐胺。
己知這些碳酸酐酶抑制劑通過選擇性抑制睫狀體中活性最高的II 型碳酸酐酶(Prog Retin Eye Res. 2000 Jan; 19 (1): 87—112)而抑制 房水分泌，結果使眼壓降低(Am J Ophthalmol. 1998 Sep; 126 (3): 400 — 8)，能夠採用公知的方法，例如國際公開W091/15486號/:'、冊子、
美國專利第4797413號說明書、美國專利第2554816號說明書等中記 載的方法製造。此外，作為點眼用製劑，能夠使用作為青光眼、高眼 壓症治療劑的"Azopt 1%點眼液"(日本ALCONA)和"Trusopt 1%
點眼液"(萬有製藥)等。
在組合使用Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的情況下，如下述 實施例所述，可觀察到即使對正常眼壓也具有強大且持續時間被延長 的降眼壓作用。因此，含有這些藥劑的醫藥，作為青光眼和高眼壓症 的預防或者治療劑非常有用。這裡，作為青光眼，例如，可以列舉原 發性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、房水分泌過多性青光眼、高眼 壓症、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高褶虹膜症候群(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、皮質類固醇性青光眼、囊膜性肯光眼、 色素性青光眼、澱粉狀蛋白性青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光 眼等。另外，所謂高眼壓症，也稱為眼性高血壓症，意指雖然未見視 神經有明確病變，但卻表現出異常的高眼壓的症狀，包括手術後出現 的高眼壓等很多高眼壓狀態。
本發明的含有Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合的青光眼 或高眼壓症的預防或者治療劑，作為配合藥劑，即可以是將各自的有 效量按適當的配合比製成同一劑型的複方製劑，也可以是能夠將含有 各自的有效量的藥劑單獨製成的製劑同時或者間隔分別使用的藥盒。
上述製劑既可以是口服給藥製劑，也可以是非口服給藥製劑，例 如，能夠製成眼科用製劑、注射劑、片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、 液劑等劑型。這些劑型能夠適當配合公知的製劑載體，採用公知的技 術調製。其中，優選眼科用製劑，特別優選作為點眼劑使用的製劑， 該點眼劑可以是水性點眼劑、非水性點眼劑、懸浮液性點眼劑、乳濁 液性點眼液、眼軟膏等任意種類。作為適於給藥方式的組合物，能夠 根據需要，配合藥學上可接受的載體，例如等滲劑、螯合劑、穩定劑、 pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、增稠劑等，採用本領域技術 人員公知的製劑方法製造該藥劑。
作為等滲劑，可以列舉葡萄糖、海藻糖、乳糖、果糖、甘露醇、 木糖醇、山梨醇等糖類；丙三醇、聚乙二醇、丙二醇等多元醇類；氯 化鈉、氯化鉀、氯化鈣等無機鹽類等。其配合量優選為組合物總量的0
5重量％。
作為螯合劑，可以列舉依地酸二鈉、依地酸二鈉鈣、依地酸三鈉、 依地酸四鈉、依地酸鈣等依地酸鹽類、乙二胺四乙酸鹽、氮川三乙酸 或其鹽、六偏磷酸鈉、檸檬酸等，其配合量優選為組合物總量的0 0.2 重量％。
作為穩定劑，可以列舉亞硫酸氫鈉等，其配合量優選為組合物總 量的0 1重量％。
作為pH調節劑，可以列舉鹽酸、碳酸、乙酸、檸檬酸、磷酸、硼 酸等酸，還可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物、碳酸鈉等 鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、乙酸鈉等鹼金屬乙酸鹽、檸檬酸鈉等鹼金 屬檸檬酸鹽、氨丁三醇等鹼等，其配合量優選為組合物總量的0 20 重量％。
作為防腐劑，可以列舉山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基 苯甲酸酯、葡萄糖酸氯己定、苯扎氯銨、苄索氯銨、西吡氯銨等季銨 鹽、垸基多氨基乙基甘氨酸、氯丁醇、POLYQUAD、聚六甲基雙胍、 氯己定等，其配合量優選為組合物總量的0 0.2重量％。
作為抗氧化劑，可以列舉亞硫酸鈉、乾燥亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、 濃縮混合生育酚等，其配合量優選為組合物總量的0 0.4重量％。
作為增溶劑，可以列舉對羥基苯甲酸鈉、丙三醇、D-山梨醇、葡 萄糖、丙二醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、D-甘露醇等，其配合量優選為組合物總量的0 3重量％。
作為增稠劑，可以列舉聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、黃原膠、硫酸軟骨素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡啶垸酮、聚乙烯醇等，其配合量優 選為組合物總量的0 70重量％。
當調製點眼劑時，例如，能夠採用下述方法進行調製將所期望 的上述成分溶解或懸浮於滅菌精製水、生理食鹽水等水性溶劑、或者 棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等植物油等非水性溶劑中，並調整 至規定的滲透壓，實施過濾滅菌等滅菌處理。此外，當調製眼軟膏劑 時，除了含有上述各種成分外，還能夠含有軟膏基劑。作為上述軟膏
基劑，沒有特別限定，可以舉出優選的凡士林、液體石蠟、聚乙烯等
油性基劑；通過表面活性劑等使油相和水相乳化的乳劑性基劑；由羥 丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇等構成的水溶性基劑等。 當將本發明的青光眼或高眼壓症的預防或者治療劑製成藥盒時， 能夠如下設計將如上分別製成製劑的含有Rho激酶抑制劑和碳酸酐 酶抑制劑的藥劑分別包裝，給藥時分別從各自的包裝中取出醫藥品制 劑使用。或者，也能夠將各自的醫藥品製劑以適於每一次合併給藥的 方式包裝好。
在將本發明的青光眼或高眼壓症的預防或者治療劑進行給藥時， 其給藥量因患者的體重、年齡、性別、症狀、給藥方式和給藥次數等 而不同。通常，對成年人，Rho激酶抑制劑為點眼劑時，給藥量為1 曰0.025 2000jig、優選為1日(U 1000嗎的範圍;為口服製劑或注 射劑時，為1日0.1 1000mg的範圍。碳酸酐酶抑制劑為點眼劑時， 給藥量為1日10 2000嗎、優選為1日50 1000嗎的範圍；為口服制 劑或注射劑時，為1日1 1500mg的範圍。
給藥次數沒有特別限定，優選一次或分數次給藥，使用液體點眼 劑時， 一次1 數滴點眼即可，使用口服製劑或注射劑時，1日1 數 次給藥即可。
使用藥盒時，既可以將各自的單獨製劑同時給藥，也可以間隔5 分鐘 24小時給藥。
以下，對本發明進行更詳細地說明，但本發明並不限於此。
實施例
實施例1
為了研究Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合帶來的有用 性，比較研究了將兩種藥劑對實驗動物單獨或者合併給藥時的降眼壓 效果。
1.被檢化合物溶液的調製
A. (S)-( — )-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪溶液的
調製
將(SH — )-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪一鹽酸鹽二水合物溶解於生理食鹽水中，然後添加磷酸二氫鈉、氫氧化鈉中和
溶液(？恥.0)，調製成期望濃度的(8)-(—)-1-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基_1,4_高哌嗪溶液。
B. 六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l，4-二氮雜卓溶液的調製 直接使用市售的"ErifS"(旭化成製藥)。
C. 布林佐胺溶液的調製
直接使用市售的"Azopt 1%點眼液"(日本ALCON)。 2.試驗方法
研究了(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪和布
林佐胺合併給藥時的降眼壓效果。作為比較對照，還研究了布林佐胺 單獨給藥或(S)-(-)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪單 獨給藥時的降眼壓效果。
同樣，研究了六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l，4-二氮雜卓和布林佐 胺合併給藥時的降眼壓效果。作為比較對照，還研究了布林佐胺單獨 給藥或六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l,4-二氮雜卓單獨給藥時的降眼壓 效果。
A. 試驗使用的藥劑和動物
(S)-(-)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l,4-高哌嗪溶液0.5% 溶液(點眼量50|lL)
六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l，4-二氮雜卓溶液鹽酸法舒地爾水 合物注射液(1.5%溶液，商品名Eril⑧S，點眼量50|iL)
布林佐胺溶液布林佐胺點眼液(商品名Azopt 1%點眼液，點 眼量50nL)
試驗動物日本白色家兔(品系JW;性別雄性；l組5隻)
B. 給藥方法和測定方法 (1)兩種藥劑的合併給藥
1) 向實驗動物的兩眼內各點入一滴4%鹽酸丁氧普魯卡因點眼液 (商品名Benoxil Ophthalmic Solution 0.4%),局部麻醉(數據僅取自
點眼側)。
2) 在即將進行被檢化合物溶液的給藥之前測定眼壓，將其作為 初期眼壓。
3) 向實驗動物的單眼內點入布林佐胺溶液，接著，向同一隻眼 內點入(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l,4-高哌嗪溶液。
4) 兩種藥劑點眼後的1小時、2小時、3小時、4小時和5小時之 後，向實驗動物的兩眼內各點入一滴0.4%鹽酸丁氧普魯卡因點眼液， 局部麻醉後測定眼壓。
(2)藥劑的單獨給藥 將(S)-(—>1-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-高哌嗪溶液或布 林佐胺溶液單獨點眼，按照與上述合併給藥試驗相同的測定時間進行 試驗。
採用與上述(1)、 (2)相同的方法，進行六氫-l-(5-異喹啉磺醯 基)-lH-l,4-二氮雜卓溶液和布林佐胺溶液的合併給藥和兩種藥劑各自 的單獨給藥。 3.結果和討論
試驗結果如圖1和圖2所示。使用基於初期眼壓的變化值(平均 值士標準差)表示眼壓。
如圖1所明示，(S)-(—)-1-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-高 哌嗪和布林佐胺的合併給藥組，相比於藥劑單獨給藥組，即 (S)-( — )-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l,4-高哌嗪給藥組或布林佐 胺給藥組，顯示出更優異的降眼壓作用。另外，即使在單獨給藥組的 降眼壓作用消失3小時之後、4小時之後，合併給藥組的作用仍在持續， 因此顯示出作用持續性的提高。
在圖2中，同樣，六氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l,4-二氮雜卓和布 林佐胺的合併給藥組，相比於單獨給藥組，即六氫-l-(5-異喹啉磺醯 基)-lH-l，4-二氮雜卓給藥組和布林佐胺給藥組，也顯示出更優異的降眼 壓作用。另夕卜，即使在單獨給藥組的降眼壓作用消失4小時、5小時之 後，合併給藥組的降眼壓作用仍在持續，因此顯示出作用持續性的提 咼。
根據以上試驗結果可知，通過組合使用布林佐胺和(S)-( —)-1-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪或者組合使用布林佐胺和六 氫-l-(5-異喹啉磺醯基)-lH-l，4-二氮雜卓，均能夠獲得更強的降低眼壓 效果，並且均能夠提高持續效果。
權利要求
1.一種青光眼的預防或治療劑，其特徵在於含有Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合。
2. 如權利要求1所述的青光眼的預防或治療劑，其特徵在於Rho激酶抑制劑為(S)-(-)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-l，4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物。
3. 如權利要求1或2所述的青光眼的預防或治療劑，其特徵在於-. 碳酸酐酶抑制劑為布林佐胺。
4. 如權利要求1 3中任一項所述的青光眼的預防或治療劑，其特 徵在於其為複方藥劑。
5. 如權利要求1 3中任一項所述的青光眼的預防或治療劑，其特 徵在於其為由含有Rho激酶抑制劑的藥劑和含有碳酸酐酶抑制劑的 藥劑組成的藥盒。
6. —種高眼壓症的預防或治療劑，其特徵在於含有Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合。
7. 如權利要求6所述的高眼壓症的預防或治療劑，其特徵在於Rho激酶抑制劑為(S)-(-)-1-(4-氟代-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物。
8. 如權利要求6或7所述的高眼壓症的預防或治療劑，其特徵在 於碳酸酐酶抑制劑為布林佐胺。
9. 如權利要求6 8中任一項所述的高眼壓症的預防或治療劑，其特徵在於其為複方藥劑。
10. 如權利要求6 8中任一項所述的高眼壓症的預防或治療劑，其特徵在於其為由含有Rh0激酶抑制劑的藥劑和含有碳酸酐酶抑制劑的藥劑組成的藥盒。
11. Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合在製造青光眼的預防 或治療劑中的使用。
12. Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合在製造高眼壓症的預 防或治療劑中的使用。
13. —種青光眼的預防或治療方法，其特徵在於將Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑組合進行給藥。
14. 一種高眼壓症的預防或治療方法，其特徵在於將Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑組合進行給藥。
全文摘要
本發明提供一種降眼壓作用強大且其持續時間被延長的青光眼預防或高眼壓症的預防或者治療劑。本發明的青光眼的預防或治療劑含有Rho激酶抑制劑和碳酸酐酶抑制劑的組合。
文檔編號A61K45/06GK101198355SQ20068002152
公開日2008年6月11日 申請日期2006年7月11日 優先權日2005年7月12日
發明者松本次郎, 水野憲 申請人:興和株式會社