3－苯基吡啶衍生物及其作為nk－1受體拮抗劑的應用的製作方法

2023-07-05 01:28:01 1

專利名稱：3－苯基吡啶衍生物及其作為nk－1受體拮抗劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及如下通式的化合物 其中，R 是氫，低級烷基，低級烷氧基，滷素或三氟甲基；R1是氫或滷素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氫，滷素，三氟甲基，低級烷氧基或氰基；R3是氫，低級烷基或形成一個環烷基；R4是氫，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低級烷基，-N(R5)C(O)R5或如下基的環狀叔胺 R5彼此獨立是氫，C3-6環烷基，苄基或低級烷基；R6是氫，羥基，低級烷基，-N(R5)CO-低級烷基，羥基-低級烷基，氰基，-CHO或者5元或6元雜環基，任選通過亞烷基連接；X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n 是0～4；以及m 是1或2；並涉及它的藥物上可接受的酸加合鹽。
式I的化合物和它們的鹽的特徵在於有用的治療特性。意外地發現了，本發明的化合物是神經激肽1(NK-1，P物質)受體的拮抗劑。P物質是天然的十一肽，屬於肽類的速激肽系列，後者被這樣命名是因為它們對血管外平滑肌組織的迅速收縮作用。P物質的受體是G蛋白偶聯的受體總科的一員。
P物質的神經肽受體(NK-1)廣泛地分布在哺乳動物神經系統(特別是腦和脊神經節)、循環系統和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)中，並且涉及一些不同的生物過程的調節。哺乳動物速激肽P物質的中樞作用和外周作用與下列情況相關許多炎症(包括偏頭痛、類風溼性關節炎、哮喘和炎性腸病)與催吐反射的介導，以及中樞神經系統(CNS)障礙例如帕金森病[神經科學研究(Neurosci.Res.)，1996，7，187～214]，焦慮[加拿大生理學雜誌(Can.J.Phys.)，1997，75，612～621]和抑鬱[科學(Science)，1998，281，1640～1645]的調製。「速激肽受體和速激肽受體拮抗劑」，自主藥理學雜誌(J.Auton.Pharmacol.)，13，23～93，1993綜述了速激肽受體拮抗劑在下列病況中的效用的證據疼痛，頭痛(特別是偏頭痛)，早老性痴呆，多發性硬化，嗎啡脫癮的減小，心血管變化，水腫(特別是熱損傷引起的水腫)，慢性炎症(例如類風溼性關節炎)，哮喘/支氣管反應過度和其它呼吸疾病(包括過敏性鼻炎)，腸道的炎症(包括潰瘍性結腸炎和局限性迴腸炎)，眼損傷和眼炎症。
此外，開發了神經激肽1受體拮抗劑來治療一些與速激肽(特別是P物質)的過剩或失調相關的生理障礙。涉及P物質的病況實例包括中樞神經系統障礙，例如焦慮、抑鬱和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經激肽1受體拮抗劑進一步適用於治療暈動病和治療引起的嘔吐。
此外，新英格蘭醫學雜誌(The New England Journal ofMedicine)，Vol.340，No.3 190～195，1999描述了通過選擇性神經激肽1受體拮抗劑減輕順式鉑氨引起的嘔吐。
另外，US 5,972,938描述了一種治療精神免疫障礙或身心疾病的方法，該方法通過施用速激肽受體(例如NK-1受體)拮抗劑。
本發明的目的是式I的化合物及其藥物上可接受的鹽，上述化合物的製備，包含它們的藥劑及其製備以及上述化合物在控制或預防疾病(尤其是前文所述類型的疾病和障礙)或在生產相應的藥劑中的應用。
本發明最優選的指徵是那些，即，它們包括中樞神經系統的障礙，例如通過施用NK-1受體拮抗劑治療或預防某些抑鬱症或嘔吐。一次較大的抑鬱發作被定義為至少兩周的一段時間，其間的大部分日子(幾乎每天)裡都存在抑鬱的心情或者對所有或幾乎所有的活動不感興趣或不愉快。
應用於本說明書中的普通術語的如下定義都是適用的，無論所述術語是單獨出現的還是組合出現的。
本文應用的術語「低級烷基」表示含1～7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優選的低級烷基是具有1～4個碳原子的基。
術語「低級烷氧基」表示這樣的基，其中，烷基殘基如上述定義，而且它是通過一個氧原子連接的。
術語「滷素」表示氯、碘、氟和溴。
術語「環烷基」表示含3～6個碳原子的飽和碳環基。
術語「環狀叔胺」表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
術語「5元或6元雜環基」表示例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
術語「藥物上可接受的酸加合鹽」包括與下列無機酸或有機酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
示範性的、優選的是這樣的化合物，其中，X是-C(O)N(R5)-，其中，R5是甲基，例如下列化合物N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基異煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺，和N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基異煙醯胺。N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺進一步優選的是這樣的化合物，其中，X是-N(R5)C(O)-，其中，R5是甲基。這樣的化合物實例有2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)異丁醯胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺。
本發明式I的化合物及其藥物上可接受的鹽可通過本領域已知的方法製備，例如通過下述方法，該方法包括a)將式II的化合物 與式III的化合物反應， 生成式I-1的化合物 其中，R，R1～R5和n都具有前文給出的含義，或者b)將式IV的化合物 與式V的化合物反應， 生成式I-2的化合物 其中，R1～R5，R和n都具有前文給出的含義，或者c)將式I-2的化合物 還原成式I-4的化合物 其中，取代基的定義給出於前文，或者d)將式VI的化合物 與式VII的化合物反應， 生成式I-2的化合物 其中，取代基的定義給出於前文，或者e)將式VIII的化合物 與式VII的化合物反應， 生成式I-5的化合物 其中，取代基的定義給出於前文，或者f)將式I-1的化合物 還原成式I-3的化合物 其中，取代基的定義給出於前文，或者g)修飾前文給出的定義中的一個或多個取代基R1～R5或R，以及如果需要的話，將獲得的化合物轉化為藥物上可接受的酸加合鹽。
按方法的變化形式a)，用KHMDS在0℃下將式II的化合物[例如甲基-(鄰甲苯基吡啶-4-基)胺]去質子化達1h，接著添加式III的化合物[例如2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯氯]，在室溫下攪拌混合物。典型的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。純化後以良好的產率獲得所需的式I-1的化合物。
方法的變化形式b)描述了式IV的化合物與式V的化合物生成式I-2化合物的反應。按常規方法進行該反應，例如在溶劑(例如甲苯和三乙胺的混合物)中反應。將混合物回流約1小時。
按方法的變化形式c)，將式I-2的化合物還原為式I-4的化合物。用還原劑(例如LiAlH4或BH3·THF)按常規方法進行該反應。
方法的變化形式d)描述了式VI的化合物與式VIII的化合物生成式I-2化合物的反應。該反應是這樣進行的用KHMDS(六甲基二矽疊氮化鉀，potassium hexamethyldisilazide)將式VI的化合物去質子化，接著添加式VII的化合物。合適的溶劑是四氫呋喃。在室溫下進行所述反應。
按方法的變化形式e)製備了式I-5的化合物。該反應是這樣進行的用NaH將式VIII的化合物去質子化，接著添加式VII的化合物。按常規方法進行該反應。
製備式I化合物的又一方法被描述於方法的變化形式f)中。按常規方法(例如用LiAlH4或BH3·THF)將式I-1的化合物還原為式I-3的化合物。
鹽的形成是按本來已知的、本領域任何技術人員熟悉的方法在室溫下進行的。不但考慮與無機酸的鹽，還考慮與有機酸的鹽。這樣的鹽的實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
如下方案1～4更詳細地描述了製備式I化合物的方法。式VI、IX、XI、XIII、XII、XVI和XVII的原料都是已知化合物，可按本領域已知的方法製備。
在所述方案中應用了如下縮寫THF 四氫呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺KHMDS 六甲基二矽疊氮化鉀DIBALH 二異丁基氫化鋁方案1 取代基給出於前文。
方案2 取代基的定義給出於前文。
方案3 取代基的定義給出於前文。
方案4 取代基的定義給出於前文。
如前所述，式I的化合物及其藥物上有用的加合鹽具有有價值的藥理特性。發現了本發明的化合物是神經激肽1(NK-1，P物質)受體的拮抗劑。
按下文給出的試驗方法研究了所述化合物。在CHO細胞中的人NK1受體評估了試驗化合物對NK1受體的親和性，所述CHO細胞用人NK1受體感染(應用Semliki病毒表達系統)並且用[3H]P物質(最終濃度為0.6nM)進行放射性標記。在含BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦醯二肽(2μM)的HEPES緩衝液(50mM，pH7.4)中進行結合鑑定。結合鑑定包括250μl膜懸浮液(1.25×105個細胞/測定管)、0.125μl置換劑(displacing agent)緩衝劑和125μl[3H]P物質。用化合物的至少7個濃度確定置換曲線。將測定管在室溫下保溫60分鐘，然後，在真空下通過以PEI(0.3％)預浸漬過的GF/C濾器將管中的內含物迅速過濾，用2×2ml HEPES緩衝液(50mM，pH7.4)洗滌。通過閃爍計數法測定濾器上保留的放射性活度。所有的鑑定都是在至少2次獨立的試驗中一式三份地進行。
優選的化合物對NK-1受體的親和性(以pKi表示)在7，50～9，00的範圍內。這樣的化合物實例如下
式I的化合物及其藥物上有用的酸加合鹽可用作藥物，例如呈藥劑形式。該藥劑可經口施用，例如呈片劑、包衣片、錠劑、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式。不過，還可經直腸施藥，例如呈栓劑的形式，或者經腸胃外施藥，例如呈注射液的形式。
式I的化合物及其藥物上有用的酸加合鹽可用藥物上惰性的無機或有機賦形劑加工而生產片劑、包衣片、錠劑和硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作這樣的賦形劑，例如生產片劑、錠劑和硬明膠膠囊。
軟明膠膠囊的合適的賦形劑例如有植物油、蠟、脂肪、半固態和液態多元醇等。
生產溶液和糖漿劑的合適的賦形劑例如有水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射液的合適的賦形劑例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑的合適的賦形劑例如有天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇等。
此外，所述藥劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可包含其它治療上有價值的物質。
劑量可在寬範圍內變動，當然應適合每個具體情況下的個體需要。通常，就口服來說，日劑量為每人約10～1000mg通式I的化合物應是合適的，不過，如果需要的話還可超過上述上限。
如下實施例闡述了本發明但不是限制它。所有的溫度都以攝氏度給出。
實施例12-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁醯胺鹽酸鹽(1∶1)a)(3-溴吡啶-4-基)甲胺在室溫下，在1.5h內往10.6g(98mmol)4-(N-甲氨基)吡啶於200ml四氫呋喃的溶液中滴加14.0g(49mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲於50ml四氫呋喃中的溶液。除去溶劑，將殘餘物重溶於乙酸乙酯。用飽和碳酸鈉溶液洗滌有機相四次，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。通過急驟層析法純化殘餘物而給出10.3g(56％)標題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)188(M+，98)，187(98)，186(M+，100)，185(96)。b)甲基-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)胺在氬氣中80℃下將1.26g(6.75mmol)(3-溴吡啶-4-基)甲胺、13ml甲苯、7ml 2N碳酸鈉溶液、234mg(0.203mmol)四(三苯膦)鈀(0)和1.01g(7.43mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物加熱12h。冷卻到室溫後，分離水相，用甲苯洗滌兩次。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。通過急驟層析法純化殘餘物而給出164mg(12％)標題化合物(黃色油)。MS m/e(％)199(M+H+，100)。c)2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁醯胺往0℃下140mg(0.71mmol)甲基-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)胺於1ml N，N-二甲基甲醯胺的溶液中滴加0.71ml(0.71mmol)1M六甲基二矽疊氮化鉀的四氫呋喃溶液。在室溫下繼續攪拌1h，再次將反應混合物冷卻到0℃。在此溫度下添加270mg(0.85mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-2-甲基丙醯氯於0.5ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌18h後，添加乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機相，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。通過急驟層析法純化殘餘物而給出211mg(58％)標題化合物(白色泡沫體)。MS m/e(％)481(M+H+，100)。d)2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁醯胺鹽酸鹽(1∶1)在冰冷卻下往82mg(0.17mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁醯胺於5ml乙醚的溶液中添加0.5ml 3N鹽酸的乙醚溶液。在0℃下攪拌15min後，將懸浮液蒸發至幹，重懸浮於5ml乙醚中，過濾，真空乾燥而給出89mg(定量)標題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)481(M+H+，100)。
實施例22-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關於實施例1的製備描述的方法，用鄰氯苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)503(M+H+，100)，501(M+H+，29)。
實施例32-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關於實施例1的製備描述的方法，用鄰氟苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(淺黃色晶體)。MS m/e(％)507(M+Na+，6)，485(M+H+，100)。
實施例42-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]異丁醯胺按上文關於實施例1的製備描述的方法，用鄰-(三氟甲基)苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(白色固體)。未製備鹽酸鹽。MS m/e(％)534(M+，2)，279(100)。
實施例5N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺鹽酸鹽(1∶1)a)N-甲基異煙醯胺在室溫下往40ml亞硫醯氯中分數份添加12.3g(100mmol)異煙酸。攪拌一夜後將溶液蒸發至幹，在冰冷卻下將固體殘餘物加到50ml33％甲胺的乙醇溶液中。在室溫下攪拌3h後濾出固體，將濾液蒸發至幹。將殘餘物與100ml二氯甲烷一起攪拌，過濾，蒸發溶劑而獲得10.97g(81.9％)標題化合物(米色晶體)。M.p.104～106C。MS m/e(％)136(M+，60)。b)3-碘-N-甲基異煙醯胺在-70℃下往1.36g(10mmol)N-甲基異煙醯胺於20ml四氫呋喃和4.5ml(30mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的溶液中添加25ml(40mmol)1.6M正丁基鋰於己烷中的溶液。在-10～0℃下攪拌2h後，在-70℃下滴加7.6g碘於20ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下繼續攪拌1h，添加100ml飽和硫代硫酸鈉水溶液。分離水層，用乙酸乙酯洗滌兩次。用1N氫氧化鈉溶液、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。通過色譜法純化殘餘物而給出1.035g(39％)標題化合物(白色晶體)。M.p.132～133C。MS m/e(％)262(M+，100)。c)N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺往450mg(1.7mmol)3-碘-N-甲基異煙醯胺於10ml甲苯的懸浮液中相繼添加60mg(0.05mmol)四(三苯膦)鈀(O)、2.5ml 2M碳酸鈉水溶液和342mg(2.5mmol)鄰甲苯基硼酸。在氬氣氛中80℃下將混合物加熱20h。分離水層，用甲苯洗滌兩次。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。通過色譜法純化殘餘物而給出341mg(87％)標題化合物(亮黃色固體)。M.p.90～92℃。MS m/e(％)226(M+，40)。d)N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺在室溫下往226mg(1mmol)N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺於10ml四氫呋喃的溶液中滴加1.3ml(1.3mmol)1M六甲基二矽疊氮化鉀的四氫呋喃溶液。在室溫下將白色懸浮液攪拌30min，在相同溫度下添加0.18ml(1mmol)3，5-雙(三氟甲基)苄基溴。將亮棕色懸浮液攪拌1h，添加水。分離水層，用乙酸乙酯洗滌。用鹽水洗滌合併的有機層兩次，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。通過色譜法純化殘餘物而給出440mg(97％)標題化合物(亮棕色油)。MS m/e(％)452(M+，5)。e)N-(3，5-雙-三氟甲基苄基) -N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺鹽酸鹽(1∶1)往440mg N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺於5ml乙醚的溶液中添加5ml 3N鹽酸的乙醚溶液。在室溫下攪拌10min後，將溶液蒸發至幹，溶於3ml乙醚，在-10℃下攪拌1h。將懸浮液過濾而給出376mg(79％)標題化合物(白色晶體)。M.p.186～188C。
實施例6N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基異煙醯胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關於實施例5的製備描述的方法，用鄰氯苯基硼酸代替步驟c)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(白色晶體)。M.p.196～198C實施例72-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關於實施例1的製備描述的方法，用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)499(M+H+，100)。
實施例82-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)異丁醯胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關於實施例1的製備描述的方法，用1-萘基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)517(M+H+，100)。
實施例92-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關於實施例1的製備描述的方法，用鄰甲氧基苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)497(M+H+，100)。
實施例10N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺a)2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酸乙酯在90℃下將5.56g(30mmol)2-氯異煙酸乙酯於20ml 1-甲基哌嗪中的溶液加熱5hrs。蒸發溶劑，通過色譜法純化殘餘物而給出3.72g(50％)標題化合物(黃色油)。MS m/e(％)249(M+，20)，179(100)。b)5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酸乙酯將0.91ml(17.7mmol)Br2的溶液滴加到0℃～4℃下2.95g(11.8mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酸乙酯於20ml二氯甲烷的溶液中。在室溫下繼續攪拌1h，添加50ml飽和碳酸氫鈉水溶液。分離水層，用二氯甲烷洗滌兩次。將合併的有機層乾燥(硫酸鎂)並蒸發。通過色譜法純化殘餘物而給出1.45g(37％)標題化合物(淺黃色油)。MS m/e(％)327，329(M+，20)，70(100)。c)5-溴-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺在85℃的高壓容器中將1.45g(5.8mmol)5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酸乙酯於25ml甲胺(33％於乙醇中)中的溶液加熱12h。蒸發溶劑而給出1.81g(100％)標題化合物(黃色晶體)。M.p.122～125℃。MS m/e(％)312，314(M+，19)，242，244(100)。d)5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺往1.20g(3.83mmol)5-溴-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺於15ml甲苯的懸浮液中相繼添加0.135g四(三苯膦)鈀(O)、4ml2M碳酸鈉水溶液和0.72g(4.6mmol)鄰氯苯基硼酸。在80℃的氬氣氛中將混合物加熱18h。分離水層，用甲苯洗滌。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。將殘餘物用色譜法處理而給出0.84g(63％)標題化合物(淺棕色泡沫體)。MS m/e(％)345(M+H+，100)。e)N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺在-10℃下，往0.074g(0.21mmol)5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺的5ml四氫呋喃的溶液中滴加0.29ml(0.29mmol)1M六甲基二矽疊氮化鉀的四氫呋喃溶液。在-10℃下繼續攪拌1/2h。在此溫度下添加0.42ml 3，5-雙(三氟甲基)苄基溴。10min後用水猝滅反應，用三份各15ml的乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。將殘餘物用色譜法處理而給出0.113g(92％)標題化合物(淺黃色油)。MS m/e(％)571(M+H+，100)。
實施例11N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺按上文關於實施例10的製備描述的方法，用鄰甲氧基苯基硼酸代替步驟d)中的鄰氯苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(無色油)。MS m/e(％)567(M+H+，100)。
實施例12N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基異煙醯胺按上文關於實施例10的製備描述的方法，用苯基硼酸代替步驟d)中的鄰氯苯基硼酸，以可比的產率獲得標題化合物(無色油)。MS m/e(％)537(M+H+，100)。
實施例13N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺按上文關於實施例10的製備描述的方法，用鄰甲氧基苯基硼酸代替步驟d)中的鄰氯苯基硼酸，用3，5-二氯苄基溴代替步驟e)中的3，5-雙(三氟甲基)苄基溴，以可比的產率獲得標題化合物(無色油)。MS m/e(％)500(M+H+，100)。
實施例14N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基異煙醯胺按上文關於實施例10的製備描述的方法，用苯基硼酸代替步驟d)中的鄰氯苯基硼酸，用3，5-二氯苄基溴代替步驟e)中的3，5-雙(三氟甲基)苄基溴，以可比的產率獲得標題化合物(無色油)。MS m/e(％)470(M+H+，100)。
實施例15往0.12g(0.265mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺於3ml四氫呋喃的溶液中添加1.6ml 1M BH3的四氫呋喃溶液，在60℃下將反應混合物攪拌16h。添加了2ml 3M HCl的乙醚溶液之後，在60℃下將反應混合物攪拌3h。將溶液冷卻到室溫，添加5ml 3N氫氧化鈉溶液和10ml乙酸乙酯。繼續攪拌1/2h，進行相分離，用15ml乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。將殘餘物用色譜法處理而給出0.30g(25％)標題化合物(淺黃色油)。MS m/e(％)439(M+H+，100)。
實施例16(3，5-雙-三氟甲基苄基)-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基甲基)胺鹽酸鹽(1∶2)a)3-鄰甲苯基異煙酸往1.05g(4.21mmol)3-碘異煙酸於15ml二甲氧基乙烷的懸浮液中相繼添加0.243g四(三苯膦)鈀(0)、4.2ml 2M碳酸鈉水溶液和0.69g(5.05mmol)鄰甲苯基硼酸。在80℃下的氬氣氛中將混合物加熱18h。冷卻到室溫後進行相分離，用水(pH＝9)洗滌有機相兩次。然後將合併的水層調節到pH＝3，用5份乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。將殘餘物用色譜法處理而給出0.68g(75％)標題化合物(淺黃色晶體)。b)N-(3，5-雙-三氟甲苄基)-3-鄰甲苯基異煙醯胺往0.28g(1.17mmol)3-鄰甲苯基異煙酸和0.34g(1.40mmol)3，5-雙-(三氟甲基)苄胺於10ml二氯甲烷的溶液中添加0.38mlN-甲基嗎啉和0.27g(1.40mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，將混合物攪拌12h。進行相分離，用3份二氯甲烷萃取水相。將合併的有機相干燥(硫酸鎂)並蒸發。將殘餘物用色譜法處理而給出0.26g(51％)標題化合物(無色油)。MS m/e(％)439(M+H+，100)。
往0.26g(0.59mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-3-鄰甲苯基異煙醯胺於5ml四氫呋喃的溶液中添加3.6ml 1M BH3的四氫呋喃溶液，在60℃下將反應混合物攪拌16h。添加了5ml 3M HCl的乙醚溶液之後，在60℃下將反應混合物攪拌3h。將溶液冷卻到室溫，添加10ml 3N氫氧化鈉溶液和10ml乙酸乙酯。繼續攪拌1/2h，進行相分離，用15ml乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。將殘餘物用色譜法處理而給出0.13g(51％)標題化合物(淺黃色油)。MS m/e(％)425(M+H+，100)。
實施例174-(3，5-雙-三氟甲基苄氧基甲基)-3-鄰甲苯基吡啶a)(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)甲醇用1.7ml 1M BH3的四氫呋喃溶液處理0.18g(0.84mmol)3-鄰甲苯基異煙酸於8ml四氫呋喃中的溶液。在60℃下將反應混合物攪拌4h，冷卻，小心添加1.7ml 3N氫氧化鈉溶液猝滅反應。在60℃下將反應混合物加熱12h。添加了10ml水之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。將殘餘物用色譜法處理而給出0.82g(49％)標題化合物(無色晶體)。MS m/e(％)199(M+，38)，180(100)。b)4-(3，5-雙-三氟甲基苄氧基甲基)-3-鄰甲苯基吡啶將0.112mg(0.56mmol)(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)甲醇和0.11ml(0.56mmol)3，5-(雙三氟甲基)苄基溴(97％)於2ml二噁烷中的溶液加到94mg氫氧化鉀的1ml二噁烷懸浮液中。攪拌16h後，用10ml水稀釋反應混合物，用20ml乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。將殘餘物用色譜法處理而給出0.130g(55％)標題化合物(無色油)。MS m/e(％)426(M+H+，100)。
實施例A按常規方法製備了下列組成的片劑mg/片活性物質 5乳糖 45玉米澱粉 15微晶纖維素34硬脂酸鎂 1片劑重量 100實施例B製備了下列組成的膠囊
mg/膠囊活性物質 10乳糖 155玉米澱粉 30滑石粉 5膠囊填充重量 200首先在混合機中混合活性物質、乳糖和玉米澱粉，然後在粉碎機中粉碎。再將混合物返回混合機，往其中添加滑石粉，充分混合。通過機器將混合物填充入硬明膠膠囊。
實施例C製備了下列組成的栓劑mg/栓劑活性物質 15栓劑物質 1285總量 1300將栓劑物質在玻璃或鋼質容器中熔化，充分混合，冷卻到45℃。然後，往其中添加細粉狀活性物質，攪拌直至完全分散。將混合物注入適當尺寸的栓劑模具，使它冷卻，然後將栓劑脫模，用蠟紙或金屬箔單顆地包裝。
權利要求
1.如下通式的化合物 其中，R 是氫，低級烷基，低級烷氧基，滷素或三氟甲基；R1是氫或滷素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氫，滷素，三氟甲基，低級烷氧基或氰基；R3是氫，低級烷基或形成一個環烷基；R4是氫，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低級烷基，-N(R5)C(O)R5或如下基的環狀叔胺 R5彼此獨立是氫，C3-6環烷基，苄基或低級烷基；R6是氫，羥基，低級烷基，-N(R5)CO-低級烷基，羥基-低級烷基，氰基，-CHO或者5元或6元雜環基，任選通過亞烷基連接；X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n 是0～4；以及m 是1或2；及其藥物上可接受的酸加合鹽。
2.權利要求1的化合物，其中，X是-C(O)N(R5)-並且R5是甲基。
3.權利要求2的化合物，它是N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基異煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺和N-(3，5-雙-三氟甲基苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基異煙醯胺。N-(3，5-二氯苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙醯胺
4.權利要求1的化合物，其中，X是-N(R5)C(O)-並且R5是甲基。
5.權利要求4的化合物，它是2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)異丁醯胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁醯胺。
6.一種藥劑，它包含一種或多種權利要求1～5任一項的式I化合物和藥物上可接受的賦形劑。
7.用於治療與NK-1受體拮抗劑有關的疾病的、權利要求6的藥劑。
8.一種製備權利要求1定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II的化合物 與式III的化合物反應， 生成式I-1的化合物 其中，R，R1～R5和n都具有權利要求1中給出的含義，或者b)將式IV的化合物 與式V的化合物反應， 生成式I-2的化合物 其中，R1～R5，R和n都具有權利要求1中給出的含義，或者c)將式I-2的化合物 還原成式I-4的化合物 其中，取代基的定義給出於權利要求1中，或者d)將式VI的化合物 與式VII的化合物反應， 生成式I-2的化合物 其中，取代基的定義給出權利要求1中，或者e)將式VIII的化合物 與式VII的化合物反應， 生成式I-5的化合物 其中，取代基的定義給出於權利要求1中，或者f)將式I-1的化合物 還原成式I-3的化合物 其中，取代基的定義給出於權利要求1中，或者g)修飾權利要求1中給出的定義中的一個或多個取代基R1～R5或R，以及如果需要的話，將獲得的化合物轉化為藥物上可接受的酸加合鹽。
9.權利要求1～5任一項的式I化合物，總是按權利要求8的方法或通過等效方法製備的。
10.權利要求1～5任一項的式I化合物在治療疾病中的應用。
11.權利要求1～5任一項的式I化合物在製備用於治療與NK-1受體有關的疾病的、含一種或多種式I化合物的藥劑中的應用。
12.前文所述本發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物,其中,R是氫,低級烷基,低級烷氧基,滷素或三氟甲基;R
文檔編號A61K31/44GK1341100SQ00804232
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月15日 優先權日1999年2月24日
發明者M·博伊斯, G·加利, T·歌德爾, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司