戊乙奎醚光學異構體的製備方法
2023-07-05 00:29:31 1
專利名稱：戊乙奎醚光學異構體的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種立體選擇性合成戊乙奎醚光學異構體的方法。
背景技術：
鹽酸戊乙奎醚[Penehyclidine Hydrochloride，即3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽，其結構如下式(I)所示]屬於乙基環烴胺基醚類化合物，它是一種新型結構選擇性抗膽鹼藥物(林永煅等.軍事醫學科學院院刊，1987，11，356.)，臨床已經成功用於救治有機磷農藥中毒等方面，其抗毒效價高，作用持久、不良作用較少(曾繁忠等.中華內科雜誌.1993，32，838；喬建忠等.中國藥學雜誌.2003，38，942.)。在抗膽鹼作用的評價研究中，與工具藥QNB(3-Quinuclidine benziate)相比具有同等劑量水平的抗神經毒劑作用，其抗檳榔鹼所引起的震顫和流誕作用分別比QNB強10倍和2倍(沈淑英等.中國藥理學報.1985，6，158.)。現作為藥用的為其外消旋體。
鹽酸戊乙奎醚的分子結構中含有兩個手性中心，所以具有四個光學異構體。初步研究表明，鹽酸戊乙奎醚抗膽鹼作用的活性異構體為(R，R)-構型。就對大鼠大腦M受體親和力而言，最強的(R，R)-異構體的作用比最弱的(S，S)-異構體高1000多倍(Niu，W.Z.et al Arch.Int.Pharmacodyn Ther.1990，304，64.)。
通常，戊乙奎醚光學異構體的製備是採用苯甲睛與格氏試劑反應得到苯基環戊基甲酮，然後進一步合成消旋的1，1-苯基環戊基環氧乙烷；再將其分別與3S及3R-奎寧環醇反應，得到兩個對非對映異構體；最後經製備薄層色譜技術分離純化而獲得各個光學異構體(高建華等.藥學學報.1990，25，891.)。由於分離純化方法的局限，導致該方法耗時費力，不利於大規模合成。到目前為止，尚無有關從光學純原料立體定向選擇性合成戊乙奎醚光學異構體方法的報導，因此迫切需要開發戊乙奎醚光學異構體的立體定向選擇性合成方法。
發明內容
本發明的目的是提供一種原料易得、反應條件溫和、立體選擇性高的合成3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷四個光學異構體(3S，2′S)，(3S，2′R)，(3R，2′R)及(3R，2′S)(下文中分別以式Ia、Ib、Ic、Id表示)的方法。
因此，本發明的一個方面涉及立體選擇性合成3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷四個光學異構體的方法，該方法包括使光學純的(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷與(3S)或(3R)-奎寧環醇進行反應。
本發明的另一方面涉及作為戊乙奎醚光學異構體立體選擇性合成的關鍵中間體光學純的(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷的製備方法。
本發明進一步的方面涉及作為戊乙奎醚立體選擇性合成關鍵中間體的光學純的(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷。
本發明的上述目的可以通過下列合成路線來實現以S或R扁桃酸為手性模板，使扁桃酸分子中的羥基先與特戊醛進行醇醛縮和，形成的半縮醛分子中的羥基再與羧基進行分子內的縮合，立體選擇性得到2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa或IIb)；然後，使環戊酮與烯醇形式的IIa或IIb進行立體控制性的Michael加成反應，得到的加成產物2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa或IIIb)，經脫水、脫保護、氫化，即可得到(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa或VIb)；後者經還原產物二醇的單磺醯化以形成S或R-α-苯基-α-環戊基-α羥基對甲苯磺酸單酯(VIIIa或VIIIb)，再經過分子內環化反應得到光學純度在99％以上的合成關鍵中間體(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXa或IXb)，其再與(3S)或(3R)-奎寧環醇進行反應，即得到目標化合物。任選地，經鹽酸化得到目標化合物的鹽酸化產物。
下面以式Ia化合物的製備為例，給出具體的合成路線圖示 因此，根據本發明，合成3-(2-羥基-2-環戊基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷四個光學異構體(Ia、Ib、Ic、Id)所用到的關鍵性中間體光學純的(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷的製備依次包括以下步驟(a)以R或S扁桃酸為手性模板，以甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等為催化劑，在25～45℃下，使扁桃酸分子中的羥基先與特戊醛進行醇醛縮合，形成的半縮醛分子中的羥基再與羧基進行分子內的縮合，反應5～10小時，立體選擇性得到內酯產物2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa或IIb)，反應溶劑可以用正戊烷、環己烷、正己烷、苯等非極性溶劑。
(b)使環戊酮與烯醇形式的2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa或IIb)在-80～-60℃並於金屬鋰試劑例如LDA、二(三甲矽基)氨基鋰等存在下，進行立體控制性的Michael加成反應，得到加成產物2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa或IIIb)。
(c)使步驟(b)得到的產物經歷脫水、脫保護、氫化反應後，得到(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa或VIb)；後者可以在醇性溶劑例如甲醇、乙醇中經Pd/C、Ni-H等催化還原得到(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙醇(VIIa或VIIb)，其再與甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯等反應進行單酯化及分子內的閉環反應，得到光學純度在98％以上的合成關鍵中間體，(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXa或IXb)。
反應中所用到的原料(3S)或(3R)-奎寧環醇可以通過消旋體3-奎寧環醇的乙酸酯經光學純酒石酸拆分得到(B.Ringdahl，B.Resul，R.Dahlbom，Acta.Pharm.Suec.1979，16，281.)。
(3S)或(3R)-奎寧環醇可以任選先經金屬鈉或鹼金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等去質子化，再在二甲基亞碸溶劑中與(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷反應，製備得到前述式Ia-Id戊乙奎醚光學異構體。由此製得的目標產物戊乙奎醚光學異構體的純度也在98％以上。
具體實施例方式
下面用實施例具體說明本發明，這些實施例不應理解為在任何意義上對本發明構成限制。
實施例1、(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)的製備將S-扁桃酸20g(0.13mol)加入200mL正戊烷中，加入21.2mL特戊醛(含量80％，0.16mol，購自Fluka公司)，然後加入0.5mL三氟甲磺酸，回流6小時，以分水器除去生成的水。冷卻至室溫，加入100mL 8％碳酸氫鈉溶液，減壓蒸除正戊烷，過濾，得到(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)，產量27.1g，熔點100-102℃，產率95％，元素分析，理論值％C 70.89，H 7.32；實驗值％C 70.81，H 7.39。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.10(s，9H)，5.25(s，1H)，5.38(s，1H)，7.47(m，5H)。
實施例2、(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)的製備參照實施例1的方法，以(R)-扁桃酸為原料，合成(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)，熔點100-102℃，產率97％，元素分析，理論值％C 70.89，H 7.32；實驗值％C 70.83 H 7.30。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.12(s，9H)，5.23(s，1H)，5.36(s，1H)，7.49(m，5H)。
實施例3、(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa)的製備將10g(45mmol)(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮溶於70mL乾燥四氫呋喃中，冷卻至-78℃，加入60mL二(三甲矽基)氨基鋰(四氫呋喃溶液，1.0M)。攪拌下滴加65mmol環戊酮，攪拌反應2小時，滴加15mL飽和磷酸氫鈉溶液和200mL飽和氯化銨溶液。分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，乾燥，蒸除溶劑，得到(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa)，產量10.5g，產率74％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，0.88(s，9H)，1.52-2.06(m，8H)，5.52(s，1H)，7.31(m，3H)，7.78(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
實施例4、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIb)的製備參照實施例3的方法，使(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)與環戊酮反應，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIb)，產率71％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，0.89(s，9H)，1.51-2.07(m，8H)，5.54(s，1H)，7.30(m，3H)，7.76(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
實施例5、(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)的製備將3.6g(10mmol)(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮溶於70mL乾燥四氫呋喃溶液中，冷卻至0℃，加入2mL氯化亞碸和3mL吡啶，攪拌反應1小時。加入60mL飽和氯化銨溶液，分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，乾燥，蒸除溶劑，得到(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)，產量3.7g，產率95％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.07(s，9H)，1.92-2.50(m，6H)，5.22(s，1H)，6.03(m，1H)，7.25(m，4H)，7.59(m，1H)。
實施例6、(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVb)的製備參照實施例5的方法，由IIIb得到(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVb)，產率92％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.05(s，9H)，1.90-2.51(m，6H)，5.23(s，1H)，6.01(m，1H)，7.28(m，4H)，7.57(m，1H)。
實施例7、(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa)的製備將2.34g(8.18mmol)(IVa)溶於20mL甲醇和10mL水混合溶液，加入4.58g KOH，攪拌回流反應3小時。冷卻至室溫，正庚烷萃取，水相用1NHCl酸化，乙酸乙酯萃取，乾燥，蒸除溶劑得(S)-α-苯基-α-環戊烯基-α-羥基乙酸(Va)，產量1.64g，產率92％，1H NMR(CDCl3)1.81(m，2H)，2.29(m，4H)，5.59(s，1H)，7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.1Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)。將1.16g(5.3mmol)(S)-α-苯基-α-環戊烯基-α-羥基乙酸(Va)溶於50mL甲醇中，加入0.2g10％Pd/C，1大氣壓下用氫氣還原8個小時。過濾，減壓蒸除溶劑，得到1.08g(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa)，收率93％。[α]D20＝-2.5°(MeOH，c＝3)，熔點118-119℃。
實施例8、(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIb)的製備參照實施例7的方法，合成(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIb)，產率93％，[α]D20＝+2。4°(MeOH，c＝3)，熔點118-120℃。
實施例9、(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIIIa)的合成N2保護下，將含有2.2g(0.01mol)(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa)的10mL無水THF溶液緩慢滴加到含LiAlH40.02mol的20mL無水THF溶液中，攪拌下緩慢升溫至回流，反應3h。冷卻，小心滴加2mL飽和NaHCO3溶液，10mL 2N的NaOH溶液，分出有機相，水相用乙醚提取，合併有機相，飽和食0鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得到(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙醇(VIIa)無色針狀晶體，2.06g，收率100％，熔點49-50℃。1H NMR(CDCl3)1.23-1.71(m，8H)，2.02(brs，1H)，2.20-2.28(m，1H)，3.76(d，J＝11Hz，1H)，3.94(d，J＝11Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.34-7.44(m，4H)。
在乾燥的100mL三口瓶中，加入1.89g(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙醇(VIIa)和50mL乾燥的CH2Cl2，冷卻至0℃，加入3.42g(18mmol)對甲苯磺酸。攪拌下滴加三乙胺2.43g(24mmol)。滴加完畢，於0℃攪拌2h，反應混和液略呈黃色，小心加入飽和NaHCO3，旋轉蒸發除去CH2Cl2，乙醚萃取，乾燥，石油醚重結晶，得到(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIIIa)，白色絮狀固體，2.61g，收率79％。1HNMR(CDCl3)1.21-1.27(m，2H)，1.35-1.70(m，6H)，2.17(s，1H)，2.24(m，1H)2.40(s，3H)，7.21-7.27(m，8H)，7.58(d，J＝8Hz 2H)。
實施例10、(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIIIb)的合成參照實施例9的方法，合成(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIII b)，收率78％。1H NMR(CDCl3)1.21-1.27(m，2H)，1.35-1.70(m，6H)，2.17(s，1H)，2.24(m，1H)2.40(s，3H)，7.21-7.27(m，8H)，7.58(d，J＝8Hz 2H)。
實施例11(S)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXa)的製備在乾燥的50mL三口瓶中，加入1.0g(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基對甲苯磺酸乙酯(VIIIa)和20mL無水甲醇，攪拌下，加入過量無水K2CO3。室溫攪拌反應30分鐘，加水稀釋，乙醚萃取，乾燥，蒸除溶劑，得到((S)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXa)，其為無色液體，產量0.5g，收率100％。1H NMR(CDCl3)1.25-1.68(m，8H)，2.58-2.63(m，1H)，2.66(d，J＝5Hz，1H)，2.97(d，J＝5Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)。
實施例12(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXb)的合成參照實施例11的方法，合成(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXb)。收率100％，1H NMR(CDCl3)1.25-1.68(m，8H)，2.58-2.63(m，1H)，2.66(d，J＝5Hz，1H)，2.97(d，J＝5Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)。
實施例13(3S，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(Ia)的合成氮氣保護下，將0.6g(15mmol)NaH置於乾燥的三口燒瓶中，加入10mL無水DMSO，攪拌5分鐘後，滴加含有1.8g(14.2mmol)3S-奎寧環醇的10mLDMSO溶液，混合物於60℃攪拌反應1h。冷至室溫，緩慢滴加2.61g(14mmol)(S)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXa)的10mL DMSO溶液。在50℃攪拌反應混合物3h，冷卻，小心滴加20mL水。乙醚提取，水洗，10％鹽酸溶液洗滌醚層，合併水相；40％NaOH鹼化鹽酸提取液，乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑後，得到(3S，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷游離鹼，無色液體。將游離鹼溶於乾燥的無水乙醚中，然後滴加鹽酸/乙醚溶液，立即生成白色沉澱，丙酮重結晶，得到(3S，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(Ia)。產量3.02g，收率69％。[α]D20＝-8.18°(MeOH，c＝0.40)。1H NMR(CDCl3)1.23-1.75(m，13H)，1.96-1.99(m，2H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，5H)，2.71(s，-OH，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.35-3.38(m，1H)，3.58(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.42(m，5H)。
實施例14(3S，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(Ib)的合成參照實施例13的方法，由3S-奎寧環醇和(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXb)進行合成，得到(3S，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷游離鹼，將游離鹼溶於乾燥的無水乙醚中，然後滴加鹽酸/乙醚溶液，立即生成白色沉澱，丙酮重結晶，得到(3S，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(Ib)。收率65％。[α]D20＝+44.3°(MeOH，c＝0.60)。1H NMR(CDCl3)1.20-1.73(m，13H)，1.98-1.99(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，5H)，2.83(s，-OH，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)。
實施例15(3R，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(Ic)的合成參照實施例13的方法，3R-奎寧環醇和(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXb)進行合成，得到(3R，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷游離鹼，將游離鹼溶於乾燥的無水乙醚中，然後滴加鹽酸/乙醚溶液，立即生成白色沉澱，丙酮重結晶，得到(3R，2′R)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(Ic)。收率65％。[α]20D＝+8.26°(MeOH，c＝0.35)。1H NMR(CDCl3)1.23-1.75(m，13H)，1.96-1.99(m，2H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，5H)，2.71(s，-OH，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.35-3.38(m，1H)，3.58(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.42(m，5H)。
實施例16(3R，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(Id)的合成參照實施例13的方法，3R-奎寧環醇和(S)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷(IXb)進行合成，得到(3R，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷游離鹼，將游離鹼溶於乾燥的無水乙醚中，然後滴加鹽酸/乙醚溶液，立即生成白色沉澱，丙酮重結晶，得到(3R，2′S)-3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽(Id)。收率68％。[α]20D＝-48.1°(MeOH，c＝0.50)。1H NMR(CDCl3)1.20-1.73(m，13H)，1.98-1.99(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.52-2.77(m，5H)，2.83(s，-OH，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.38-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝9Hz，1H)，3.71(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)。
權利要求
1.製備式I鹽酸戊乙奎醚即3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷光學異構體的方法， 該方法包括使光學純的(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷與(3S)或(3R)-奎寧環醇進行反應。
2.權利要求1所述的方法，其中光學純的(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷是按照如下方法製備的(a)以R或S扁桃酸為手性模板，以甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等為催化劑，在25～45℃下，使扁桃酸與特戊醛反應5～10小時進行醇醛縮合，立體選擇性得到內酯產物2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮；(b)使環戊酮與烯醇形式的2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮在-80～-60℃並於金屬鋰試劑存在下進行立體控制性的Michael加成反應，得到加成產物2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮；(c)使步驟(b)的產物經歷脫水、脫保護、氫化反應後，得到(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸；後者在醇性溶劑中經Pd/C、Ni-H等催化還原得到(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙醇，再與甲磺醯氯、苯磺醯氯或對甲苯磺醯氯反應進行單酯化及分子內的閉環反應，得到(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基環氧乙烷。
3.權利要求1所述的方法，其中(3S)或(3R)-奎寧環醇先被去質子化，再與(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷反應。
4.權利要求3所述的方法，所述的去質子化是用金屬鈉或鹼金屬氫化物進行的。
5.權利要求4所述的方法，其中的鹼金屬氫化物為氫化鈉或氫化鉀。
6.權利要求1或2所述的方法，其中製備得到的戊乙奎醚，即3-(2′-羥基-2′-環戊基-2′-苯基乙氧基)奎寧環烷光學異構體的純度在98％以上。
7.光學純的(S)或(R)-α-苯基-α-環戊基-1，2-環氧乙烷。
全文摘要
本發明涉及製備式I鹽酸戊乙奎醚，即3－(2′－羥基－2′－環戊基－2′－苯基乙氧基)奎寧環烷光學異構體的方法，該方法包括以光學純的(S)或(R)－扁桃酸為手性模板原料，立體選擇性合成關鍵中間體(S)或(R)－α－苯基－α－環戊基－1，2－環氧乙烷，再與(3S)或(3R)－奎寧環醇進行反應，相應得到目標化合物的四個光學異構體。目標化合物的光學純度在98％以上。本發明合成方法原料易得，合成過程具有較高的立體選擇性，目標產物產率高，且合成成本低。
文檔編號C07D453/00GK1824663SQ20051005198
公開日2006年8月30日 申請日期2005年2月23日 優先權日2005年2月23日
發明者仲伯華, 韓翔宇, 劉河, 陳蘭福, 劉克良 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所