包含去氧腎上腺素的緩釋藥物製劑的製作方法

2023-07-05 03:32:51

包含去氧腎上腺素的緩釋藥物製劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和易蝕層的口服藥用組合物，其中該組合物通過在結腸中的吸收而釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。藥用組合物包含芯和易蝕層，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，該易蝕層是時間依賴性、pH依賴性或結腸特異性酶依賴性易蝕層，該易蝕層在結腸中降解以將芯暴露，釋放去氧腎上腺素。在一個優選的實施方案中，易蝕層包封芯。組合物還任選在易蝕層或其它另外的層中包含去氧腎上腺素。藥用組合物還可以包含一種或多種另外的治療活性劑，該治療活性劑選自一種或多種以下藥物：抗組胺藥、鎮痛藥、解熱藥和非甾體抗炎藥。本發明也公開了以下的方法：通過結腸給予去氧腎上腺素，因此增加在血漿中有治療活性的未結合去氧腎上腺素相對於總去氧腎上腺素的生物利用量。
【專利說明】包含去氧腎上腺素的緩釋藥物製劑
[0001] 本申請是申請號為「200780028728.3」，發明名稱為「包含去氧腎上腺素的緩釋藥物製劑」的發明專利申請的分案申請。
_2] 發明背景
[0003]去氧腎上腺素及其藥學上可接受的鹽已經被本領域的技術人員公認為當按頻繁間隔給藥時是用於人的安全和有效的鼻黏膜減充血藥。可市購的製劑包括鼻用膠、滴鼻劑和鼻噴霧劑(即Akonefrin# Nasal Drops 或 Neo-SynephnneNasal Jelly)以及即釋口服片劑或明膠膠囊劑(即Sudafed PE1^DayQuif LiquiCaps)。由於活性去氧腎上腺素類物質在體內的血漿半衰期短，所以目前配製的去氧腎上腺素及其藥學上可接受的鹽通常每隔四個小時給藥一次以緩解鼻充血。因此，並未滿足為了患者方便和為了治療活性的去氧腎上腺素在需要這樣給藥的受試者內的持續利用度，而不頻繁釋放去氧腎上腺素的需要。
[0004]不頻繁的給藥導致改善的患者依從性和合適的給藥方案。此外，活性組分的恆定的治療血漿水平與當給予多劑量的常規即釋製劑時所見的波動相比，可更有效並甚至更有效力，提供持續的有效水平並降低由於高血漿峰水平所致副作用的嚴重性和頻率。因此，需要可不頻繁給藥，例如每8、12、16、20或24小時一次的去氧腎上腺素製劑。
[0005]發明概沭
[0006]本發明提供用於有效釋放去氧腎上腺素以提供改善和持續的生物利用度的組合物和方法，該組合物和方法除提高便利以外提供有效的去氧腎上腺素。本發明部分基於發明人的觀察，即去氧腎上腺素有效地從結腸吸收，和他們的評價，即與允許從胃腸(GI)道的上部區域吸收的製劑相比，允許從結腸吸收的製劑將提供較大比例的保留治療活性未結合形式的去氧腎上腺素。給予提供從結腸吸收的製劑具有另外的優點:用單個一次性大劑量給藥維持活性去氧腎上腺素的血漿濃度。
[0007]在一方面，本發明提供適用於口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被製成可從結腸吸收利用。在一個實施方案中，組合物是固體製劑，該製劑包含:包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯、包封芯的易蝕層(erodible layer),其中當組合物進入結腸時,或大約在組合物到達結腸的時間，組合物和易蝕層的厚度可使芯暴露。
[0008]在某些實施方案中，易蝕層包含聚合物基質。在其它的實施方案中，易蝕層為包衣。在一方面，易蝕層是一定組成和厚度的聚合物基質，以便該層在一定時間內被侵蝕(erode)。在另一方面，易蝕層是當遇到一定環境時被侵蝕的一定組成的聚合物基質或包衣。在某些實施方案中，易蝕層在一定PH下被侵蝕。在其它的實施方案中，易蝕層包含結腸特異性物質並在結腸中被侵蝕。在某些實施方案中，結腸特異性物質在存在結腸特異性酶時被侵蝕，且當經過上消化道包括胃和/或小腸時不被侵蝕。在另一方面，本發明提供適用於口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被製成可從GI道的所有部分包括十二指腸、空腸、迴腸和結腸吸收利用。本發明的某些實施方案是藥用組合物，該組合物被配製為單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，在攝取組合物後約0.1-16小時提供(所述受試者的)未代謝的去氧腎上腺素的血漿峰濃度，且其中未代謝的去氧腎上腺素在攝取組合物後約6、8、12和/或24小時維持在大於0.1ng/mL的水平。
[0009]在某些實施方案中，易蝕層和/或組合物芯以外的其它組分包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。例如，除包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯外，去氧腎上腺素也分散於包含聚合物基質的易蝕層中。聚合物基質包含為了即釋而配製的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
[0010]在某些實施方案中，組合物還包含腸溶衣和/或表面包衣,其中表面包衣的作用為增強制劑的外觀或適口性。
[0011]在一個實施方案中，組合物為其中去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽被包裝在膠囊內的膠囊劑，該膠囊在組合物進入結腸時，或在大約組合物到達結腸的時間排出其內容物。在一個實施方案中，組合物為其中去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽被包裝在膠囊內的膠囊劑，該膠囊在組合物進入結腸時排出其內容物的一部分。在一個實施方案中，膠囊劑還包含用於即釋的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和/或用於即釋或持續釋放的一種或多種另外的治療劑。
[0012]在還另一個實施方案中，本發明的藥用組合物為具有釋放機制的外殼(casing)。這樣的結構為容納去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和塞子(Plug)的不溶性外殼。塞子在由於膨脹、侵蝕或溶解所致預定的滯後時間後除去。
[0013]在還另一個實施方案中，本發明的藥用組合物被配製為用於組成的粉末、經口凝膠劑、酏劑、可分散的顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等。在一個實施方案中，當本發明的藥用組合物被配製為用於組成的粉末時，可以在使用之前立即混合該粉末的混懸液。
[0014]在一個實施方案中，配製本發明的藥用組合物，使其適用於兒科使用。
[0015]在一個實施方案中，藥用組合物還包含一種或多種另外的治療劑。可將一種或多種該治療劑配製成在攝取後即釋、持續釋放、在結腸中與去氧腎上腺素同時釋放或其任何組合。另外的治療劑可以是減充血藥、解熱藥、抗炎藥、鎮咳藥、化痰藥、鎮痛藥或用於緩解以下疾病的症狀的任何其它治療劑或該治療劑的組合:感冒、季節性或其它變態反應、花粉熱或竇問題、可引起鼻涕增加的任何疾病。
[0016]本發明的另一方面是在有需要的受試者中治療感冒、流行性感冒、變態反應或非過敏性鼻炎症狀的方法，該方法包括給予本發明的組合物。在某些實施方案中，每隔8、12、16,20或24小時給予組合物。在一個優選的實施方案中，每隔12小時給予組合物。
[0017]本發明的另一方面為去氧腎上腺素的給藥方法，該方法包括釋放去氧腎上腺素至受試者的結腸。上面描述了可用於該方法的示例性組合物。在某些實施方案中，該方法為其中在給藥後約5-約24小時，更優選在給藥後約6-約12小時，未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中達到最大濃度的方法。
[0018]本發明的某些實施方案是在受試者中維持去氧腎上腺素的持續生物利用度的方法，該方法包括口服給予受試者包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中至少一部分去氧腎上腺素從結腸吸收，且其中在給予組合物後6小時未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1,0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的實施方案中，在給予組合物後12小時未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1,0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的實施方案中，在給予組合物後24小時未結合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1,0.5、1.0或2.5ng/mL。本發明的某些其它實施方案為將去氧腎上腺素給予受試者的方法，該方法包括口服給予包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的組合物，所述組合物釋放去氧腎上腺素至結腸，其中去氧腎上腺素在結腸中釋放並從結腸吸收，從而達到至少1、2或6%的相對AUCch24 (被確定為在受試者血漿中未結合去氧腎上腺素的AUCch24值相對於總(即未結合的+結合的)去氧腎上腺素的AUCch24值的百分數(見段落
[0049]示例性分析方法))。在一個實施方案中，在受試者血漿中的未結合去氧腎上腺素的AUCch24值相對於總去氧腎上腺素的AUCch24值的百分數為至少約1-約14%。在一個實施方案中，在受試者血漿中的未結合去氧腎上腺素的AUCch24值相對於總去氧腎上腺素的AUCch24值的百分數為至少約2-約10%。
[0019]在還另一個實施方案中，組合物包含具有即釋層和緩釋層的雙層片。
[0020]如本領域的技術人員在閱讀本說明書後所理解的，本發明的藥用組合物的易蝕層提供去氧腎上腺素的持續釋放或控制釋放，將治療有效量提供給受試者持續8、12或24小時。在優選的實施方案中，本發明藥用組合物還在即釋組分中包含另外量的去氧腎上腺素，該即釋組分在給予受試者後提供一定量的去氧腎上腺素。
[0021]在某些實施方案中，優選具有提供初始突釋的去氧腎上腺素的即釋，接著是在6、
8、12、16或24小時時間內在結腸中去氧腎上腺素的持續釋放。同樣地，在某些實施方案中，優選具有提供初始突釋的去氧腎上腺素的即釋，接著是在6、8、12、16或24小時時間內在上GI道(即空腸和迴腸)中以及在結腸中去氧腎上腺素的持續釋放。
[0022]本發明的其它方面提供將去氧腎上腺素給予受試者的方法，其中去氧腎上腺素的系統前修飾(pre-systemic modificat1n)最小化。本文所述的任何方法可使用本發明的藥用組合物來實踐。
[0023]可通過參考以下的附圖、詳述和實施例，來更完全地理解本發明。
[0024]附圖簡沭
[0025]圖1A為示例性持續控制侵蝕製劑的示意圖。圖1B為小丸芯的示意圖。
[0026]圖2為示例性pH控制侵蝕製劑的示意圖。
[0027]圖3顯示示例性製劑A-G的溶出曲線。
[0028]圖4顯示示例性優選製劑的溶出曲線，該製劑包含延長釋放的片芯，其中組分包含22.5mg鹽酸去氧腎上腺素，和包封芯的即釋的活性成分包衣，其中組分包含7.5mg鹽酸去氧腎上腺素和5mg氯雷他定。
[0029]圖5顯示雙層片的溶出曲線，該雙層片包含為了持續釋放而配製的去氧腎上腺素層和為了即釋而配製的去氧腎上腺素和氯雷他定層。
[0030]圖6顯示總的以及結合的和未結合去氧腎上腺素的平均血漿濃度曲線。詳細地講，圖6A顯示半對數圖，而圖6B顯示線性圖。另外，圖6C顯示調節至Img劑量水平，接著釋放1mg和30mg去氧腎上腺素至結腸的總的以及結合的和未結合去氧腎上腺素的平均Cniax圖。
[0031]圖7顯示1mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述範圍的30mg去氧腎上腺素劑量方案(表17詳述的)的模擬血漿濃度曲線。
[0032]圖8顯示1mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述範圍的60mg去氧腎上腺素劑量方案(表18詳述的)的模擬血漿濃度曲線。
[0033]發明詳沭
[0034]定義
[0035]當用於本文時，藥學上可接受的去氧腎上腺素鹽包括但不限於鹽酸去氧腎上腺素、酒石氫酸去氧腎上腺素、丹寧酸去氧腎上腺素等。在一個優選的實施方案中，藥學上可接受的去氧腎上腺素鹽是鹽酸去氧腎上腺素。
[0036]術語"未代謝的去氧腎上腺素"指自從進入受試者體內以後，除了游離鹼的釋放以外沒有化學改變的去氧腎上腺素，即沒有被磺基轉移酶或UDP-葡糖醛酸基轉移酶結合的去氧腎上腺素。未代謝的去氧腎上腺素顯示治療活性。在本說明書中，術語"未結合去氧腎上腺素"與"未代謝的去氧腎上腺素"互換使用，並指去氧腎上腺素的治療活性形式。"未代謝的去氧腎上腺素"不包括在一個時間內通過結合而被滅活，但稍後不被結合併沒有治療活性的去氧腎上腺素。
[0037]當用於本文時，與去氧腎上腺素關聯的術語"系統前修飾"是指在去氧腎上腺素被吸收入血流並因此進入血漿之前，去氧腎上腺素的修飾。系統前修飾不包括去氧腎上腺素通過肝或在血流中的修飾。
[0038]當用於本文時，術語"在結腸中的環境"或"結腸的環境"指在消化管結腸中的環境。
[0039]當用於本文時，術語"結腸特異性"指特徵性、主要地或專一地看到關於或可歸因於結腸但不是消化管的其它部分。
[0040]當用於本文時，"劑量(dosage)"或"劑量(dose)"指包含一次給予的治療活性劑的藥用組合物的量。"劑量(dosage)"或"劑量(dose)"包括在同一時間給予的一個或多個單位的藥用組合物的給藥。
[0041]當用於本文時，對於任何給定的藥物，"AUC"指通過梯形法計算的藥物的劑量或活化對時間點的"濃度-時間曲線下面積"。AUC是顯示累積的血漿藥物濃度隨時間的參數，是血漿中藥物的總量和利用度的指示。將"AUC0_t"定義為最高達24小時的任何時間值⑴的AUC。在優選的實施方案中，t是24小時(本文稱為AUCch24)。將"AUCchoo"定義為延伸到無限大的計算的AUC。AUCchoo計算為等於AUCVt+Ct/λ z，其中Ct是24小時的濃度，而λz是終末或消除速率常數。終末或消除速率常數λζ是對曲線的末端數據點使用線性回歸，從藥物濃度-時間曲線的斜率來確定。"相對AUCch/被定義為在按給藥方案的受試者的血漿中未結合去氧腎上腺素AUCVt值相對於總去氧腎上腺素AUCcm值的百分數。本發明提供用於提供改善的生物利用度和便利的去氧腎上腺素的有效能和有效釋放的組合物和方法。當按頻繁間隔給藥用於暫時緩解由以下疾病引起的充血和/或不通氣時，去氧腎上腺素是有效的:感冒、季節性變態反應和其它變態反應、花粉熱、竇問題或可引起鼻涕增多的過敏性鼻炎和非過敏性鼻炎。目前，去氧腎上腺素可用於用於治療這些疾病的鼻用劑型和口服劑型。然而，由於由活性劑的快速代謝引起的活性去氧腎上腺素在血漿中約2小時的短半衰期，口服劑型必須頻繁給藥，並呈現欠佳的效應。此外，當口服給藥時，去氧腎上腺素從GI道快速吸收，但經過廣泛的腸黏膜的系統前修飾，該修飾導致化合物轉化成無活性的形式。去氧腎上腺素的系統前修飾主要發生在從上部腸道即空腸和迴腸吸收期間，由於在那裡發現的比下消化道即結腸更多數量的磺基轉移酶和UDP-葡糖醛酸基轉移酶的活性。當進入血流時，去氧腎上腺素通過肝臟從血漿中清除。
[0042]無意受任何機理的限制，發明人認為通過系統前修飾而快速和廣泛地轉變，以降低血漿中去氧腎上腺素的有效濃度。事實上，以即釋劑型每隔四小時給予去氧腎上腺素，無論片劑、膠囊或溶液，作為鼻黏膜減充血藥，均顯現具有欠佳的效能。
[0043]本發明部分基於觀察:去氧腎上腺素從發現有較少數量的磺基轉移酶和UDP-葡糖醛酸基轉移酶的下消化道的吸收，通過與以其即釋形式口服給予去氧腎上腺素測得的生物利用度比較的三個因素，來提高去氧腎上腺素的生物利用度。已知口服給藥的製劑平均在約5小時內到達健康成人的回盲連接，平均在約6-8小時內進入結腸。一般而言，口服給藥的製劑到達結腸的時間範圍為約2小時-約8小時。在健康成人的結腸中攝入的物質的平均駐留時間為12-24小時。此外，由於結腸黏膜的有限的滲透性和在結腸中攝入的物質的駐留時間，可從結腸吸收的一種或多種另外的治療劑的一次性大劑量給藥可導致從結腸吸收的該藥劑的持續的血漿水平。當與受試者已知的類似系統前修飾的其它活性治療劑的結腸吸收相比，未結合去氧腎上腺素從結腸的大大增加的吸收遠超過可預期的吸收。
[0044]藥用組合物
[0045]在一方面，本發明提供適用於口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被製成可從結腸吸收利用。本發明的某些實施方案是藥用組合物，該組合物被配製成單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，該釋放導致在所述受試者攝取組合物後的約5小時可檢測受試者血漿中的未代謝去氧腎上腺素。在其它的實施方案中，在所述受試者攝取組合物後的約6、8、12、16、20或24小時檢測未代謝的去氧腎上腺素。通過本領域的技術人員所使用的測定血漿中總去氧腎上腺素和未結合去氧腎上腺素的方法，可檢測去氧腎上腺素在受試者血漿中的存在。
[0046]測定總去氧腎上腺素和未結合去氧腎上腺素的示例性方法在以下文獻中描述:K.Gumbhir.在人體中去氧腎上腺素及其代謝產物的藥代動力學研究，PhD Dissertat1nin Pharmaceutical Sciences， University of Missouri—Kansas City, KansasCity (1993) ；K.Gumbhir和W.D.Mason.使用液相色譜用電化學檢測測定人血眾中的間_輕基扁桃酸、間-輕基苯乙二醇及其結合物。Journal of pharmaceutical and B1medicalAnalysisl2:943-949 (1994) ； J.H.Hengstmannand J.Goronzy.3H-去氧腎上腺素的人體藥代動力學。European Journal of Clinical Pharmacology21:335-341 (1982)；V.Vumaand 1.Kanfer.用電量檢測的人血清中去氧腎上腺素的高效液相色譜測定。Journalof Chromatography678:245-252 (1996) ；M.Yamaguchi, H.Monji, 1.Aoki，和 Τ.Yashik1.使用電量轉換螢光檢測的人血清中去氧腎上腺素的高效液相色譜測定。Journal ofChromatography B.661:93-99(1994) ;Α.Stockis，X.Deroubaix，B.Jeanbaptiste，R.Lins，A.M.Allem0n，和H.Laufen.單劑量和重複劑量給予健康受試者後卡比沙明和去氧腎上腺素緩釋膠囊的相對生物利用度。Arzneim.-Forsch./Drug Res.45:1009-1012 (1995)；A.Martinsson, S.BevegarcUP P.Hjemdahl ?血眾去氧腎上腺素的分析:關於濃度效應關係的原始數據aEuropean Journal of Clinical Pharmacology30:427-431(1986);所有這些文獻均通過引用結合到本文中。結合的去氧腎上腺素的量可以通過從測得的總去氧腎上腺素的量減去測得的未結合去氧腎上腺素的量來計算。
[0047]本發明的某些實施方案是藥用組合物，該組合物配製成單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，以便在所述受試者攝取組合物後至少4.5小時，在受試者的血漿中可檢測到未代謝的去氧腎上腺素。在其它的實施方案中，在攝取組合物後至少約5、6、8、12、16、20或24小時，可檢測到未代謝的去氧腎上腺素。
[0048]在一些實施方案中，配製組合物將至少一部分去氧腎上腺素釋放到受試者結腸。在其它的實施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結腸外，還將組合物配製成在受試者的GI道的上部分實現去氧腎上腺素的持續釋放。在其它的實施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結腸外，還將組合物配製成在受試者的GI道的上部分實現去氧腎上腺素的即釋。在還其它的實施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結腸外，還將組合物配製成在受試者的GI道的上部分實現去氧腎上腺素的即釋以及持續釋放。在所有的實施方案中，一部分是指去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約5-95%。在具體的實施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約5、10、20、25、30、50、67、75、90或95%。在某些實施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約1/4、1/5、3/4或9/10。在其它的實施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約17、42、45、50、54或61 %。優選，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約5-20%。更優選，部分是去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的給藥量的約10-15%。
[0049]在一方面，本發明提供適用於口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被製成可從GI道的所有部分包括十二指腸、空腸、迴腸和結腸吸收利用。本發明的某些實施方案是藥用組合物，將該組合物配製為單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，該釋放導致受試者在攝取組合物後約0.1-16小時呈現未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物後約6、8、12和/或24小時未代謝的去氧腎上腺素維持在大於0.1ng/mL的水平。例如，在某些實施方案中，受試者在攝取組合物後約0.1-14小時、0.1-12小時、0.1-10小時、0.1-8小時、0.1-6小時、0.1-4小時、0.1-2小時呈現未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物後約6、8、12和/或24小時未代謝的去氧腎上腺素維持在大於0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、lng/ml或2.5ng/ml)。在一個優選的實施方案中，受試者在攝取組合物後約0.75-2小時呈現未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物後約
6、8、12和/或24小時未代謝的去氧腎上腺素維持在大於0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、lng/ml 或 2.5ng/ml) ο.
[0050]在一個優選的實施方案中，組合物提供去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的12小時持續釋放。在一個實施方案中，組合物是包含持續釋放的芯和在芯上的包衣層的固體製劑，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，該包衣層包含即釋或持續釋放的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
[0051]在一個實施方案中，將組合物配製成在進入結腸之前釋放超過40%的總去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，將組合物配製成在攝取後立即或在I小時內釋放總去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的至少一部分，優選超過20%。更優選，在進入結腸之前超過總去氧腎上腺素的40%通過持續釋放而釋放至受試者的GI道的上部分。見例如表16和17的劑量方案，其中約33%釋放至結腸，尤其是表17 (劑量方案1mgIR+1Omg SR+1Omg結腸的)和表18 (劑量方案20mg IR+20mg SR+20mg結腸的)。也見優選的30mg去氧腎上腺素劑量的實施方案，其中約17%釋放至結腸，尤其是30mg劑量中的5mg釋放至結腸。
[0052]在另一個實施方案中，將組合物配製成以即釋形式釋放25%的總去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，和在6-8小時內釋放75%的總去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。見例如表8和9。在一個優選的實施方案中，約10-15%數量的給予的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽釋放至結腸。
[0053]在一個實施方案中，組合物包含芯和一個或多個易蝕層，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，該易蝕層降解以暴露和釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，以便在結腸中吸收。在某些實施方案中，易蝕層包含包衣、聚合物基質和/或包封該芯的外殼。在其它的實施方案中，易蝕層包含包埋芯的基質。可以理解:按需要加入促進和改善藥用組合物的另外組分，例如一種或多種粘度調節劑、穩定劑和懸浮劑，以及在本領域中已知為藥學上可接受的並常規地用於藥用組合物中的維持合適PH的緩衝劑。在例如Remington' s Pharmaceutical Sciences (Gennaro, A.編輯)，Mack Pub., 1990 中找到了通常可接受並使用的另外的藥用賦形劑。同樣地，按需要任選加入改善適口性的一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精、三氯半乳蔗糖(Sucralose)等，一種或多種防腐劑例如苯甲酸鈉和/或食物著色劑。本發明的藥用組合物也可包含常規地用於藥用組合物的製劑中的任何一種或多種其它添加劑。
[0054]在本領域中已知在該基質和包衣中用或不用藥用活性劑形成基質和包衣的方法。例如，在以下文獻中描述了形成控釋口服藥物製劑的方法:Gupta和Robinson, " 口服控制釋放遞送，"在 Treatise on Controlled Drug Delivery 中的第 6 章，編輯 A.Kydonieus，Dekker，N.Y.，1992 ;和在美國專利7，163，696(例如見第3列第22行-第4列第53行)，該文獻通過引用結合到本文中。
[0055]本發明的示例性製劑或組合物
[0056]I)時間依賴性的或持續控制的侵蝕製劑
[0057]在禁食的健康的成人中，胃每隔45-80分鐘排空，而從口到回盲連接的通過時間為約5小時。因此包含在攝取後約5-約12小時，優選在約6-約8小時後完全被侵蝕的易蝕層的藥用組合物將保護包含去氧腎上腺素的芯，直至達到去氧腎上腺素在結腸吸收靶位的釋放。
[0058]在一個實施方案中，組合物是包含以下組分的固體製劑:包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯、包封芯並任選包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的易蝕層，其中組合物和易蝕層的厚度可在當組合物進入結腸時，或大約在組合物到達結腸連接點的時間使芯暴露。
[0059]在其中易蝕層包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的某些實施方案中，易蝕層釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，以便通過整個GI道吸收。例如，當組合物到達結腸時，除了去氧腎上腺素從暴露的芯釋放之外，去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在一個或多個易蝕層和/或外層包衣中的包含物還提供去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在攝取後在上部GI道的即釋和/或持續釋放。
[0060]在某些實施方案中，除即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽外，除在結腸中吸收的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽之外，組合物還包含任選包含即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的外層。外層包衣可以是腸溶衣。在圖1A中描繪了該製劑的橫截面示意圖。製劑還可包含增強制劑的適口性的第二外層包衣或表面包衣(沒有顯示)。去氧腎上腺素在易蝕層和/或外層包衣中的包含物提供去氧腎上腺素在攝取後在上胃腸道的持續釋放或即釋。
[0061]在一個實施方案中，通過配製成常規即釋固體劑型的易蝕層包封芯。在另一個實施方案中，芯是被包封的液體。在另一個實施方案中，芯是液體凝膠或半固態。在芯暴露至結腸中的環境時，釋放和遞送去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
[0062]在另一個實施方案中，芯是小丸芯(多顆粒芯)。"小丸芯"指組合物的芯部分不是均勻的組合物，而是包含較小的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，該小丸被包埋在基質材料中形成芯。任選將各小丸包入易蝕層，以將另外的控制賦予去氧腎上腺素的釋放("可侵蝕的小丸包衣")。在一個實施方案中，該可侵蝕的小丸包衣包含PH敏感性聚合物。在另一個實施方案中，可侵蝕的小丸包衣包含結腸特異性聚合物(見下面的第三部分，可用於可侵蝕小丸包衣的合適結腸特異性聚合物)。小丸呈球形到橢圓形，並且直徑或軸的尺寸為0.優選0.2_2mm,並更優選0.5-1.5mm。顯示該小丸芯的示意圖如圖1B所示。藥用組合物的總體結構如圖1A所示。已經顯示小丸具有比單位劑量的片劑在結腸中更長的駐留。
[0063]在一個實施方案中，總劑型包含l-150mg(例如lmg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、105mg、llOmg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg 或150mg)去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，它可以佔總劑型的0.2-90% w/w。
[0064]在一個實施方案中，小丸芯包含:0.2-10% w/w的芯去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽；0-90% w/w 微晶纖維素例如Avieel? PH 101 (FMC B1polymer, Philadelphia,
PA) ;0-80%用於控制藥物釋放速率的試劑，包括但不限於一種或多種以下物質:疏水性基質例如可作為Compitrol* 888 ATO(Gattefosse SA)得到的甘油單硬脂酸酯或甘油二十二烷酸酯、親水性基質例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)；和1-10%的一種或多種崩解劑，例如交聯聚維酮或L-HPC。
[0065]通過本領域已知的方法製備小丸。在示例性方法中，使用蒸餾水作為溼潤液(最高達製劑乾重的80% ),依照以上配方製備小丸。通過擠出機(例如得自Caleva ProcessSolut1ns Ltd.,United Kingdom的擠出機)混合、溼潤和擠出所有的組分,並接著在球化機(spheronizer) (Caleva球化機)上球化。在合適的溫度下乾燥(支架乾燥或流化床乾燥)獲得的溼小丸。得到的小丸是橢圓形到球形，並且直徑尺寸為0.5-1.3_。
[0066]在某些實施方案中，小丸芯包含基質和含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的小丸。在某些實施方案中，基質也包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。在獨立的實施方案中，只有小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，只有基質包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
[0067]在一個實施方案中，除了以持續釋放的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽以外，將小丸芯配製成以即釋的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。類似地，在某些實施方案中，除了以持續釋放的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽以外，將小丸芯配製成以即釋的形式和/或持續釋放的形式釋放一種或多種另外的治療劑。
[0068]在一個實施方案中，芯包含其中採用易蝕層的單個小丸。在一個實施方案中，將多個小丸填充至膠囊(例如明膠膠囊)或壓成片劑，以釋放合適劑量的去氧腎上腺素。在一個實施方案中，易蝕層包含聚合物例如在PH低於5.6時耐侵蝕的Eudmgit" L-30D、在pH
低於5.5時耐侵蝕的ElKlnigitii L100-55。其它合適的材料是以例如4.5-4.8,5.2或5.4
的閾值侵蝕PH的形式得到的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。也可以使用醋酞纖維素(CAP)。
[0069]在一個實施方案中，總劑型包含l_150mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽/劑型、0-90% (w/w，相對於劑型)微晶纖維素或其它藥學上可接受的稀釋劑和0-5% w/w硬脂酸鎂或其它藥學上可接受的潤滑劑；易蝕層包含20-40% w/w羥丙基纖維素(HPC)、
0-50%w/w羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、0_5%二氧化矽和0-5% w/w硬脂酸鎂或其它的藥學上可接受的潤滑劑。該製劑還可包含易蝕層，該易蝕層包含l-150mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽/劑型；和表面包衣，其中表面包衣用於增強制劑的外觀，其包含1-10% w/w低分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇或Kollicoat IR，包括最高達其重量的10%的增塑劑，和在活性成分包衣的情況下，包含
1-30mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽/劑型。
[0070]在一個實施方案中，除了包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯外，組合物還包含即釋的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和/或即釋或持續釋放的一種或多種另外的治療劑。在一個實施方案中，除了包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽的芯夕卜，組合物還包含即釋的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和即釋的抗組胺藥(例如氯雷他定或地氯雷他定)。在一個實施方案中，即釋的活性劑在當口服給藥時被侵蝕因此暴露組合物的內層的包衣(例如易蝕層)中。
[0071]在一個實施方案中，組合物還包含表面包衣,例如以改善製劑的表觀或適口性。在一個實施方案中，表面包衣包含藥學上可接受的包衣聚合物和著色劑。合適的藥學上可接受的包衣聚合物的實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝的共聚物和藥學上可接受的親水性聚合物。
[0072]在一個實施方案中，表面包衣包含l_25mg(0.02 % w/w-5 % w/w)的聚乙烯醇和0.1-5.0mg(0.02% w/w-1 % w/w)的藍色 I 號著色劑 / 劑型。
[0073]在一個實施方案中，總劑型包含:l_150mg去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽，其可以佔總劑型的0.2-90 % w/w ；0-90 % w/w微晶纖維素例如Avieel? PH 102 (FMCB1Polymer, Philadelphia, PA)或在 the Handbook of Pharmaceutical Excipients 第 4版(Row, Shesheky and Walter, Pharmaceutical Press)中描述的任何藥學上可接受的壓片填充劑/稀釋劑；0-80%的控制藥物釋放速率的試劑，包括但不限於一種或多種以下物質:羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如IVIethoceT K15M, MethocefK100M、Meti1cef K4M(Dow Corning))、羧甲基纖維素(CMC)或 CMC 的鹽(例如 CMC鈉鹽、
CMC鈣鹽)和藥學上可接受的親水性聚合物；和0-15%硬脂酸鎂或其它同等的潤滑劑。
[0074]由於去氧腎上腺素的高水溶性，單獨使用親水性聚合物導致活性劑的快速擴散和釋放。為了減少早期釋放曲線的突釋效應，上述藥學上可接受的親水性聚合物可以與一種或多種疏水性聚合物(包括但不限於乙基纖維素(Ethocef))或丙烯酸共聚物組合。
[0075]在一個實施方案中，用於持續釋放的優選的聚合物組合與活性劑(即去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽和任選一種或多種另外的治療劑)一起形成基質，該活性劑分布於基質中，該基質提供活性劑的零級或接近零級的釋放。
[0076]在一個優選的實施方案中，陰離子的羧甲基纖維素鈉鹽與非離子的羥丙基纖維素的組合提供具有較強交聯的基質，對於去氧腎上腺素的特別的溶解性特性，該交聯導致較高的粘性和較低的通過基質的擴散速率。羥丙基纖維素與羧甲基纖維素鈉鹽的組合允許設計對去氧腎上腺素是特異性和特別的釋放曲線，以便它在攝取後的約4-12小時被完全侵蝕。更優選，芯在攝取後的約4-8小時被完全侵蝕。
[0077]在一個實施方案中，芯包含:去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽、任選的微晶纖維素、羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如CMC的鈉鹽或鈣鹽)、羥丙基纖維素、任選的膠體二氧化矽和硬脂酸鎂。例如，芯包含在下表I中詳述的組分和重量百分比的範圍。
[0078]表1.
[0079]
?I重量百分比範圍
鹽酸去氧腎上腺素
微晶纖維素NF^60
羧甲基纖維素鈉或鈣鹽TFeo
羥丙基纖維素20-40
膠體二氧化桂
硬脂酸鎂0TF2
[0080]在下面的表2中詳述了用於延長釋放去氧腎上腺素芯的示例性製劑A-G。
[0081]表2.
[0082]
【權利要求】
1.一種適用於口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含: a)芯，所述芯包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽；和 b)易蝕層，所述易蝕層任選包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽； 其中當所述組合物被受試者攝取後，至少一部分的去氧腎上腺素在所述受試者的結腸中吸收。
2.權利要求1的藥用組合物，其中至少5%重量的去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽在所述受試者的結腸中吸收。
3.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯為固體、液體、凝膠或半固體形式。
4.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯包含一個或多個小丸，所述小丸包含去氧腎上腺素或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求4的藥用組合物，其中一個或多個小丸在所述小丸的表面上具有可侵蝕的小丸包衣。
6.權利要求5的藥用組合物，其中所述可侵蝕的小丸包衣包含pH敏感性聚合物或結腸特異性聚合物。
7.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯還包含滲透促進劑。
8.權利要求1的藥用組合物，其中所述芯通過在被所述受試者攝取後侵蝕所述易蝕層至少5小時而被暴露。
9.權利要求8的藥用組合物，其中所述芯通過在被所述受試者攝取後侵蝕所述易蝕層至少8小時而被暴露。
10.權利要求1的藥用組合物，其中所述易蝕層包含羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉鹽的混合物。
【文檔編號】A61K9/22GK104161736SQ201410407684
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2007年6月1日 優先權日:2006年6月1日
【發明者】D.蒙泰斯, J.奧穆萊恩, J.P.雷奧, R.T.諾沃克, J.萬, M.A.凱比爾, M.A.阿布塔裡夫, G.E.弗裡茨 申請人:Msd 消費保健品公司