氨基－烷氧基－庚酸烷基酯的合成的製作方法

2023-07-05 06:06:26

專利名稱：氨基－烷氧基－庚酸烷基酯的合成的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於製備式I化合物的方法(向山醇醛反應)， 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基。
向山醇醛反應在本領域中是已知的。已知二烷基縮醛通過向山醇醛反應被甲矽烷基烯醇醚或甲矽烷基烯酮縮醛取代，得到β-烷氧基酮或者酯(K.Saigo，M.Osaki，T.Mukaiyama，Chem.Lett.1976，769-770；T.Mukaiyama，M.Murakami，Synthesis 1987，1043-1054；S.Kano，T.Yokomatsu，H.Iwasawa，S.Shibuya，Chem.Lett.1987，1531-1534；M.A.Graham，A.H.Wadsworth，M.Thornten-Pett，B.Carrozzini，G.L.Cascarano，C.M.Rayner，Tetrahedron Lett.2001，42，2865-2868；M.A.Graham，A.H.Wadsworth，M.Thomten-Pett，B.Carrozzini，G.L.Cascarano，C.M.Rayner，Org.Biomol.Chem.2003，1，834-849)。
迄今還沒有關於式II化合物的向山醇醛反應的描述。令人驚訝的是，已經發現N-苄基-保護的二烷基縮醛衍生物以高度非對映異構體選擇性進行所需的醇醛反應。用於製備式I化合物的方法，
其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團；包括式II化合物 其中R1、R3、R4和R4′如上定義；與式III的化合物， 其中R2如上定義；R5是三烷基甲矽烷基；在路易斯酸和有機溶劑存在下的反應。
此處使用的術語″C1-4烷基″表示含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
R1中的C1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基(R或S異構體)、異丁基或叔丁基。優選R1中的C1-4烷基是甲基、乙基、異丙基或仲丁基(R或S異構體)；最優選表示如實施例1-12中所述的(S)-仲丁基。
R2中的C1-4烷基優選是甲基、乙基或叔丁基，最優選表示叔丁基。
R3中的C1-4烷基優選是甲基或乙基，最優選表示甲基。
R4中的C1-4烷基優選是甲基或乙基，最優選表示甲基。
此處使用的術語″C3-6環烷基-C1-4烷基″表示連接到如上定義的C1-4烷基上的C3-6環烷基(環丙基、環丁基、環戊基或環己基)。優選此處使用的術語″C3-6環烷基-C1-4烷基″表示環己基甲基。
此處使用的術語″芳基-C1-4烷基″表示連接到如上定義的C1-4烷基上的如下定義的芳基。優選此處使用的術語″芳基-C1-4烷基″表示苄基。
此處使用的術語″芳基″表示任選取代的苯基和萘基，兩者均任選苯並-稠合於任選取代的飽和、部分不飽和或芳族單環、雙環或三環雜環或碳環，例如苯並-稠合於環己基或環戊基。優選此處使用的術語″芳基″表示苯基。
此處用於取代基R2、R4和R4′的術語″取代的苄基″表示接在苄基上的以下取代基2，4，6-三甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基、2-硝基、4-硝基、2，4-二硝基、4-溴、4-苯基和3，4-亞甲基-二氧基。
此處使用的術語″三烷基甲矽烷基″表示Si(C1-6烷基)3，其中C1-6烷基表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。優選術語″三烷基甲矽烷基″表示以下基團二甲基-叔丁基-甲矽烷基、三甲基-甲矽烷基或三乙基-甲矽烷基，最優選表示二甲基-叔丁基-甲矽烷基。
此處使用的術語″路易斯酸″表示BF3、TMSOTf、TiCl4或相應的溶劑配合物，如BF3·OEt2或BF3·DMF，優選BF3·DMF。
用於式I化合物的合成的術語″有機溶劑″表示這樣的溶劑，如二氯甲烷、MeCN、THF、DMF(N，N-二甲基甲醯胺)、CHCl3、甲苯或二氯乙烷。最優選將二氯甲烷用作有機溶劑。
用於式II化合物的合成(式IV和V化合物的反應)的術語″有機溶劑″表示醇類，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。在優選實施方案中，所用的醇取決於取代基R3。例如，如果R3是甲基，則溶劑是甲醇。
用於式II化合物的合成(式VI化合物和苯甲醛的反應)的術語″有機溶劑″表示氯化溶劑，如二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。最優選將二氯甲烷用作有機溶劑。
此處使用的術語″酸″表示HCl、HBr、H2SO4、CF3SO3H或對甲苯磺酸。最優選術語″酸″表示H2SO4或HCl。
此處使用的術語″無機酸″是指HCl、HBr、H2SO4或CF3SO3H，優選HCl或H2SO4。
此處使用的術語″還原劑″表示NaHB(OAc)3或NaBH4。最優選術語″還原劑″表示NaHB(OAc)3。
此處使用的術語″鹼″表示典型的含N有機鹼，如Me3N、Et3N或吡啶。最優選術語″鹼″表示Et3N。
式I化合物的合成是在-40℃至70℃的溫度範圍，優選在-20℃至30℃的溫度範圍，最優選在-10℃至10℃的溫度範圍進行的。
在本發明的優選實施方案中，用於製備式II化合物的方法包括式IV化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團；與式V化合物HC(OR3)3V其中R3是C1-4烷基或烯丙基；在有機溶劑和酸存在下的反應；或者式VI化合物
其中R1和R3如上定義；在苯甲醛或取代的苯甲醛、還原劑、鹼和有機溶劑存在下的反應。
在優選實施方案中使用苯甲醛。
此處用於式IV化合物的合成(由式VI化合物)的術語″取代的苯甲醛″表示接在取代苯甲醛的苯基上的以下取代基2，4，6-三甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基、2-硝基、4-硝基、2，4-二硝基、4-溴、4-苯基和3，4-亞甲基-二氧基。
取代的苯甲醛既可商購，也可以備選地根據由有機化學教科書已知的方法合成(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley Sons)。
在本發明更優選的實施方案中，所述方法是這樣實施的，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R2是甲基、乙基或叔丁基；R3是甲基或乙基；R4是C1-4烷基、烯丙基或苄基；R4′是苄基；R5是二甲基-叔丁基-甲矽烷基、三甲基-甲矽烷基或三乙基-甲矽烷基；路易斯酸是BF3、TMSOTf、TiCl4、BF3·OEt2或BF3·DMF。
在本發明進一步優選的實施方案中，所述方法是這樣實施的，其中R1是(S)-仲丁基；R2是叔丁基；R3是甲基；R4是甲基；R4′是苄基；
R5是二甲基-叔丁基-甲矽烷基；路易斯酸是BF3·DMF。
式I化合物是新化合物，因此組成本發明的一部分。優選的是式I化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團。
還優選的是式I化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環己基甲基和苄基；R2是甲基、乙基或叔丁基；R3是甲基或乙基；R4是甲基、乙基、烯丙基或苄基；R4′是苄基。
本發明更優選的實施方案是式I化合物，其中R1是(S)-仲丁基；R2是叔丁基；R3是甲基；R4是甲基；R4′是苄基。
式II化合物是新化合物，因此組成本發明的一部分。優選的是這樣的式II化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團；本發明更優選的實施方案是這樣的式II化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R3是甲基或乙基；R4是甲基、乙基、烯丙基或苄基；並且R4′是苄基。
本發明進一步優選的實施方案是這樣的式II化合物，其中R1是(S)-仲丁基；R3是甲基；R4是甲基；並且R4′是苄基。
式IV化合物是新化合物，因此組成本發明的一部分。優選的是這樣的式IV化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團；本發明更優選的實施方案是這樣的式IV化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R4是甲基、乙基、烯丙基或苄基；並且R4′是苄基。
本發明進一步優選的實施方案是這樣的式IV化合物，其中R1是(S)-仲丁基；R4是甲基；並且R4′是苄基。
式IV化合物的通用合成方法，其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團
其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基的式a的原料化合物既可商購，也可以根據技術人員熟知的方法合成，例如在有機化學教科書(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley Sons)中公開的方法。
式VI化合物的通用合成方法，其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R3是C1-4烷基或烯丙基 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基的式d的原料化合物既可商購，也可以根據技術人員熟知的方法合成，例如在有機化學教科書(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley Sons)中公開的方法。
將式e化合物與其中R3是C1-4烷基或烯丙基的式V化合物反應，得到式f化合物(參見實驗部分；實施例3)。
式I化合物是製備可用於化學、農業和製藥行業中的產物的重要砌塊。特別是它們可用於製備抗癌物，例如在G.R.Pettit，″The Dolastatins″，Progress in the Chemistry of Organic Natural Compounds，Springer，Vienna1997，Vol.70，1-79，或者在WO 03/008378中所述的Dolastatin 10或其衍生物。
因此，本發明的另一實施方案是如上所述的方法，其中將式I化合物進一步反應以得到式A化合物， 其中a)將式I中R4′的苄基或取代的苄基在鹽酸、氫和鈀催化劑存在下解離，得到式I-A化合物 b)將所述式I-A化合物進一步與N-保護的纈氨酸衍生物反應，在N-去保護後，得到式B化合物， c)將所述式B化合物進一步與式C化合物反應 得到式D化合物
d)將式D化合物進一步與式E化合物反應 得到式A化合物；並且R1、R2、R3和R4如此前所定義；R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示烷基；並且R11是含有(C1-C4)-亞烷基的苯基烷基-，或者苯基二烷基氨基或苯基烷基氧基，其中苯基可以任選被一個、兩個或三個選自以下基團的取代基所取代滷素、烷氧羰基、氨磺醯基、烷基羰基氧基、氨基甲醯氧基、氰基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷基羰基氨基、1，3-二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、1，4-二氧雜環戊烯基、氨基和苄基。
在根據本發明的優選實施方案中，上述方法步驟b)中的N-保護的纈氨酸衍生物是式F化合物， N-保護的胺基酸，例如上述的纈氨酸和/或其衍生物的去保護反應是本領域技術人員熟知的。根據本發明，所述的根據上述方法步驟b)的N-保護的纈氨酸衍生物的去保護優選通過氫解進行。
本發明的另一實施方案是上述的方法，其中
R1是仲丁基；R2是叔丁基；R3、R4、R7、R8、R9和R10是甲基；並且R11是2-(3-羥基苯基)乙基-甲基氨基。
本發明的再一實施方案是用於製造式A-1化合物的上述方法， 本發明的又一實施方案是本發明方法在製造如上所述的式A化合物中的應用。
本發明還有的另一實施方案是本發明方法在製造如上所述的式A-1化合物中的應用。
在以下實施例中所用縮寫具有如下含義。
NMR核磁共振波譜IR 紅外光譜HV 高真空min分鐘h 小時RT 室溫Me 甲基Et 乙基實施例1(1S，2S)-(1-羥基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-氧基甲酸叔丁酯
將39.3g Boc-MeIle-OH(0.160mol；Synthetech)溶解在160ml THF中並且冷卻到0℃。在0℃下加入240ml 1M BH3-THF(0.24mol；Fluka)，歷時1h，將澄清無色的反應混合物溫熱並且在RT攪拌1h。將反應混合物再次冷卻到0℃，於0-5℃小心加入100ml去離子水，歷時0.5h，並且在溫熱至RT後，繼續攪拌1h。向無色溶液中一次性加入250ml 10％Na2CO3，並且在攪拌1h後，用1000ml和500ml乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層用鹽水洗滌並且乾燥(Na2SO4)。通過旋轉蒸發除去溶劑後，得到36.9g(99.7％)產物，為無色油狀物。
實施例2(1S，2S)-(1-甲醯基-2-甲基-丁基)-甲基-氧基甲酸叔丁酯 向37.0g Boc-N-甲基-異亮氨醇(160mmol)的160ml二氯甲烷溶液中加入5.4g NaHCO3(64mmol)和1.9g KBr(16mmol)在160ml去離子水中的溶液。將反應混合物冷卻到0℃，並且在加入125mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(oxyl)(TEMPO，0.8mmol)之後，在0-5℃於攪拌下2.5h內加入122.6g10.2％次氯酸鈉水溶液(176mmol Cl2)。再攪拌30min後，通過加入約1ml的38％亞硫酸氫鈉水溶液並且將反應混合物溫熱到20℃破壞過量的NaOCl。將水層用160ml二氯甲烷萃取，有機層用10％鹽水洗滌並且乾燥(Na2SO4)。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到35.7g(97.2％)粗產物，為淺橙色油狀物。
實施例3(1S，2S)-(1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺鹽酸鹽
將35.6g粗乙醛(160mmol)溶解於200ml甲醇並且冷卻到～15℃。一次性加入111ml的2.8M HCl-MeOH(0.31mol HCl)，將微黃色溶液在RT攪拌2h。然後加入155ml原甲酸三甲酯(1.42mol；Fluka)，將反應混合物在RT攪拌過夜(18h)。通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑和過量的原酸酯，並且在～70℃將得到的米黃色結晶殘餘物(33.7g)溶解在約310ml乙酸異丙酯中。在冷卻到RT並且於0℃結晶17h後，將晶體懸浮液過濾並乾燥(50℃/10mbar/16h)，得到29.6g產物，為白色針狀物，mp.127-128℃。
1H-NMR 實施例4(1S，2S)-苄基-(1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺 向31.76g上述鹽酸鹽(150mmol)的600ml二氯甲烷溶液中加入15.94g三乙胺(157.5mmol)和17.51g苯甲醛(165mmol)，並將澄清的淺橙色溶液在RT攪拌1h。在冰冷卻下加入40.16g三乙醯氧基硼氫化鈉(180mmol；Aldrich)，將白色懸浮液在RT攪拌24h。反應混合物用600ml 10％Na2CO3洗滌，並用300ml 10％鹽水洗滌兩次。所有三份水層依次用300ml二氯甲烷萃取，並且將合併的有機層用Na2SO4乾燥。過濾並且通過旋轉蒸發(45℃/≥10mbar)除去溶劑，得到41.3g橙色油狀殘餘物。經真空蒸餾純化，得到38.4g(96.5％)產物，為無色油狀物，b.p.85-87℃/0.05mbar。1H-NMR 實施例5N-苄基-L-異亮氨酸(Bn-Ile-OH) 在攪拌下將65.6g L-異亮氨酸(500mmol；Senn Chemicals)分批加入250ml 2N NaOH(500mmol)中。在胺基酸完全溶解後，一次性加入53.1g苯甲醛(500mmol)，並且在RT繼續攪拌0.5h。然後在攪拌下於5-15℃將5.7g硼氫化鈉(150mmol)分5次加入，在RT繼續攪拌3.5h。將反應混合物用250ml去離子水稀釋，並且用250ml乙醚萃取兩次。然後在劇烈攪拌下用約400ml的2N HCl將澄清水層(pH～14)緩慢中和至pH＝7，並且將白色粘稠懸浮液在RT攪拌0.5h。在過濾並且用去離子水(2×250ml)洗滌後，將濾餅乾燥(70h和70℃/10mbar/20h)，得到103.2g(93.2％)產物，為白色粉末。
實施例6N-苄基-N-甲基-L-異亮氨酸(Bn-MeIle-OH) 向110.7g上述N-苄基-異亮氨酸(0.50mol)中加入69.0g甲酸(1.50mol)和49.4g的36.5％甲醛水溶液(0.60mol)，並且將澄清的無色反應混合物在攪拌下加熱至～90℃2h。通過旋轉蒸發(60℃/25mbar)濃縮反應混合物，殘餘物在攪拌下用250ml丙酮研磨(～15min)。在溶劑蒸發後，用總量為500ml的丙酮重複研磨兩次。蒸發溶劑(50℃/10mbar)，得到129.9g白色結晶殘餘物。將該殘餘物用200ml丙酮在RT攪拌1h並且在-20℃攪拌3h。將晶體懸浮物過濾，用冷丙酮洗滌並且乾燥(16h/50℃/10mbar)，得到103.9g(88.3％)產物，為白色結晶粉末。
實施例7N-苄基-N-甲基-L-異亮氨醇 於0-10℃向22.8g氫化鋁鋰(0.60mol)在600ml四氫呋喃的灰色懸浮液中分6次加入94.1g N-苄基-N-甲基-L-異亮氨酸(0.40mol)，歷時20min。除去冰-甲醇浴，將反應混合物加熱並回流1.5h。將反應混合物再次冷卻到0℃，用450ml乙醚稀釋，然後緩慢加入23ml去離子水進行水解。在0℃加入23ml 15％NaOH水溶液後，形成稠的灰色懸浮液。在0.5h內加入70ml去離子水，懸浮液的顏色從灰色變為白色。繼續在0℃攪拌15min並且在RT攪拌0.5h。濾出白色沉澱物，用270ml乙醚洗滌並且蒸發濾液(35℃/＞10mbar)，得到85.1g(96.1％)產物，為無色油狀物。
實施例8(2S，3S)-2-(苄基-甲基-氨基)-3-甲基-戊醛 在-70℃向攪拌的36ml草醯氯(0.42mol；Fluka)的1100ml二氯甲烷溶液中加入44ml二甲亞碸(0.62mol)在800ml二氯甲烷中的溶液，歷時0.5h。在-70℃攪拌15min後，於-70℃加入77.5gN-苄基-N-甲基-異亮氨醇(0.35mol)的700ml二氯甲烷溶液，歷時～0.5h，並且繼續攪拌15min。在於-65℃加入234ml三乙胺(1.68mol)後，繼續攪拌5min，並且將白色懸浮液在-50℃攪拌1h。除去乾冰浴，在攪拌下滴加3000ml去離子水，同時將反應混合物溫熱到RT。用2000ml 10％鹽水洗滌有機層兩次，並且乾燥有機層(Na2SO4)。通過旋轉蒸發除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到76.9g(100.2％)黃色油狀產物，該產物不經純化在下一步中使用。
實施例9苄基-((1S，2S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺
在冷卻下，向溶解在350ml甲醇中的76.9g上述醛(0.35mol)中滴加70ml濃H2SO4(～1.30mol)。在攪拌0.5h後，一次加入350ml原甲酸三甲酯(3.20mol；Fluka)，在RT繼續攪拌3h。將反應混合物用2000ml乙酸乙酯稀釋，並且用2000ml 10％Na2CO3和2000ml 10％鹽水洗滌。乾燥有機層(Na2SO4)並且進行旋轉蒸發(45℃/≥10mbar)，得到91.9g黃色油狀物。經真空蒸餾純化，得到86.0g(92.6％)產物，為淺黃色油狀物，b.p.106℃/0.1mbar。1H-NMR 實施例10(1-叔丁氧基-乙烯基氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷 在0℃向攪拌的58.2g二異丙胺(575mmol)的500ml四氫呋喃溶液中加入344ml 1.6M BuLi的己烷溶液(550mmol)，歷時20min。在攪拌15min後，將溶液冷卻到-70℃，在15min內於-70℃加入58.1g乙酸叔丁酯(500mmol；Fluka)，並且繼續攪拌15min。在加入75ml HMPA(Fluka)後，在-70℃於15min內加入81.6g叔丁基二甲基氯矽烷(525mmol；Fluka)的100ml四氫呋喃溶液，並且將反應混合物在～1h內溫熱到RT。通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)濃縮反應混合物，將蜜-油狀殘餘物在1000ml己烷和1000ml去離子水之間分配。有機層用10％鹽水(2×500ml)洗滌並且乾燥(Na2SO4)，在通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑後，得到116.1g亮黃色油狀物。經真空蒸餾純化，得到106.0g(92.0％)產物，為無色油狀物，b.p.53-54℃/2.0mbar。1H-NMR 實施例11(3R，4S，5S)-4-(苄基-甲基-氧基)-3-甲氫基-5-甲基-庚酸叔丁酯(Bn-Dil-OtBu) 在0℃下向攪拌的上述13.27g二甲基乙縮醛(50mmol)和上述17.28gTBS-甲矽烷基烯酮乙縮醛(75mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入8.04gN，N-二甲基甲醯胺和14.19g三氟化硼乙醚合物(100mmol＝12.56ml；Fluka)的50ml二氯甲烷溶液，歷時15min。在0℃攪拌24h後，用250ml 10％Na2CO3和10％鹽水(2×125ml)洗滌反應混合物。乾燥有機層(Na2SO4)並且通過旋轉蒸發除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到17.5g(100.1％)粗產物，為黃色油狀物。該油狀物不經純化在下一步中使用。OD[α]D＝-18.0°(CHCl3；c＝1)。1H-NMR 實施例12(3R，4S，5S)-3-甲氧基-5-甲基-4-甲基氨基-庚酸叔丁酯鹽酸鹽(H-Dil-OtBu.HCl) 向攪拌的17.5g上述的酯(50mmol)在250ml乙醇中的溶液中加入0.87g Pd-C 10％(Degussa)和4.59ml 37％HCl(55mmol)。將該黑色懸浮液在劇烈攪拌下於RT氫化18h。用Ar灌注燒瓶並且過濾黑色懸浮液。在通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑後，在～80℃將白色結晶殘餘物(14.54g)溶解在350ml乙酸乙酯中。在冷卻到RT並且在0℃於攪拌下結晶17h後，過濾晶體懸浮液，用-20℃的冷乙酸乙酯洗滌並且乾燥(50℃/10mbar/16h)，得到12.87g(兩步總計87.0％)白色結晶產物，m.p.153-154℃(分解)。OD[α]D＝+6.71(CHCl3；c＝1)。游離鹼的MS([M+1]+)。1H-NMR 實施例13((S)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 將20.0g Boc-MeVal-OH(86.5mmol；Fluka)溶解在80ml THF中並且冷卻到0℃。在0℃於1h內加入130ml 1M BH3-THF(0.13mol；Fluka)，將澄清的無色反應混合物溫熱並且在RT攪拌1h。將反應混合物再次冷卻到0℃，在0-5℃於0.5h內小心加入75ml去離子水，並且在溫熱到RT後繼續攪拌1h。向該無色溶液中一次性加入150ml 10％Na2CO3，並且在攪拌1h後用600ml和300ml乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層用鹽水洗滌並且乾燥(Na2SO4)。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到17.4g(94％)產物，為無色油狀物。1H-NMR 實施例14((S)-1-甲醯基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 向10.5g Boc-N-甲基-纈氨醇(48.3mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入1.63g NaHCO3(19.3mmol)和0.58g KBr(4.8mmol)的50ml去離子水溶液。將反應混合物冷卻到0℃，並且在加入77mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO，0.48mmol)後，在0-5℃於攪拌下在2.5h內加入36.6g 10.3％次氯酸鈉水溶液(53.1mmol Cl2)。再攪拌30min之後，通過加入38％亞硫酸氫鈉水溶液除去過量的NaOCl，並且將反應混合物溫熱到20℃。水層用50ml二氯甲烷萃取，有機層用50ml 10％鹽水洗滌並且乾燥(Na2SO4)。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到9.9g(95％)粗產物，為淺橙色油狀物，[α]D＝-130(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR
實施例15((S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-胺鹽酸鹽 將5.0g粗製Boc-N-甲基-纈氨醛(23.2mmol)溶解在40ml甲醇中並且冷卻到～15℃。將3.3ml(46.4mmol)乙醯氯的10ml甲醇溶液一次性加入，並且將該微黃色溶液在RT攪拌1h(氣體逸出)。然後加入22.2g原甲酸三甲酯(209mmol)，並且將反應混合物在RT攪拌過夜(18h)。通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑和過量的原酸酯，並且在-70℃將得到的米黃色結晶殘餘物(4.6g)溶解在約45ml乙酸異丙酯中。在冷卻到RT並且在-20℃結晶17h後，將晶體懸浮物過濾和乾燥(50℃/10mbar/16h)，得到3.2g(69％)產物，為呈綠色的的針狀物，[α]D＝40.3(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR 實施例16苄基-((S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-胺 向7.13g上述N-Me-纈氨醛二甲基乙縮醛鹽酸鹽(36.1mmol)的140ml二氯甲烷溶液中加入3.83g三乙胺(37.9mmol)和4.21g苯甲醛(39.7mmol)，並且將溶液在RT攪拌0.5h。在冰冷卻下加入10.2g三乙醯氧基硼氫化鈉(43.3mmol；Aldrich)，並將白色懸浮液在RT攪拌22h。將反應混合物用100ml 10％Na2CO3洗滌並用100ml 10％鹽水洗滌兩次。將所有三個水層依次用200ml二氯甲烷萃取，並且將合併的有機層用Na2SO4乾燥。過濾並且通過旋轉蒸發(45℃/≥10mbar)除去溶劑，得到9.54g橙色油狀殘餘物。經真空蒸餾純化，得到8.34g(92％)產物，為淺黃色油狀物，b.p.86℃/0.2mbar，[α]D＝-21.8(CHCl3；c＝1).
1H-NMR
實施例17(3R，4S)-4-(苄基-甲基-氨基)-3-甲氧基-S-甲基-己酸叔丁酯 在0℃下向攪拌的上述二甲基乙縮醛7.54g(30mmol)和上述TBS-甲矽烷基烯酮乙縮醛10.4g(45mmol)的110ml二氯甲烷溶液中加入4.83g(66mmol)N，N-二甲基甲醯胺和8.52g三氟化硼乙醚合物(60mmol＝12.56ml；Fluka)的30ml二氯甲烷溶液，歷時15min。在0℃攪拌69h後，用150ml10％Na2CO3和10％鹽水(2×80ml)洗滌反應混合物。乾燥有機層(Na2SO4)並且通過旋轉蒸發除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到10.1g(100％)粗產物，為黃色油狀物。該油狀物不經純化在下一步中使用，[α]D＝-20.2(CHCl3；c＝1)。1H-NMR
實施例18(3R，4S)-3-甲氧基-5-甲基-4-甲基氨基-己酸叔丁酯鹽酸鹽 向攪拌的10.0g上述的酯(30mmol)在150ml乙醇中的溶液中加入1.0gPd-C 10％(Degussa)和2.6ml 37％HCl(31.2mmol)。將該黑色懸浮液在劇烈攪拌下於RT氫化18h。用Ar灌注燒瓶並且過濾黑色懸浮液。在通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑後，在～80℃將白色結晶殘餘物(8.76g)溶解在25ml熱乙酸異丙酯中。在冷卻到RT並且在-15℃於攪拌下結晶17h後，過濾晶體懸浮液，用-20℃的冷乙酸異丙酯洗滌並且乾燥(50℃/10mbar/16h)，得到4.84g(兩步總計57.0％)白色結晶產物，[α]D＝7.9(CHCl3；c＝1)。1H-NMR
實施例19((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 將20.3g Boc-MeAla-OH(100mmol；Fluka)溶解在80ml THF中並且冷卻到0℃。在0℃於1h內加入150ml 1M BH3-THF(150mmol；Fluka)，在0℃再攪拌1h，之後在0-5℃小心加入65ml去離子水。在溫熱到RT後，加入160ml 10％Na2CO3，並且繼續攪拌1h。將反應混合物用500ml和400ml乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌並且乾燥(Na2SO4)。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到18.5g(98％)產物，為無色油狀物，[α]D＝-6.1(CHCl3；c＝1)1H-NMR
實施例20甲基-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 向18.0g Boc-N-甲基-丙氨醇(95mmol)的95ml二氯甲烷溶液中加入3.2g NaHCO3(38mmol)和1.14g KBr(9.5mmol)的95ml去離子水溶液。將反應混合物冷卻到0℃，並且在加入152mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO，0.95mmol)後，在0-5℃於攪拌下在2.5h內加入72g 10.3％次氯酸鈉水溶液(105mmol Cl2)。再攪拌30min之後，通過加入38％亞硫酸氫鈉水溶液(1ml)除去過量的NaOCl，並且將反應混合物溫熱到20℃。水層用100ml二氯甲烷萃取，有機層用100ml 10％鹽水洗滌並且乾燥(Na2SO4)。通過旋轉蒸發除去溶劑，得到14.4g(80％)粗產物，為淺橙色油狀物，[α]D＝-82(CHCl3；c＝1)。1H-NMR 實施例21((S)-2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基)-甲基-胺鹽酸鹽
將13.1g粗製Boc-N-甲基-丙氨醛(70mmol)溶解在100ml甲醇中並且冷卻到～15℃。一次性加入11g(140mmol)乙醯氯的30ml甲醇溶液，並且將該微黃色溶液在RT攪拌1h(氣體逸出)。然後加入67.52g原甲酸三甲酯(630mmol)，並且將反應混合物在RT攪拌過夜(18h)。通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑和過量的原酸酯，並且將得到的11.9(100％)米黃色結晶殘餘物從120ml熱的乙酸異丙酯中結晶出來，在-20℃攪拌17h後得到8.4g(71％)米黃色產物，[α]D＝10.8(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR 實施例22苄基-((S)-2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基)-甲基-胺 向7.63g上述N-甲基-丙氨醛二甲基乙縮醛鹽酸鹽(45mmol)的180ml二氯甲烷溶液中加入4.78g三乙胺(47.2mmol)和5.25g苯甲醛(49.5mmol)，並且將溶液在RT攪拌0.5h。在冰冷卻下加入12.7g三乙醯氧基硼氫化鈉(54mmol；Aldrich)，並將白色懸浮液在RT攪拌22h。將反應混合物用180ml10％Na2CO3洗滌並用90ml 10％鹽水洗滌兩次。將所有三個水層依次用100ml二氯甲烷萃取，並且將合併的有機層用Na2SO4乾燥。過濾並且通過旋轉蒸發(45℃/≥10mbar)除去溶劑，得到10.0g橙色油狀殘餘物。經真空蒸餾純化，得到8.1g(80％)產物，為淺黃色油狀物，b.p.119℃/0.8mbar，[α]D＝-2.2(CHCl3；c＝1).1H-NMR 實施例23(3R，4S)-4-(苄基-甲基-氨基)-3-甲氧基-戊酸叔丁酯 在0℃下向攪拌的上述2.90g二甲基乙縮醛(13mmol)和上述8.99gTBS-甲矽烷基烯酮乙縮醛(39mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入5.70gN，N-二甲基甲醯胺(78mmol)和5.53g三氟化硼乙醚合物(39mmol＝12.56ml；Fluka)的13ml二氯甲烷溶液。在0℃攪拌24h後，用65ml 10％Na2CO3和10％鹽水(2×30ml)洗滌反應混合物。乾燥有機層(Na2SO4)並且通過旋轉蒸發除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到4.66g粗產物，為黃色油狀物。將該油狀物用甲苯-乙酸乙酯19∶1進行矽膠(200g)色譜分離(30ml餾分)。將21-40餾分蒸發，得到2.97g(74％)黃色油狀物。1H-NMR 實施例24(3R，4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-戊酸叔丁酯鹽酸鹽 向攪拌的1.54g上述的酯(5mmol)在25ml乙醇中的溶液中加入0.15gPd-C 10％(Degussa)和0.52g 37％HCl(5.2mmol)。將該黑色懸浮液在劇烈攪拌下於RT氫化2h。用Ar灌注燒瓶並且過濾黑色懸浮液。在通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑後，將白色結晶殘餘物(1.19g)溶解在熱乙腈(8ml)中，並且在0℃結晶，得到1.02g(80％)米黃色產物，[α]D＝-6.2(CHCl3；c＝1).1H-NMR
實施例25(S)-2-二甲氧基甲基-吡咯烷鹽酸鹽 將13.9g粗製Boc-脯氨醛(70mmol；Omega Chem，新鮮蒸餾的)溶解在110ml甲醇中並且冷卻到～15℃。一次性加入11.0g(140mmol)乙醯氯的30ml甲醇溶液，並且將該微黃色溶液在RT攪拌1h(氣體逸出)。然後加入66.9g原甲酸三甲酯(630mmol)，並且將反應混合物在RT攪拌42h。通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑和過量的原酸酯，並且將得到的14.0米黃色結晶殘餘物從300ml熱的乙酸乙酯中結晶出來，在0℃攪拌17h後得到8.9g(70％)白色針狀物，[α]D＝-15.4(CHCl3；c＝1).1H-NMR
實施例26(S)-1-苄基-2-二甲氧基甲基-吡咯烷 向8.2g上述脯氨醛二甲基乙縮醛鹽酸鹽(45mmol)的150ml二氯甲烷溶液中加入4.78g三乙胺(47.2mmol)和5.25g苯甲醛(49.5mmol)，並且將溶液在RT攪拌0.5h。在冰冷卻下加入12.7g三乙醯氧基硼氫化鈉(54mmol；Aldrich)，並將白色懸浮液在RT攪拌26h。將反應混合物用180ml10％Na2CO3洗滌並用90ml 10％鹽水洗滌兩次。將所有三個水層依次用90ml二氯甲烷萃取，並且將合併的有機層用Na2SO4乾燥。過濾並且通過旋轉蒸發(45℃/≥10mbar)除去溶劑，得到10.5g黃色油狀殘餘物。經真空蒸餾純化，得到8.93g(84％)產物，為無色油狀物，b.p.120℃/0.4mbar，[α]D＝-73.8(CHCl3；c＝1).1H-NMR
實施例27(R)-3-((S)-1-苄基-吡咯烷-2-yl)-3-甲氧基-丙酸叔丁酯 在0℃下向攪拌的上述二甲基乙縮醛4.71g(20mmol)和上述TBS-甲矽烷基烯酮乙縮醛13.83g(60mmol)的75ml二氯甲烷溶液中加入6.43g(88mmol)N，N-二甲基甲醯胺和11.35g三氟化硼乙醚合物(80mmol)的25ml二氯甲烷溶液。在0℃攪拌24h後，用100ml 10％Na2CO3和10％鹽水(50ml)洗滌反應混合物。乾燥有機層(Na2SO4)並且通過旋轉蒸發除去溶劑(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到10.2g粗油狀產物，為兩個非對映異構體的約2∶1混合物。用己烷-乙酸乙酯14∶1進行矽膠(700g)色譜分離(200ml餾分)，得到2.49g油狀(3R，4S)-非對映異構體(39％；餾分14-30)和1.23g(3S，4S)-非對映異構體(19％；餾分35-44)。(3R，4S)-非對映異構體[α]D＝-88.7(CHCl3；c＝1)(3R，4S)-非對映異構體1H-NMR
(3S，4S)-非對映異構體1H-NMR 實施例28(R)-3-甲氧基-3-(S)-吡咯烷-2-基-丙酸叔丁酯鹽酸鹽
向攪拌的1.92g上述的酯(6mmol)在30ml乙醇中的溶液中加入0.20gPd-C 10％(Degussa)和0.62g 37％HCl(6.3mmol)。將該黑色懸浮液在劇烈攪拌下於RT氫化2h。用Ar灌注燒瓶並且過濾黑色懸浮液。在通過旋轉蒸發(40℃/≥10mbar)除去溶劑後，在～80℃將白色結晶殘餘物(1.57g)溶解在7.5ml熱的乙酸異丙酯中。在-20℃結晶，得到1.37g(86％)白色結晶產物，[α]D＝-36.4(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR
權利要求
1.用於製備式I化合物的方法， 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團；該方法包括式II化合物 其中R1、R3、R4和R4′如上定義；與式III的化合物， 其中R2如上定義；R5是三烷基甲矽烷基；在路易斯酸和有機溶劑存在下的反應。
2.用於製備式II化合物的根據權利要求1所述的方法，該方法包括式IV化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團；與式V化合物HC(OR3)3V其中R3是C1-4烷基或烯丙基；在有機溶劑和酸存在下的反應；或者式VI化合物 其中R1和R3如上定義；在苯甲醛或取代的苯甲醛、還原劑、鹼和有機溶劑存在下的反應。
3.根據權利要求1-2所述的方法，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R2是甲基、乙基或叔丁基；R3是甲基或乙基；R4是C1-4烷基、烯丙基或苄基；R4′是苄基；R5是二甲基-叔丁基-甲矽烷基、三甲基-甲矽烷基或三乙基-甲矽烷基；路易斯酸是BF3、TMSOTf、TiCl4、BF3·OEt2或BF3·DMF。
4.根據權利要求1-3所述的方法，其中R1是(S)-仲丁基；R2是叔丁基；R3和R4是甲基；R4′是苄基；R5是二甲基-叔丁基-甲矽烷基；並且路易斯酸是BF3·DMF。
5.式I化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基或仲丁基；R2是甲基、乙基或叔丁基；R3是甲基或乙基；R4是C1-4烷基、烯丙基或苄基；並且R4′是苄基。
7.式II化合物， 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R3是C1-4烷基或烯丙基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基團。
8.式IV化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2)3-基。
9.式VI化合物 其中R1是C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R3是C1-4烷基或烯丙基。
10.根據權利要求1所述的方法，其中將式I化合物進一步反應以得到式A化合物， 其中a)將式I中R4′的苄基或取代的苄基在鹽酸、氫和鈀催化劑存在下解離，得到式I-A化合物 b)將所述式I-A化合物進一步與N-保護的纈氨酸衍生物反應，在N-去保護後，得到式B化合物， c)將所述式B化合物進一步與式C化合物反應， 得到式D化合物， d)將式D化合物進一步與式E化合物反應， 得到式A化合物；並且R1、R2、R3和R4如此前所定義；R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示烷基；並且R11是含有(C1-C4)-亞烷基的苯基烷基-，或者苯基二烷基氨基或苯基烷基氧基，其中苯基可以任選被一個、兩個或三個選自以下基團的取代基所取代滷素、烷氧羰基、氨磺醯基、烷基羰基氧基、氨基甲醯氧基、氰基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷基羰基氨基、1，3-二氧雜環戊烯基、1，4-二氧雜環戊烯基、氨基和苄基。
11.根據權利要求10所述的方法，其中步驟b)中的N-保護的纈氨酸衍生物是式F化合物，
12.根據權利要求10所述的方法，其中R1是仲丁基；R2是叔丁基；R3、R4、R7、R8、R9和R10是甲基；並且R11是2-(3-羥基苯基)乙基-甲基氨基。
13.根據權利要求10所述的方法，其用於製造式A-1化合物，
14.根據權利要求1所述的方法在製造根據權利要求10的式A化合物中的應用。
15.根據權利要求1所述的方法在製造根據權利要求13的式A-1化合物中的應用。
16.如上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及一種用於製備式(I)化合物的方法(向山醇醛反應)，其中R
文檔編號C07C217/48GK1960965SQ200580017491
公開日2007年5月9日 申請日期2005年5月27日 優先權日2004年6月2日
發明者R·施密德, U·楚特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司