作為抗菌劑的雜環氨基甲基噁唑烷酮的製作方法

2023-07-09 15:21:56 2

專利名稱：作為抗菌劑的雜環氨基甲基噁唑烷酮的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗生素化合物，尤其涉及含有取代的噁唑烷酮環的抗生素化合物。本發明還涉及其製備方法、用於其製備的中間體、其作為治療劑的用途以及含有該化合物的藥用組合物。
國際微生物界繼續對抗生素抗性的演化可以導致目前所使用的抗菌劑對其無效的菌株表示出極大的關注。一般而言，病原菌可以分為革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌。具有抗革蘭氏陽性病原菌和革蘭氏陰性病原菌有效活性的抗生素化合物一般被認為具有廣譜活性。認為本發明化合物主要對革蘭氏陽性菌有效，因為它們對於這類病原菌具有非常好的活性。
革蘭氏陽性病原菌例如葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和分支桿菌由於其抗性菌株的產生而顯得特別重要的，抗性菌株一旦確立，難於治療和難於從醫院環境下根除。這類菌株的實例為甲氧西林鈉抗性葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林鈉抗性凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、青黴素抗性肺炎鏈球菌和多抗性屎腸球菌。
臨床上主要用於治療這類抗性革蘭氏陽性病原菌的有效抗生素是萬古黴素。萬古黴素為一種糖肽並伴有腎毒性和耳毒性。此外，最重要的是也正出現對萬古黴素和其它糖肽類的抗菌抗性。該抗性正以穩定的速率增長，使得這類藥物在治療革蘭氏陽性病原菌方面效果越來越差。
本領域已經介紹了一些含有噁唑烷酮環的抗菌化合物(例如，Walter A.Gregory等，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和Chung-HoPark等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。可以使這類具有5-甲基乙醯胺側鏈的抗菌噁唑烷酮化合物經受哺乳動物肽酶代謝。此外，可以產生對於已知的抗菌藥物的細菌抗性，例如通過(i)細菌中活性結合位點的演化使得原先的活性藥效基團效果變差或冗餘和/或(ii)該演化意味著化學上使某一藥效基團失活。因此，仍然需要發現具有有利的藥理學性質，特別是含有新的藥效基團的新的抗菌藥物。
我們已經發現一類含有新的類型的取代噁唑烷酮環的抗生素化合物，其具有抗革蘭氏陽性病原菌包括MRSA和MRCNS，特別抗各種顯示對萬古黴素抗性的菌株和抗對氨基糖甙和臨床上所用β-內醯胺類抗性屎腸球菌菌株的有用的活性。
因此，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其在體內可水解的酯 其中HET為含有2-4個獨立選自N、O和S的雜原子的C連接的5元雜芳基環，該環在可利用的碳原子上任選被獨立選自下列的1或2個取代基取代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和滷素，和/或在可利用的氮原子(前提為該環未被季銨化)上被(1-4C)烷基任選取代；或HET為含有2或3氮雜原子的C連接的6元雜芳基環，該環在可利用的任何碳原子上任選被獨立選自下列的1、2或3個取代基取代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和滷素；Q選自Q1-Q9 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9其中R2和R3獨立為氫或氟代；其中A1為碳或氮；B1為O或S(或者只在Q9中為NH)；Xq為O、S或N-R1(其中R1為氫、(1-4C)烷基或羥基-(1-4C)烷基)；且在Q7中，各A1獨立選自碳或氮，在所述6元環中最多有兩個氮雜原子，Q7經A1原子(當A1為碳時)中的任何一個與T相連，並通過特定的碳原子連接在所述5元環中，或者當A1為碳時，通過A1連接在所述5元環中；Q8經5元環中特定碳原子之一與T連接，並且經所示連接鍵任何一側上的兩個特定碳原子之一連接到苯並環中；Q9經所示連接鍵任何一側上的兩個特定碳原子之一連接；其中T選自以下(TA)-(TD)中的基團(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2定義如下)；(TA)T選自如下基團(TAa)AR1、AR1-(1-4C)烷基-、AR2(碳連接)、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-O-、AR3-O-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q為0、1或2)；(TAf)含有1、2或3個氮原子的任選取代的N-連接的(完全不飽和)5元雜芳基環系；(TAg)碳連接的環庚三烯酚-3-酮或環庚三烯酚-4-酮，在與連接位置非鄰位的位置上任選取代；或(TB)T選自下列基團(TBa)滷代或(1-4C)烷基{被一個或多個各獨立選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯基、氰基、滷代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、CY1、CY2或AR1的基團任選取代}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q是0、1或2)或R10CS-其中R10選自以下基團(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氫、(1-4C)烷氧基羰基、三氟代甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)(1-4C)烷基{如在以上(TBa)中定義的任選取代、或由(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p是1或2)任選取代}；其中Rv是氫或(1-4C)烷基；Rw是氫或(1-4C)烷基；Rv1是氫、(1-4C)烷基或(3-8C)環烷基；Rw1是氫、(1-4C)烷基；(3-8C)環烷基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q是1或2)；或(TC)T選自以下基團-(TCa)含有1個選自O、N和S(任選氧化)的雜原子的、任選取代的、完全飽和的4-元單環，並通過環氮或sp3碳原子連接；(TCb)含有1個選自O、N和S(任選氧化)的雜原子的、任選取代的5-元單環，並通過環氮原子或環sp3或sp2碳原子連接，所述單環是完全飽和的，除了(當合適時)在連接sp2碳原子處；(TCc)含有1或2個獨立選自O、N和S(任選氧化)的雜原子的、任選取代的6-或7-元單環，並通過環氮原子或環sp3或sp2碳原子連接，所述單環是完全飽和的，除了(當合適時)在連接sp2碳原子處；或(TD)T選自下列基團(TDa)含有0、1或2個環氮原子作為唯一的環雜原子的雙環螺環體系，該結構包括被3-、4-或5-元螺碳連接環取代(但與連接位置不相鄰)的5-或6-元環體系(通過環氮原子或環sp3或sp2碳原子連接)；該雙環體系為(i)除了(當合適時)在連接sp2碳原子處外，完全飽和；(ii)在所述環體系中含有一個-N(Rc)-基團(當所述鍵為通過氮原子或sp2碳原子時，離開所述連接位置至少兩個碳原子)或在一個任選的取代基中含有一個-N(Rc)-基團(與所述連接位置不相鄰)並且(iii)在可利用的環碳原子上任選被進一步取代；或(TDb)含有0、1或2個環氮原子(並任選另一個O或S環雜原子)的7-、8-或9-元雙環體系(通過環氮原子或環sp3或sp2碳原子連接)，該結構含有1、2或3個碳原子的橋；該雙環體系為(i)除了(當合適時)在連接sp2碳原子處外，完全飽和；(ii)在所述環中含有一個O或S雜原子或一個-N(Rc)-基團(當所述鍵為通過氮原子或sp2碳原子時，離開所述連接位置至少兩個碳原子)或在一個任選的取代基中含有一個-N(Rc)-基團(與所述連接位置不相鄰)並且(iii)在可利用的環碳原子上任選被進一步取代；其中Rc選自基團(Rc1)-(Rc5)-(Rc1)(1-6C)烷基{任選被一個或多個(1-4C)鏈烷醯基(包括偕二取代)和/或任選被下列基團單取代氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基(如此後定義的AR任選取代)、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)；或者在(1-6C)烷基鏈的除第一個碳原子外的任何碳原子上，任選被一個或多個各獨立選自羥基和氟代的基團取代(包括偕位二取代)和/或被氧代、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p為1或2)任選單取代}；(Rc2)R13CO-、R13SO2-或R13CS-其中R13選自(Rc2a)-(Rc2e)-(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氫、(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)(1-10C)烷基{任選被一個或多個各獨立選自下列的基團取代(包括偕位二取代)羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯基、磷醯基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任選被一個選自下列的基團取代膦酸酯[膦醯基、-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸酯[-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、滷代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-的(1-4C)烷基任選被選自下列的一個取代基取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯基、磷醯基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、滷代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-，也包括含有AR2和AR3基團的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的形式]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2以及q為0、1或2)，也包括含有AR2和AR3基團的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的形式}；(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基其中R14為AR1、AR2(1-4C)烷基氨基(所述(1-4C)烷基任選被(1-4C)烷氧基羰基或被羧基取代)、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{如對(Rc2c)所定義任選取代}；(Rc2e)R15O-其中R15為苄基、(1-6C)烷基{如對(Rc2c)所定義任選取代}CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氫、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基或式(Rc3a) (Rc3a)其中X00為-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17為氫(當X00為-NHR17和-N(R17)2時)以及R17為(1-4C)烷基、苯基或AR2(當X00為-OR17、-SR17和-NHR17時)；R16為氰基、硝基、(1-4C)烷基磺醯基、(4-7C)環烷基磺醯基、苯基磺醯基、(1-4C)鏈烷醯基和(1-4C)烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-其中Rd為(1-6C)烷基；Re為氫或(1-6C)烷基，或Rd和Re一起形成(3-4C)亞烷基鏈；Rf為氫、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg為(1-6C)烷基、羥基或(1-6C)烷氧基；Rh為氫或(1-6C)烷基；Ri為氫、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj為氫或(1-6C)烷基；其中AR1為任選取代的苯基或任選取代的萘基；AR2為任選取代的5-或6-元、完全不飽和(即具有最大的不飽和度)的含有多至4個獨立選自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S鍵)的雜原子的單環雜芳基環，並通過環碳原子或環氮原子連接(如果該環未因此而季銨化)；AR2a為AR2的部分氫化形式(即AR2體系保持部分但非全部不飽和度)，通過環碳原子或環氮原子連接(如果該環未因此而季銨化)；AR2b為AR2的完全氫化形式(即AR2體系沒有不飽和度)，通過環碳原子或環氮原子連接；AR3為任選取代的8-、9-或10-元、完全不飽和(即具有最大的不飽和度)的含有多至4個獨立選自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S鍵)的雜原子的雙環雜芳基環，並通過包含所述雙環體系的任何一個環中的環碳原子連接；AR3a為AR3的部分氫化形式(即AR3體系保持部分但非全部不飽和度)，通過包含所述雙環體系的任何一個環中的環碳原子或環氮原子連接(如果該環未因此而季銨化)；AR3b為AR3的完全氫化形式(即AR3體系沒有不飽和度)，通過包含所述雙環體系的任何一個環中的環碳原子或環氮原子連接；AR4為任選取代的13-或14-元、完全不飽和(即具有最大的不飽和度)的含有多至4個獨立選自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S鍵)的雜原子的三環雜芳基環，並通過包含所述三環體系的任何一個環中的環碳原子連接；AR4a為AR4的部分氫化形式(即AR4體系保持部分但非全部不飽和度)，通過包含所述三環體系的任何一個環中的環碳原子或環氮原子連接(如果該環未因此而季銨化)；CY1為任選取代的環丁基、環戊基或環己基環；CY2為任選取代的環戊烯基或環己烯基環。
在本說明書中，當說到環可以通過sp2碳原子連接時，該環除了(當合適時)連接在sp2碳原子上外為完全飽和的，可以理解為所述環通過C＝C雙鍵上的碳原子之一連接。
在另一個實施方案中，(Rc1)如上所定義，除了在(1-6C)烷基上的任選的苯基取代基如此後AR1所定義被任選取代；(Rc2c)如上所定義，另外包括羧基作為R13上的如(1-10C)烷基的任選取代基。(TAf)當T為任選取代的N-連接的(完全不飽和的)含有1、2或3個氮原子的5-元雜芳基環體系時，其優選選自以下式(TAf1)-(TAf6)(特別是(TAf1)、(TAf2)、(TAf4)和(TAf5)，尤其是(TAf1)和/或(TAf2))。以上(TAf)的優選的涵義當存在Q1或Q2，尤其Q1時特別優選。 (TAf1) (TAf2) (TAf3) (TAf4 (TAf5) (TAf6)其中R6選自(當合適時獨立選自)氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)鏈烷醯基、氨基甲醯基和氰基；R4和R5獨立選自氫、滷代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)鏈烷醯基、(1-4C)烷氧基羰基、(2-4C)鏈烷醯基氧基-(1-4C)烷基、苯甲醯氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烷醯基氨基、-CONRvRw、-NRvRw和(1-4C)烷基{任選被羥基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、-CONRvRw、-NRvRw取代；其中RvRw為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基}；或R4選自以下(TAfa)-(TAfc)中基團之一或者(當合適時)R4和R5之一選自以上列出的R4和R5的涵義，另一個選自以下(TAfa)-(TAfc)中的基團之一-(TAfa)式(TAfa1)的基團 (TAfa1)其中Z0為氫或(1-4C)烷基；X0和Y0獨立選自氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、滷代、氰基、硝基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)鏈烷醯基和-CONRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]；或X0和Y0之一選自以上列出的X0和Y0的涵義，另一個選自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q為0、1或2)、N-(苯基)氨基甲醯基、苯基氨基磺醯基、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(q為0、1或2)、N-(AR2)氨基甲醯基和(AR2)氨基磺醯基；其中(TAfa)中的任何苯基可任選被獨立選自(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、滷代和(1-4C)烷基磺醯基的多至3個取代基取代；(TAfb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔；(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或X1-Y1-AR3b；其中X1為直接鍵或-CH(OH)-和Y1為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-或-C(＝O)O-(CH2)m-或其中X1為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-和Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或其中X1為-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-和Y1為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(＝S)NH-(CH2)m-；另外當X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-時，Y1為-SO2-，當X1為-CH2O-或-CH2N((1-4C)烷基)-時，Y1為-(CH2)m-；其中n為1、2或3；m為0、1、2或3和q為0、1或2；當Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-時，各m獨立選自0、1、2或3。
可以理解，當-X1-的涵義為二原子鍵並寫作例如-CH2NH-時，其左手部分(在此為-CH2-)連接式(TAf1)-(TAf6)的基團，其右手部分(在此為-NH-)連接(TAfc)定義中的-Y1。類似地，當-Y1-為二原子鍵並寫作例如-CONH-時，-Y1-的左手部分(在此為-CO-)連接-X1-的右手部分，而-Y1-的右手部分(在此為-NH-)連接(TAfc)定義中的AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或AR3b。
優選R6為氫或(1-4C)烷基，R4和R5獨立選自氫、(1-4C)烷基或R4和R5之一選自基團(TAfa)。其它(TAf1)-(TAf6)上的優選取代基在附帶的實施例中說明。最優選的是具有這類優選取代基的(Taf2)。(TAg)當T為在所述連接位置不相鄰的位置上連接任選取代的環庚三烯酚-3-酮或環庚三烯酚-4-酮的碳(TAg)時，其優選自式(TAg1)、(TAg2)或(TAg3)的基團。當存在於Q1或Q2，尤其Q1中時，特別優選以上(TAg)的優選的涵義。 (TAg1) (TAg2) (TAg3)其中R7選自(TAga)氫、(1-4C)烷基{任選被一個或兩個獨立選自氟代、羥基、(1-4C)烷氧基和-NRvRw的取代基(不包括偕二取代)取代}；或(TAgb)R8-O-、R8-S-、R8-NH-或R8R8-N-；其中R8選自(當合適時獨立選自)氫、(1-4C)烷基或(3-8C)環烷基{兩者均任選被一個或兩個獨立選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和-NRvRw的取代基(不包括偕二取代)取代}、(2-4C)鏈烯基{任選被一個或兩個-NRvRw的取代基取代}、(1-4C)鏈烷醯基{任選被一個或兩個獨立選自-NRvRw和羥基的取代基取代}、苯基(1-4C)烷基或吡啶基-(1-4C)烷基{所述苯基和吡啶基(優選吡啶-4-基)環任選被一個或兩個-NRvRw取代基取代}；或(TAgc)嗎啉代、硫代嗎啉代、吡咯烷基{任選在3-和/或4-位被(1-4C)烷基獨立取代}、在4-位上被R9、R9-O-、R9-S-、R9-NH-或R9R9-N-取代的哌啶基；其中R9選自(當合適時獨立選自)氫、(1-4C)烷基{任選被一個或兩個羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基或-NRvRw取代(不包括偕二取代)}和哌嗪基{在4-位上任選被(1-4C)烷基、(3-8C)環烷基、(1-4C)鏈烷醯基、(1-4C)烷氧基羰基或(1-4C)烷基磺醯基取代，在3-和/或5-位上任選被(1-4C)烷基獨立取代}；其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基。(TC)對於(TCa)-(TCc)中定義的任選取代基和基團的優選的涵義由式(TC1)-(TC4)所定義- (TC1) (TC2) (TC3)(TC4)其中在(TC1)中＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC2)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC3)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了當Rq和Rr均為氫時)和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC4)中n1為1或2；o1為1或2，n1+o1＝2或3；＞A3-B3-為＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp為氫、(1-4C)烷基(除了當該取代被＞A3-B3-所定義)、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)鏈烷醯基氧基；其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中m1、n1和o1如前所定義＞A3-B3-為＞N-CH2-和G為＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(以上G中的最後兩個(1-4C)烷基被羥基任選取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞代表兩個單鍵；Rq為氫、羥基、滷代、(1-4C)烷基或(1-4C)鏈烷醯基氧基；Rr為(當合適時獨立為)氫或(1-4C)烷基；R11為氫、(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基或羥基-(1-4C)烷基和R12為-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)其中m2為0、1或2；除了以上由G、＞A3-B3-和Rp定義的所述環的取代外，各環系可以任選在不與＞A3-上的鍵相鄰的碳原子上被多至2個獨立選自以下的取代基進一步取代(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)鏈烷醯基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR-氧基甲基、AR-硫代甲基、氧代(＝O)(除了當G為＞N-Rc和Rc為如前所定義的基團(Rc2)外)或者獨立選自Rc；也包括羥基或滷代(最後的2個任選取代基只有當G為-O-或-S-時才存在)；其中AR(或ARp)如此後對於式(IP)所定義；Rc選自此前定義的(Rc1)-(Rc5)的基團。
為了避免疑問，m1、n1和o1分別表示(-CH2-)m1、(-CH2-)n1和(-CH2-)o1(如上所述任選取代)。
在以上(TC1)-(TC4)和其它任選取代基的定義中，AR優選為AR2，其它任選的取代基優選不選自Rc所列出的涵義。G的優選涵義為＞N(Rc)或＞C(R11)(R12)。
對於(TCa)-(TCc)和(TC1)-(TC4)中所定義的任選取代基和基團的特別優選的涵義包含在以下定義(TC5)-(TC11)中- (TC5) (TC6) (TC7) (TC8) (TC9) (TC10) (TC11)其中Rc具有此前或此後列出的任何涵義。
特別優選的是(TC5)、(TC6)、(TC7)和(TC9)，最優選(TC5)，其中Rc具有此前或此後列出的任何涵義(尤其是R13CO-，此後給出優選R13的涵義)。在(TC5)中，Rc優選自(Rc2)，尤其是R13CO-，此後給出優選R13的涵義。在(TC7)中Rc優選自(Rc3)或(Rc4)。
當存在於Q1或Q2，尤其Q1中時(尤其當HET為異噁唑時)，特別優選以上優選的(TCa)-(TCc)的涵義。(TDa)當T為如(TDa)中定義的雙環螺環體系時，其優選自式(TDa1)-(TDa9)的組中。當存在於Q1或Q2，尤其Q1中時，特別優選以上(Tda)的優選的涵義。 (TDa1)(TDa2) (TDa3) (TDa4)(TDa5) (TDa6) (TDa7) (TDa8)(TDa9)其中(i)A4連接基團為氮原子或sp3或sp2碳原子(當合適時具有任何取向的雙鍵)；和(ii)在標有*和**的位置上的環碳原子之一被下列基團之一置換-NRc-、＞CH-NHRc、＞CH-NRc-(1-4C)烷基、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中間-CH2-鏈鍵被(1-4C)烷基任選一-或二-取代]；前提為當A4為氮原子或sp2碳原子時，含有A4鍵的環中的標有*的位置不被-NH-所置換，而且(TDa1)、(TDa4)和(TDa5)的三元環中標有*的位置不被-NH-所置換。(iii)所述環系在可利用的環碳原子上被獨立選自下列的多至2個取代基任選(進一步)取代(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)鏈烷醯基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR2-氧基甲基、AR2-硫代甲基、氧代(＝O)(除了當所述環含有＞N-Rc和Rc為基團(rc2)時)，也包括羥基或滷代；其中Ac具有此前或此後所列的任何涵義。(TDb)當T為含有如(TDb)中所定義的1、2或3個碳原子的橋的7-、8-或9-元雙環體系時，其優選自由式(TDb1)-(TDb14)中所示的環骨架所定義的組中- [4，1，0][3 ；2，0][3，1，1][2，2，1](TDb1) (TDb2)(TDb3) (TDb4) [3，3，0][4，2，0] [4，1，1][3，2，1][2，2，2](TDb5) (TDb6)(TDb7) (TDb8) (TDb9)9元環骨架 [4，3，0][5，2，0] [4，2，1][3，3，1][3，2，2](TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDb14)其中(i)所述環系含有0、1或2個環氮原子(並任選另一個O或S環雜原子)，當存在所述環氮原子時，O或S雜原子可以在除了作為(TDb1)的3元環一部分的任何位置上；(ii)所述環系通過任何一個環上的任何位置[除了橋頭位置或在(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)中的4元環的sp2碳原子]的環氮原子或環sp3或sp2碳原子(當合適時帶有雙鍵，並以任何一種取向)連接；(iii)在不與連接位置相鄰的位置上的環碳原子之一被下列基團之一置換(除了當所述環含有O或S雜原子外)-NRc-[不在橋頭位置]、＞C(H)-NH-NHAc、＞C(H)-NRc-(1-4C)烷基、＞C(H)-CH2-NHAc-、＞C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中當在橋頭位置上置換時，括號內所示的氫原子不存在，其中中間-CH2-鏈鍵任選被(1-4C)烷基一或二取代]；前提為當所述環系通過環氮原子或sp2碳原子連接時，由-NRc-、O或S置換的任何環碳原子至少離開連接位置2個碳原子；和(iv)所述環系如在(TDa)中所述的雙環螺環體系一樣，在可利用的環碳原子上被任選(進一步)取代；其中Rc具有此前後所列的任何函義。
可以理解不穩定的反-Bredt化合物不包括在本定義(即具有結構(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)和(TDb14)的化合物)中，其中sp2碳原子對著橋頭位置)。
(TDb)的特別優選的涵義為下列的式(TDb4)、(TDb8)和/或(TDb9)的結構；其中Rc具有此前或此後所列的任何涵義。當存在於Q1或Q2(尤其Q1)中時，特別優選(TDb)的以上優選的涵義。 [2，2，1] [3，2，1] [2，2，2](TDb4ab) (TDb8) (TDb9)在另一個實施方案中，提供如下式(IP)定義的式(I)化合物 其中T1為在任何可利用的碳原子上被獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基和滷素的一個或兩個取代基任選取代的C連接的異噁唑環；Q為 其中R2和R3獨立為氫或氟代；R6p為氫、(1-4C)烷基、羥基、(1-4C)烷氧基或(2-4C)鏈烷醯基氧基；＞A-B-具有＞C＝C(Ra)-、＞CHCHRa、＞C(OH)CHRa-或＞N-CH2-(＞代表兩個單鍵)，其中Ra為氫或(1-4C)烷基；D為O、S、SO、SO2或NR7P；R4p和R5p獨立為氧代(＝O)[但是當R7p為以下基團(PC)時，不為氧代]、(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷醯基氨基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、ARp-氧甲基、ARp-硫代甲基(其中ARp如以下所定義)或獨立如以下R7b所定義，前提為R4p和R5p不為苯基、苄基、ARp(如下定義)、四唑環系、環戊基或環已基；當D為O或S時，R4p和R5p為另外獨立的羥基或溴代；其中R7b選自(PA)-(PE)-(PA)氫、氰基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基；(PB)苯基、苄基、ARp(如下定義)或四唑環系[在所述四唑環的1-或2-位上被(14C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基或(1-4C)鏈烷醯基任選單取代]，其中所述四唑環系通過環碳原子連接在NR7p中的氮原子上；(PC)R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-其中R10p選自(PCa)-(PCf)-(PCa)ARp(如此後定義)；(PCb)環戊基或環己基或1，3-二氧戊環-4-基或1，4-二噁烷-2-基或1，3-二噁烷-4-基[由獨立選自(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羥基(但是不包括羥基取代的1，3-二氧戊環-4-基、1，4-二噁烷-2-基和1，3-二噁烷-4-基)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙醯胺基、(1-4C)鏈烷醯基、氰基和三氟甲基的取代基任選一或二取代]；(PCc)氫、(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、2-(5-或6-元雜芳基)乙烯基、2-(5-或6-元(部分)氫化雜芳基)乙烯基、2-苯基乙烯基[其中所述雜芳基或苯基取代基在可利用的碳原子上被多至3個獨立選自(1-4C)烷氧基、滷代、氰基和(只對於苯基取代基而言)(1-4C)烷基磺醯基的取代基任選取代]；(PCd)(1-10C)烷基[由一個或多個各獨立選自羥基和氨基的一個或多個基團任選取代(包括偕二取代)，或者任選被氰基、滷代、(1-10C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(2-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、膦醯基、(1-4C)烷氧基(羥基)磷醯基、二-(1-4C)烷氧基磷醯基、(1-4C)烷基S(O)q-、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、苯基氨基、萘基氨基、苯基S(O)q-、萘基S(O)q-[其中所述苯基和萘基由獨立選自(1-4C)烷氧基、滷代和氰基的多至3個取代基任選取代]或CYp(如下定義)單取代，其中(當合適時)p為1或2，q為0、1或2]；(PCe)R11pC(O)O(1-6C)烷基、其中R11p為任選取代的5-或6-元雜芳基、任選取代的苯基、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或任選取代的(1-10C)烷基；(PCf)R12pO-其中R12p為苄基或任選取代的(1-6C)烷基；(PD)RdOC(Re)＝CH(O＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-，其中Rd為(1-6C)烷基，Re為氫或(1-6C)烷基，或者Rd和Re一起形成(3-4C)亞烷基鏈，Rf為氫、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基，Rg(1-6C)烷基、羥基或(1-6C)烷氧基，Rh為氫或(1-6C)烷基，Ri為氫、(1-6C)烷基、任選取代的苯基或任選取代的5-或6-元雜芳基[以及其(部分)氫化的形式]和Rj為氫或(1-6C)烷基；(PE)R14pCH(R13p)(CH2)m-其中m為0或1，R13p為氟代、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺醯基、(1-4C)烷氧基羰基或羥基(前提為當m為0時，R13p不是氟代或羥基)，R14p為氫或(1-4C)烷基；其中ARp為任選取代的苯基、任選取代的苯基(1-4C)烷基、任選取代的萘基、任選取代的5-或6-元雜芳基；其中ARp也任選為取代的5/6或6/6雙環雜芳基環系，其中所述雙環雜芳基環系可以通過包含雙環體系的任何一個環上的原子連接，其中所述單環和雙環雜芳基環系通過環碳原子連接並可以(部分)氫化；其中CYp選自-(i)4-、5-或6-元環烷基環；(ii)5-或6-元環烯基環；(iii)5-或6-元雜芳基、5-或6-元雜芳氧基、5-或6-元雜芳基-S(O)q-、5-或6-元雜芳基氨基[以及其(部分)氫化的形式]和(iv)5/6或6/6雙環雜芳基、5/6或6/6雙環雜芳氧基、5/6或6/6雙環雜芳基-S(O)q-、5/6或6/6雙環雜芳基氨基[以及其(部分)氫化的形式]；其中q為0、1或2，在CYp中的任何上述的環系可以被多至3個獨立選自以下的取代基任選取代滷代、(1-4C)烷基[當CYp為環烷基或環烯基環時，包括偕二取代]、醯基、氧代和硝基-(1-4C)烷基；及其藥學上可接受的鹽。
在本說明書的實施方案(IP)中，術語「烷基」包括直鏈和支鏈的結構。例如，(1-6C)烷基包括丙基、異丙基和叔丁基。然而，對於各烷基例如「丙基」而言，專指唯一的直鏈形式，而對於各支鏈的烷基例如「異丙基」而言，專指唯一的支鏈形式。類似的規則適用於其它基團，例如滷代(1-4C)烷基包括1-溴代乙基和2-溴代乙基。
在本說明書的實施方案(IP)中，「5-或6-元雜芳基」和「雜芳基(單環的)環」指5-或6-元芳基環，其中(除非另外指明)，1、2或3個環原子選自氮、氧和硫。除非另外指明，這類環為完全芳族的。5-或6-元雜芳基環系的具體實例為呋喃、吡咯、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑和噻吩。
在本說明書的實施方案(IP)中，「5/6或6/6雙環雜芳基環系」和「雜芳基(雙環的)環」指含有6元稠合的5元環或6元稠合的另一個6元環芳族雙環的環系，所述雙環環系含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子。除非另外指明，這類環為完全芳族的。5/6和6/6雙環環系的具體實例為吲哚、苯並呋喃、苯並咪唑、苯並噻吩、苯並異噻唑、苯並噁唑、苯並異噁唑、吡啶並咪唑、嘧啶並咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮雜萘、肉啉和二氮雜萘。
在本說明書的實施方案(IP)中，「4-、5-或6-元環烷基環」指環丁基、環戊基或環己基環；「5-或6-元環烯基環」指環戊烯或環己烯環。
對於R11p、R12p、Ri和ARp中的烷基、苯基(和含有苯基的部分)和萘基以及雜芳基(單或雙環的)環中的環碳原子的具體的任選取代基包括滷代、(1-4C)烷基、羥基、硝基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基氨基甲醯基、二-((1-4C)烷基)氨基甲醯基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)鏈烷醯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、苯甲醯基氨基、苯甲醯基、苯基(任選被多至3個選自滷代、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基取代)、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、滷代-(1-4C)烷基、硝基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺醯胺基、氨基磺醯基、(1-4C)烷基氨基磺醯基和二-((1-4C)烷基)氨基磺醯基。在R11p、Ri和ARp中的苯基和萘基以及雜芳基(單或雙環的)環可以在環碳原子上被獨立選自以上列出的具體任選取代基的取代基單或雙取代。
為了避免疑問，膦醯基為-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羥基)-磷醯基為-O-P(O)(OH)2的一-(1-4C)烷氧基的衍生物；二-(1-4C)烷氧基磷醯基為-O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基的衍生物。
在式(IP)的該實施方案中，「5-或6-元雜芳基」和「雜芳基(單環的)環」指5-或6-元芳基環其中(除非另外指明)1、2或3個環原子選自氮、氧和硫。除非另外指明，這類環為完全芳族的。5-或6-元雜芳基環系的具體實例為呋喃、吡咯、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑和噻吩。
含有2或3個獨立選自N、O和S的雜原子(前提為無O-O、O-S或S-S鍵；在一個可替代的實施方案中，也無N-S鍵)的5-元雜芳基環為吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑；也在一個可替代的實施方案中，為異噻唑、1，2，5-異噻唑、1，2，4-噻二唑或1，2，3-噻二唑。
在式(IP)的該實施方案中，「5/6或6/6雙環雜芳基環系」和「雜芳基(雙環的)環」指含有6元環稠合的5元環或6元稠合的另一個6元環的芳族雙環的環系，所述雙環環系含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子。除非另外指明，這類環為完全芳族的。5/6和6/6雙環環系的具體實例為吲哚、苯並呋喃、苯並咪唑、苯並噻吩、苯並異噻唑、苯並噁唑、苯並異噁唑、吡啶並咪唑、嘧啶並咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮雜萘、肉啉和二氮雜萘。
對於R14p、R15p、Ri和ARp中的烷基、苯基(和含有苯基的部分)和萘基以及雜芳基(單或雙環的)環中的環碳原子的具體的任選取代基包括滷代、(1-4C)烷基、羥基、硝基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基氨基甲醯基、二-((1-4C)烷基)氨基甲醯基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(2-4)鏈烯基、(2-4)鏈炔基、(1-4C)鏈烷醯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、苯甲醯基氨基、苯甲醯基、苯基(任選被多至3個選自滷代、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基取代)、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、滷代-(1-4C)烷基、硝基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺醯胺基、氨基磺醯基、(1-4C)烷基氨基磺醯基和二-((1-4C)烷基)氨基磺醯基。在R14p、Ri和ARp中的苯基和萘基以及雜芳基(單或雙環的)環可以在環碳原子上被獨立選自以上列出的具體任選取代基的取代基單或雙取代。
在本說明書中，術語「烷基」包括直鏈和支鏈的結構。例如，(1-6C)烷基包括丙基、異丙基和叔丁基。然而，對於各烷基例如「丙基」而言，專指唯一的直鏈形式，而對於各支鏈的烷基例如「異丙基」而言，專指唯一的支鏈形式。類似的規則適用於其它基團，例如滷代(1-4C)烷基包括1-溴代乙基和2-溴代乙基。
以下為有關本說明書中的某些取代基的具體和適合的涵義。當合適時，這些涵義可以與此前或此後公開的任何定義和實施方案一起使用。
(1-4C)烷基和(1-5C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-10C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；(1-4C)鏈烷醯基氨基-(1-4C)烷基的實例包括甲醯胺基甲基、乙醯胺基甲基和乙醯胺基乙基；羥基(1-4C)烷基和羥基(1-6C)烷基的實例包括羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基；(1-4C)烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基的實例包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的實例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的實例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基的實例包括2-(甲基氨基羰基)乙烯基和2-(乙基氨基羰基)乙烯基；(2-4C)鏈烯基的實例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)鏈炔基的實例包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)鏈烷醯基的實例包括甲醯基、乙醯基和丙醯基；(1-4C)烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的實例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的實例包括甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的實例包括二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙氨基；滷代的實例包括氟代、氯代和溴代；(1-4C)烷基磺醯基的實例包括甲磺醯基和乙磺醯基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的實例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的實例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷基S(O)2氨基的實例包括甲磺醯氨基和乙磺醯氨基；(1-4C)鏈烷醯基氨基和(1-6C)鏈烷醯基氨基的實例包括甲醯胺基、乙醯胺基和丙醯胺基；(1-4C)烷氧基羰基氨基的實例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基的實例包括N-甲基乙醯胺基、N-乙基乙醯胺基和N-甲基丙醯胺基；(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p為1或2)的實例包括甲基亞磺醯基氨基、甲基磺醯基氨基、乙基亞磺醯基氨基和乙基磺醯基氨基；(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-(其中p為1或2)的實例包括甲基亞磺醯基甲基氨基、甲基磺醯基甲基氨基、2-(乙基亞磺醯基)乙基氨基和2-(乙基磺醯基)乙基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p為1或2)的實例包括三氟甲基亞磺醯基氨基和三氟甲基磺醯基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)NH-(其中p為1或2)的實例包括三氟甲基亞磺醯基甲基氨基和三氟甲基磺醯基甲基氨基；(1-4C)烷氧基(羥基)磷醯基的實例包括甲氧基(羥基)磷醯基和乙氧基(羥基)磷醯基；二-(1-4C)烷氧基磷醯基的實例包括二甲氧基磷醯基、二乙氧基磷醯基和乙氧基(甲氧基)磷醯基；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)的實例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲基磺醯基和乙基磺醯基；苯基S(O)q和萘基S(O)q-(其中q為0、1或2)的實例分別包括苯硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基以及萘硫基、萘基亞磺醯基和萘基磺醯基；苄氧基-(1-4C)烷基的實例包括苄氧基甲基和苄氧基乙基；(3-4C)亞烷基鏈的實例為三亞甲基或四亞甲基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羥基-(2-6C)烷氧基的實例包括2-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基；(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的實例包括2-甲基氨基乙氧基和2-乙基氨基乙氧基；二-(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的實例包括2-二甲基氨基乙氧基和2-二乙基氨基乙氧基；苯基(1-4C)烷基的實例包括苄基和苯乙基；(1-4C)烷基氨基甲醯基的實例包括甲基氨基甲醯基和乙基氨基甲醯基；二((1-4C)烷基)氨基甲醯基的實例包括二(甲基)氨基甲醯基和二(乙基)氨基甲醯基；羥基亞氨基(1-4C)烷基的實例包括羥基亞氨基甲基、2-(羥基亞氨基)乙基和1-(羥基亞氨基)乙基；(1-4C)烷氧基亞氨基-(1-4C)烷基的實例包括甲氧基亞氨基甲基、乙氧基亞氨基甲基、1-(甲氧基亞氨基)乙基和2-(甲氧基亞氨基)乙基；滷代(1-4C)烷基的實例包括滷代甲基、1-滷代乙基、2-滷代乙基和3-滷代丙基；硝基(1-4C)烷基的實例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基(1-4C)烷基的實例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的實例包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)鏈烷磺醯胺基的實例包括甲磺醯胺基和乙磺醯胺基；(1-4C)烷基氨基磺醯基的實例包括甲基氨基磺醯基和乙基氨基磺醯基；和二-(1-4C)烷基氨基磺醯基的實例包括二甲氨基磺醯基、二乙氨基磺醯基和N-甲基-N-乙基氨基磺醯基；(1-4C)鏈烷磺醯氧基的實例包括甲磺醯氧基、乙磺醯氧基和丙磺醯氧基；(1-4C)鏈烷醯氧基的實例包括乙醯氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的實例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二-((1-4C)烷基)氨基羰基的實例包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基；(3-8C)環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基；(4-7C)環烷基的實例包括環丁基、環戊基和環己基；二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亞氨基的實例包括二甲基氨基甲基亞氨基和二乙基氨基甲基亞氨基。
AR2的具體涵義包括例如(對於含有一個雜原子的AR2)呋喃、吡咯噻吩；(對於含有1-4個N原子)吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、1，2，3-和1，2，4-三唑和四唑；(對於含有一個N和一個O原子的AR2)噁唑、異噁唑和噁嗪；(對於含有一個N和一個S原子的AR2)噻唑和異噻唑；(對於含有二個N和一個S原子的AR2)1，2，4-和1，3，4-噻二唑。
AR2a的具體實例包括例如二氫吡咯(特別是2，5-二氫吡咯-4-基)和四氫吡啶(特別是1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)。
AR2b的具體實例包括例如四氫呋喃、吡咯烷、嗎啉(優選嗎啉代)、硫代嗎啉(優選硫代嗎啉代)、哌嗪(優選哌嗪基)、咪唑啉和哌啶，1，3-二氧戊環-4-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基和1，4-二噁烷-2-基。
AR3的具體涵義包括例如含有包含一個氮原子和任選另外1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜芳基環的雙環苯並稠合環。這類環系的特定實例包括例如吲哚、苯並呋喃、苯並噻吩、苯並咪唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並噁唑、苯並異噁唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮雜萘和肉啉。
AR3的其它具體實例包括5/5-、5/6和6/6雙環的環系，在所述兩個環中含有雜原子。這類環體系的具體實例包括例如嘌呤和二氮雜萘。
AR3的其它具體實例包括具有至少一個橋頭氮原子和任選另外的1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的雙環雜芳基環系。這類環系的特定實例包括例如3H-吡咯並[1，2-a]吡咯、吡咯並[2，1-b]噻唑、1H-咪唑並[1，2-a]吡咯、1H-咪唑並[1，2-a]咪唑、1H，3H-吡咯並[1，2-c]噁唑、1H-咪唑並[1，5-a]吡咯、吡咯並[1，2-b]異噁唑、咪唑並[5，1-b]噻唑、咪唑並[2，1-b]噻唑、中氮茚、咪唑並[1，2-a]吡啶、咪唑並[5，1-a]吡啶、吡唑並[1，5-a]吡啶、吡咯並[1，2-b]噠嗪、吡咯並[1，2-c]嘧啶、吡咯並[1，2-a]吡嗪、吡咯並[1，2-a]嘧啶、吡咯並[2，1-c]-s-三唑、s-三唑[1，5-a]吡啶、咪唑並[1，2-c]嘧啶、咪唑[1，2-a]吡嗪、咪唑並[1，2-a]嘧啶、咪唑並[1，5-a]吡嗪、咪唑並[1，5-a]嘧啶、咪唑並[1，2-b]噠嗪、s-三唑並[4，3-a]嘧啶、咪唑並[5，1-b]噁唑和咪唑並[2，1-b]噁唑。這類環系的其它特定實例包括例如[1H]-吡咯並[2，1-c]噁唑、[3H]-噁唑並[3，4-a]吡啶、[6H]-吡咯並[2，1-c]噁嗪和吡啶並[2，1-c][1，4]噁嗪。5/5-雙環的環系其它特定的實例為咪唑並噁唑或咪唑並噻唑，尤其是咪唑並[5，1-b]噻唑、咪唑並[2，1-b]噻唑、咪唑並[5，1-b]噁唑或咪唑並[2，1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的具體實例包括例如二氫吲哚、1，3，4，6，9，9a-六氫吡啶並[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基、1，2，3，5，8，8a-六氫咪唑並[1，5-a]吡啶-7-基、1，5，8，8a-四氫噁唑並[3，4a]吡啶-7-基、1，5，6，7，8，8a-六氫噁唑並[3，4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯並[1，2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1，2，3，7a-四氫吡咯並[1，2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯並[1，2c]噁唑-6-基、[3H，5H]-吡咯並[1，2-c]噁唑-6-基、[5H]-2，3-二氫吡咯並[1，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯並[1，2-c]噻唑-6-基、[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯並[1，2-c]噻唑-6-基、[5H]-吡咯並[1，2-c]咪唑-6-基、[1H]-3，4，8，8a-四氫吡咯並[2，1-c]噁嗪-7-基、[3H]-1，5，8，8a-四氫噁唑並[3，4-a]吡啶-7-基、[3H]-5，8-二氫噁唑並[3，4-a]吡啶-7-基和5，8-二氫咪唑並[1，5-a]吡啶-7-基。
AR4的具體涵義包括例如吡咯並[a]喹啉、2，3-吡咯並異喹啉、吡咯並[a]異喹啉、1H-吡咯並[1，2-a]苯並咪唑、9H-咪唑並[1，2-a]吲哚、5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚、1H-咪唑並[3，4-a]吲哚、咪唑並[1，2-a]喹啉、咪唑並[2，1-a]異喹啉、咪唑並[1，5-a]喹啉和咪唑並[5，1-a]異喹啉。
所用的命名方法可以例如參見「雜環化合物(帶有橋頭氮原子的系統)」，W.L.Mosby(Interscince Publishers Inc.，New York)，1961，第1和2部分。
當列出任選的取代基時，除非另外指明，該取代優選不是偕二取代。如果不另外說明，對於具體基團而言，合適的任選取代基如在此所述的類似的基團。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2上的合適取代基(在可利用的碳原子上)為獨立選自以下基團的多至3個取代基(1-4C)烷基{任選被(優選一個)獨立選自羥基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)(該後一個取代基優選只在AR1上)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、-CONRvRw或-NRvRw的取代基取代}、三氟甲基、羥基、滷代、硝基、氰基、硫羥、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯氧基、二甲基氨基亞甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亞氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)鏈烷醯基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)鏈烯基{任選被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)鏈烷醯基氨基{(1-4C)鏈烷醯基任選被羥基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2){(1-4C)烷基任選被獨立選自氰基、羥基和(1-4C)烷氧基的一個或多個基團取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在可利用的碳原子上)的以及烷基上(除非另外指明)的其它合適取代基為獨立選自下列的多至3個取代基三氟甲氧基、苯甲醯基氨基、苯甲醯基、苯基{任選被獨立選自滷代、(1-4C)烷氧基或氰基的多至3個取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、滷代-(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺醯胺基、-SO2NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]。
在AR2b上的作為1，3-二氧戊環-4-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基或1，4-二噁烷-2-基的優選的任選取代基由獨立選自(1-4C)烷基(包括偕二取代)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙醯胺基、(1-4C)鏈烷醯基、氰基、三氟甲基和苯基的取代基一-或二取代。
在CY1和CY2上的優選的任選取代基由獨立選自(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙醯胺基、(1-4C)鏈烷醯基、氰基和三氟甲基的取代基一-或二取代。
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a上的合適取代基(在可利用的氮原子上，其中該取代不導致季銨化)為(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷醯基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)鏈烷醯基由獨立選自氰基、羥基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]的取代基(優選一個)任選取代}、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(以便形成N-氧化物)。
合適的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽例如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(不優選)氫溴酸鹽。與磷酸和硫酸形成的鹽也合適。在另一個方面，合適的鹽為鹼鹽例如像鈉的鹼金屬鹽、像鈣或鎂的鹼土金屬鹽、有機胺鹽例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和胺基酸例如賴氨酸。根據帶電荷的官能團的數目以及陽離子或陰離子的價數，可以有多於一個陽離子或陰離子。優選的藥學上可接受的鹽為鈉鹽。
然而，為了在製備期間有助於所述鹽的分離，可以優選在所選溶劑中溶解溶度較低的鹽，而無論其是否為藥學上可接受的鹽。
可以給予以前藥形式的式(I)化合物，在人體或動物體內該前藥分解得到式(I)化合物。可以使用前藥以便改變或改進母體化合物的物理性質和/或藥代動力學分布，當母體化合物含有可被衍生化以便形成前藥的合適的基團或取代基時，可以形成前藥。前藥的實例包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的體內可水解的酯。
各種形式的前藥為本領域內已知的，例如參見a)前藥設計，由H.Bundgaard編著(Elsevier，1985)和酶學中的方法，42卷，309-396頁，由K.Widder等編著(Academic Press，1985)；b)藥物設計與開發手冊，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，「前藥的設計和應用」，H.Bundgaard，113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
含有羧基或羥基的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的體內可水解的酯為例如在人體或動物體內被水解產生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。對於羧基的藥學上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲酯、(1-6C)鏈烷醯氧基甲酯例如新戊醯氧基甲基酯、2-苯並[c]呋喃酮基酯、(3-8C)環烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯例如1-環己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊環-2-基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧戊環-2-基甲基酯；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯並且可以在本發明化合物的任何羧基上形成所述酯。
含有羥基的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的體內可水解的酯包括無機酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環酯)和α-醯氧基烷基醚以及相關化合物(其為所述酯體內水解得到母體羥基產生)。α-醯氧基烷基醚的實例包括乙醯氧基甲氧基和2，2-二甲基丙醯氧基甲氧基。形成羥基的體內可水解的酯的選擇包括(1-10C)鏈烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基和取代的苯甲醯基以及苯基乙醯基、(1-10C)烷氧基羰基(形成烷基碳酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲醯基(得到氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙醯基和羧基乙醯基。苯甲醯基上的取代基的實例包括氯代甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基以及由環氮原子經亞甲基連接基團與苯甲醯基環的3-或4-位連接的嗎啉代或哌嗪基。
式(I)化合物的某些合適的體內可水解的酯在本說明書列出的定義中被介紹，例如定義(Rc2d)中所介紹的酯和(Rc2c)中的一些基團。以下介紹式(I)化合物的某些合適的體內可水解的酯。例如，1，2-二醇可以環合形成式(PD1)環狀的酯或式(PD2)焦磷酸酯 (PD1) (PD2)特別重要的是這類環合的前藥，此時1，2-二醇位於連接到(TC4)中氮原子上的式Rc取代基中的羰基上的(1-4C)烷基鏈上。其中(PD1)和(PD2)中的HO-官能團被(1-4C)烷基、苯基或苄基保護的式(I)化合物的酯為用於製備這類前體藥物的有用的中間體。
其它體內可水解的酯包括氨基磷酸酯，也包括其中任何游離的羥基獨立形成式(PD3)的磷醯基(npd為1)或磷醯基(npd為0)的酯 (PD3)製備這類酯有用的中間體包括含有式(PD3)基團的化合物，其中(PD3)中的兩個-OH之一或兩者被(1-4C)烷基(這類化合物也是重要的化合物(在其自身的右側))、苯基或苯基-(1-4C)烷基(這類苯基由獨立選自(1-4C)烷基、硝基、滷代和(1-4C)烷氧基的1或2個基團任選取代)獨立保護。
因此，含有基團例如(PD1)、(PD2)和(PD3)的前藥可通過含有合適的羥基的式(I)化合物與合適保護的磷酸化試劑(例如含有氯代或二烷基氨基離去基團)反應，然後氧化(如果需要)和去保護來製備。
當式(I)化合物含有一定數目的游離羥基時，那些未轉化為前藥官能團的基團可以被保護(例如使用叔丁基二甲基甲矽烷基)，其後去保護。也可以使用酶方法選擇性地將醇官能團磷酸化或去磷酸化。
其它重要的體內可水解的酯包括例如其中Rc由例如R14C(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中R14為例如苄氧基-(1-4C)烷基或苯基)定義的酯。在該酯苯基上的合適的取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪基-(1-4C)烷基、哌嗪基-(1-4C)烷基和嗎啉基-(1-4C)烷基。
可以通過常規技術形成體內可水解的酯的藥學上可接受的鹽。因此，可以使例如含有式(PD1)、(PD2)和/或(PD3)基團的化合物離子化(部分或全部)以便形成與合適數目的相反離子的鹽。因此，例如，如果式(I)化合物的體內可水解的酯前藥含有兩個(PD3)基團，則在其整個分子中存在四個HO-P-官能團，每種官能團可以形成一種合適的鹽(即整個分子可以形成單-、二-、三-或四-鈉鹽)。
本發明化合物在噁唑烷酮環的C-5位具有手性中心。藥學上活性的對映體為式(IA)化合物 本發明包括以上所述純的對映體或5R和5S對映體的混合物，例如外消旋混合物。如果使用對映體的混合物，將需要更多的量(取決於該對映體的比例)以便達到同樣量的藥學上活性的對映體的同樣效果。為了避免疑問，上述對映體為5(S)對映體。
此外，部分式(I)化合物可以具有其它的手性中心。可以理解，本發明包括所有這類具有抗菌活性的光學和非對映異構體以及外消旋混合物。在本領域內眾所周知如此後所述如何製備旋光性形式(例如通過重結晶技術拆分外消旋形式、通過手性合成、通過酶拆分、通過生物轉化或者通過層析分離拆分外消旋形式)和如何測定抗菌活性。
本發明涉及具有抗菌活性的式(I)化合物的所有互變異構體形式。
也可以理解，某些式(I)化合物可以以溶劑化物以及非溶劑化物形式，例如水化物形式存在。可以理解，本發明包括所有這類具有抗菌活性的溶劑化物形式。
也可以理解某些式(I)化合物可以顯示多晶現象，本發明包括具有抗菌活性的所有這類多晶形式。
如前所述，我們已經發現許多化合物具有抗廣譜的革蘭氏陽性致病菌，包括抗已知對最常用的抗生素顯示抗性的微生物的良好活性。物理和/或藥代動力學性質例如對於哺乳動物肽酶代謝的增加的穩定性和有利的毒理學性質為重要的特徵。下列化合物具有有利的物理和/或藥代動力學性質並且為優選的。
特別優選的本發明化合物包括式(I)或(IP)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中Q、HET、T、T1和其它上述取代基具有此後公開的涵義，或任何下列涵義(當合適時，這些涵義與此前或此後公開的任何定義和實施方案一起使用)優選Q選自Q1、Q2、Q4、Q6和Q9；特別是Q1、Q2和Q9；更特別是Q1和Q2；最優選Q為Q1。
優選T選自(TAf)、(TDb)或(TC)；特別是基團(TAf2)、(TCb)和(TCc)；更特別是(TC2)、(TC3)和(TC4)；最優選(TC5)、(TC7)或(TC9)，最特別優選(TC9)和(TC5)。當存在於Q1和Q2，特別是Q1中時，特別優選T的每種涵義。
其它取代基的優選涵義(當合適時，這些涵義與此前或此後公開的任何定義和實施方案一起使用)為-(a0)在一個實施方案中，HET為在此定義的6-元雜芳基，在另一個實施方案中HET為在此定義的5-元雜芳基。(a)當HET為在此定義的6-元雜芳基時，優選HET為嘧啶、噠嗪或吡嗪；更優選HET為嘧啶-2-基、噠嗪-3-基或吡嗪-2-基；優選HET未取代。(b)當HET為在此定義的5-元雜芳基時，優選HET不是噻唑；優選HET為吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、異噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。(c)更優選HET為吡唑-3-基、咪唑-2-基(任選3-甲基取代)、咪唑-4-基(1-甲基取代)、噁唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、、1，3，4-噁二唑-2-基、異噻唑-3-基、異噻唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基。(d)作為HET的另外優選的是異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、、1，3，4-噁二唑-2-基、異噻唑-3-基、異噻唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基。(e)作為HET特別優選的是異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基。(f)最優選的HET為異噁唑(如此前所公開任選取代)，特別是異噁唑-3-基。(g)優選HET未取代。(h)優選R6p為氫；(i)優選R4p和R5p獨立選自氫、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羥基甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲醯基；(j)更優選R4p和R5p為氫；(k)優選R2和R3為氫或氟代；(l)在本發明的一個方面，更優選R2和R3之一為氫而另一個為氟代。在本發明的另一個方面，R2和R3均為氟代；(m)優選＞A-B-具有式＞C＝CH-(即R2優選為氫)或＞N-CH2-；(n)優選D為O或NR7p；(o)優選R7p為ARp、R10PCO-、R10PSO2-、R10PCS-；(p)更優選R7p為ARp(最優選苄基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基)或R10PCO-；(q)特別是R7p為R10PCO-；(q1)特別優選的是R10PCO-(或R13CO-)其中R10P(或R13)為任選被羥基或(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)取代的(1-4C)烷基，其中(1-4C)烷基如在此所定義的該具體的取代基被任選取代；(r)優選ARp為5-或6-元雜芳基；更優選ARp為6-元雜芳基，例如吡啶基；(s)對於苯基和在ARp、R11p和Ri的雜芳基(單和雙環的)環系中的碳原子的優選的取代基包括滷代、(1-4C)烷基、羥基、硝基、氨基、氰基、(1-4C)烷基S(O)q-和(1-4C)烷氧基；(t)優選在ARp、R11p和Ri中的任選取代的環係為未取代的；(u)在實施方案(IP)的(PC)中R10p定義的另一個實施方案中，不包括1，3-二氧戊環-4-基和1，4-二噁烷-2-基。(v)在本發明的另一個方面，優選R10p為(1-4C)烷氧基羰基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基(被一個或兩個羥基或被(1-4C)鏈烷醯基任選取代)、(1-4C)烷基氨基、二甲基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基甲基、(1-4C)鏈烷醯基甲基、(1-4C)鏈烷醯氧基(1-4C)烷基、(1-5C)烷氧基或2-氰基乙基；(w)在本發明的一個方面，更優選R10p為1，2-二羥基乙基、1，3-二羥基丙-2-基、1，2，3-三羥基丙-1-基、甲氧基羰基、羥基甲基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基甲基、甲氧基甲基、乙醯氧基甲基、甲氧基、甲硫基、萘基、叔丁氧基或2-氰基乙基；(x)在本發明的一個方面，尤其R10p為1，2-二羥基乙基、1，3-二羥基丙-2-基或1，2，3-三羥基丙-1-基；(y)在本發明的一個方面，優選R10p為氫、(1-10C)烷基[任選被一個或多個羥基取代]或R11pC(O)O(1-6C)烷基。(z)在本發明的另一個方面，更優選R10p為氫、羥基甲基、1，2-二羥基乙基或乙醯氧基乙醯基；和/或Rc2c為任選被(1-4C)烷基S(O)q-(q為0-2)取代的(1-10C)烷基，任選如權利要求1取代。(aa)優選R11p為(1-10C)烷基；(ab)對於R11p中的(1-10C)烷基的優選的任選取代基為羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)p(其中p為1或2)、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基、哌嗪基或嗎啉代；(ac)對於R12p中的(1-6C)烷基的優選的任選取代基為羥基、(1-4C)烷氧基、氰基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-2C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)p-(其中p為1或2)；(ad)在R11p中的優選的5-或6-元雜芳基為吡啶基或咪唑-1-基；(ae)優選R12p為(1-6C)烷基；最優選R12p為叔丁基或甲基；(af)優選R13p為氰基或氟代；(ag)優選R14p為氫；(ah)優選CYp為萘氧基，尤其是萘-1-氧基或萘-2-氧基。
當對於式(IP)化合物中的取代基而言，給出優選的涵義時，式(I)化合物中的相應取代基具有同樣優選的涵義(因此，例如式(I)中的Rc和R13相應於式(IP)中的R7p和R10p，對於基團D和G也類似)。例如，參照(IP)定義的R7p的優選的涵義也是Rc優選的涵義，並用作任何式(I)化合物中Rc的優選涵義。對於式(I)化合物而言，對於Rc的優選的涵義當存在於在此含有Rc的任何定義中時，例如當存在於其中有(TC5)-(TC9)環系的化合物中時，則為基團(Rc2)中的涵義。以上對於式(IP)化合物列出的R10p優選涵義也是式(I)化合物中R13的優選涵義。在(rc2c)的定義中，優選不包括含有AR2和AR3基團的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b形式。
在另一個方面，HET為含有獨立選自N、O和S(前提為沒有O-O、O-S、S-S或N-S鍵)的2或3個雜原子的C-連接的5-元雜芳基環，該環在可利用的碳原子(前提為當氮原子與NH-鍵相鄰時，在與該氮原子相鄰的任何碳原子上沒有取代)上被獨立選自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基和滷素的1或2個取代基任選取代和/或在可利用的氮原子(前提為所述環不因此季銨化)上被(1-4C)烷基任選取代。
在另一方面，HET選自下式(HET1)-(HET3) (HET1) (HET2) (HET3)其中A2為碳原子或氮原子，B2為O、S或N(每個環最多有3個雜原子)，碳或氮環原子如此前對於HET所述被任選取代(優選在與特定氮原子相鄰的任何碳原子上沒有取代)。
以上HET的定義為在實施方案(IP)中特別優選。
本發明特別優選的化合物為式(IB)化合物 其中HET為異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3獨立為氫或氟代；Rp1和Rp2獨立為氫、羥基、溴代、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羥甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲醯基；或其藥學上可接受的鹽。
其它本發明特別優選的化合物為式(IB)化合物，其中HET為異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3獨立為氫或氟代；Rp1和Rp2獨立為氫、AR-氧甲基或AR-硫甲基(其中AR為苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)；或者其藥學上可接受的鹽。
在以上本發明式(IB)的特別優選的化合物中，特別優選的化合物為其中Rp1和Rp2為氫的化合物。
另外，特別優選的本發明化合物為式(IC)化合物 其中HET為異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3獨立為氫或氟代；Rp1和Rp2獨立為氫、AR-氧甲基或AR-硫甲基(其中AR為苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羥基甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲醯基，Rcp為氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp為式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-(其中R10p為氫、(1-5C)烷基[任選被各獨立選自羥基和氨基的一個或多個基團取代，或任選被以下基團單取代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)鏈烷醯基、萘氧基、(2-6C)鏈烷醯基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-其中p為1或2，q為0、1或2]、咪唑基、三唑基、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、吡啶並咪唑、嘧啶並咪唑、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮雜萘、肉啉或二氮雜萘，或者R10p具有式R11pC(O)O(1-6C)烷基其中R11p為(1-6C)烷基)，或者Rcp具有式RfC(＝O)C(＝O)-其中Rf為(1-6C)烷氧基；或其藥學上可接受的鹽。
在以上特別優選的式(IC)的本發明化合物中，特別優選其中HET為異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3獨立為氫或氟代；Rp1和Rp2獨立為氫、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR為苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羥基甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲醯基，Rcp為氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp為式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-(其中R10p為氫、(1-5C)烷基[任選被各獨立選自羥基和氨基的一個或多個基團取代，或任選被下列基團單取代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)鏈烷醯基、(2-6C)鏈烷醯基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-其中p為1或2，q為0、1或2]、吡啶，或者R10p為式R11pC(O)O(1-6C)烷基其中R11p為(1-6C)烷基)，或者Rcp具有式RfC(＝O)C(＝O)-其中Rf為(1-6C)烷氧基的那些化合物；或其藥學上可接受的鹽。
在以上特別優選的式(IC)的本發明化合物中，特別優選的化合物是其中HET為異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3獨立為氫或氟代；Rp1和Rp2為氫，Rcp為吡啶-2-基(任選被氰基取代)或Rcp為式R10pCO-(其中R10p為氫、1，3-二噁烷-4-基(任選被(1-4C)烷基或(1-5C)烷基[任選被一個或多個羥基取代]或R10p為式R11pC(O)O(1-6C)烷基其中R11p為(1-6C)烷基))的那些化合物；或其藥學上可接受的鹽。
在以上特別優選的式(IC)的本發明化合物中，特別優選的化合物是其中Rcp為式R10pCO-(其中R10p為氫、1，3-二氧戊環-4-基(任選被(1-4C)烷基或(1-5C)烷基[任選被2個羥基取代]的那些化合物；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一個方面，特別優選的本發明化合物為式(IC)化合物，其中HET為異噁唑-3-基；R2和R3獨立為氫或氟代；Rp1和Rp2為氫，Rcp為R10pCO-(其中R10p為氫、(1-5C)烷基[任選被1或2個羥基取代]，或R10p為式R11pC(O)O(1-6C)烷基(其中R11p為(1-6C)烷基))的那些化合物；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一個方面，當HET為異噁唑-3-基、異噻唑-3-基、或1，2，5-噻二唑-3-基時，以上所述的所有式(IB)或(IC)化合物為特別優選。
在又一個方面，本發明涉及其中HET為異噁唑-3-基或1，2，4-噁二唑-3-基的以上所述的所有式(IB)或(IC)化合物。
在又一個方面，本發明涉及其中HET為異噁唑-3-基的以上所述的所有式(IB)或(IC)化合物。
在本發明的另一個方面，提供式(IP)的優選化合物，其中HET為異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，5-噻二唑-3-基；＞A-B-為＞N-CH2-和D為NR7p(或D為O)，其中Rcp為含有1、2或3個氮原子作為僅有的環雜原子，通過環碳原子連接並任選在環碳原子上被一個、二個或三個獨立選自以下基團的取代基取代的6-元雜芳基環(1-4C)烷基、滷代、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、羧基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、二-(N-(1-4C)烷基)氨基甲醯基、(1-4C)烷氧基、氰基或硝基；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一個方面涉及以上所述的所有式(IP)化合物，其中＞A-B-為＞N-CH2-和D為NR7p，其中HET為異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基。
在所有以上方面和優選的式(IB)或(IC)的化合物中，如合適時，優選體內可水解的酯，尤其磷醯基酯(如同具有如1的npd的式(PD3)所定義)。
在所有以上的定義中，優選的化合物如式(IA)中所示，即藥學活性的(5(S))對映體。
本發明的具體化合物包括下列化合物5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-嗎啉代苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基]苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮。
因此，最特別優選的實施例為實施例號1、2、5、6、34、35、46和48或其藥學上可接受的鹽。特別優選的鹽為鈉鹽。也優選實施例5、6、34、35、46和48的體內可水解的酯，尤其是磷醯基酯。方法部分在另一個方面，本發明提供製備式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯的方法。可以理解，在下列的一些方法中，某些取代基需要保護以便防止其不需要的反應。化學技術人員可以理解，當需要這種保護時，如何加上這類保護基團並且其後如何除去。
對於保護基團的實例而言，可參見有關該主題的許多參考書之一，例如「有機合成中的保護基團」，Theodora Green(出版商JohnWiley Sons)。通過文獻中所述的或為化學技術人員已知的任何方便的方法可以除去保護基團，選擇這類方法以便在完成保護基團的除去過程時，對分子中的其它基團幹擾最低。
因此，如果反應劑包括例如象氨基、羧基或羥基這樣的基團，則需要在此處提到的某些反應中保護該基團。
對於氨基或烷基氨基的合適的保護基團為例如醯基，如鏈烷醯基象乙醯基、烷氧基羰基象甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基象苄氧基羰基或芳醯基象苯甲醯基。上述保護基團去保護的條件需要隨著選擇保護的基團而變化。因此，例如醯基如鏈烷醯基或烷氧基羰基或者芳醯基可以例如通過用合適的鹼例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去。或者，醯基例如叔丁氧基羰基可以通過用合適的酸如例如鹽酸、硫酸或磷酸或者三氟乙酸處理除去，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可以例如通過經催化劑例如披鈀碳氫化或通過用Lewis酸象boron tris(trifluroacetate)處理除去。對於伯氨基的合適的、可以替代的保護基團為例如鄰苯二甲醯基，它可以通過用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼處理除去。
對於羥基的合適的保護基團為例如醯基如鏈烷醯基象乙醯基、芳醯基象苯甲醯基或芳基甲基如苄基。對於以上保護基團的去保護的條件需要隨著選擇保護的基團而變化。因此，例如醯基如鏈烷醯基或芳醯基可以例如通過用合適的鹼例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去。或者，芳基甲基例如苄基可以例如通過經催化劑例如披鈀碳氫化除去。
對於羧基的合適的保護基團為例如酯化基團例如可以通過用鹼例如氫氧化鈉水解除去的甲基或乙基，或者例如可以通過用酸例如有機酸如三氟乙酸處理除去的叔丁基，或者例如可以通過經催化劑例如披鈀碳氫化除去的苄基。
也可以使用樹脂作為保護基團。
所述保護基團可以在合成的任何方便的階段，使用化學領域眾所周知的常規技術除去。
可以通過任何適用於製備化學上相關化合物的已知的任何方法製備式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯。當用於製備式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯時，提供這類方法作為本發明的另一個特徵並且通過下列代表性實施例說明。通過有機化學的標準方法(例如參見高等有機化學(Wiley-Interscience)，JerryMarch)可以獲得需要的原料。這類原料的製備在附帶的非限制性實施例(其中，例如含有3，5-二氟苯基、3-氟苯基和(去氟)苯基的中間體均可以通過類似的方法製備；或者通過替代方法例如通過(氟代)苯基錫烷與例如吡喃或(四氫)吡啶化合物的反應製備(T-基團)-(氟代)苯基中間體的過程也可以通過陰離子化學(例如參見WO97/30995)製備)中被介紹。或者，需要的原料可以通過對於普通有機化學技術人員已知的類似的方法獲得。關於製備所需的原料或相關化合物(這些相關化合物適合於形成所需的原料)的資料也可以在下列專利和申請的出版物中找到，相關方法部分的內容結合在本發明中作為參考WO99/02525；WO98/54161；WO97/37980；WO97/30981(US5,736,545)；WO 97/21708(US5,719,154)；WO97/10223；WO97/09328；WO96/35691；WO96/23788；WO96/15130；WO96/13502；WO95/25106(US5,668,286)；WO95/14684(US5,652,238)；WO95/07271(US5,688,792)；WO94/13649；WO94/01110；WO93/23384(US5,547,950US5,700,799)；WO93/09103(US5,565,571，US5,654,428，US5,654,435，US5,756,732US5,801,246)；US5,231,188；US5,247,090；US5,523,403；WO97/27188；WO97/30995；WO97/31917；WO98/01447；WO98/01446；WO99/10342；WO99/10343；WO99/11642；歐洲專利申請號0,359,418和1,609,905；0,693,491 A1(US5,698,574)；0,694,543A1(AU 24985/95)；0,694,544A1(CA2,154,024)；0,697,412A1(US5,529,998)；0,738,726A1(AU50735/96)；0,785,201 A1(AU10123/97)；德國專利申請號DE 195 14 313 A1(US5,529,998)；DE 196 01 264 A1(AU10098/97)；DE 196 01 265 A1(AU 10097/97)；DE 196 04 223 A1(AU 12516/97)；DE196 49 095 A1(AU 12517/97)。
下列專利和申請出版物也提供有用的資料，因而將相關方法部分的內容結合到本發明中作為參考FR 2458547；FR2500450(GB 2094299，GB 2141716 US 4476136)；DE 2923295(GB 2028306，GB 2054575，US 4287351，US 4348393，US 4413001，US 4435415 US 4526786)，DE 3017499( GB 2053196，US 4346102 US 4372967)；US 4705799；歐洲專利申請號0312000；0127902；0184170；0352781；0316594。
有機化學技術人員能夠使用並改編以上文獻中獲得的資料以便得到所需的原料。
因而，本發明也提供通過以下方法(a)-(d)(其中除非另外指明，各變量如以上定義)可以製備的式(I)化合物和藥學上可接受的鹽和其體內可水解的酯。(其中除非另外指明，各變量如以上定義)(a)修飾式(I)的另一個化合物中的取代基或者在式(I)的另一個化合物中導入取代基；(b)使式(II)化合物 其中Y為(i)羥基；或(ii)可置換基團與式(III)化合物反應HN(Pg)-HET(III)其中Pg為合適的保護基；或(c)使式(IV)化合物Q-Z(IV)其中Z為異氰酸酯、胺或尿烷基團，與式(V)的環氧化物反應 (d)使式(II)化合物其中Y為氨基與式(IIIA)化合物反應Lg-HET(IIIA)其中Lg為離去基團；其後如果必要(i)除去任何保護基團；(ii)形成藥學上可接受的鹽；(iii)形成體內可水解的酯。
可以作為特定的最終的加工步驟，分別提供去保護、成鹽或形成體內可水解的酯的過程。
當Y為可置換的基團時，對於Y的適合的涵義為例如滷素或磺醯氧基，例如氯代、溴代、甲磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基。
關於反應條件和反應劑的通用指南可在高等有機化學，第4版，Jerry March(出版商J.Wiley Sons)，1992中獲得。通過有機化學的標準方法例如在本方法部分、在實施例部分中介紹的方法或者通過有機化學家的常用技術中的類似方法可以獲得所需的原料。也提供介紹製備某些合適的原料的方法的一些文獻，例如國際專利申請公布號WO97/37980，其內容結合到本文中作為參考。普通的有機化學家也可以使用與文獻中介紹的方法類似的方法以便獲得所需的原料。(a)將取代基轉化為其它取代基的方法為本領域內已知的方法。例如，可以氧化烷硫基為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基，將氰基還原為氨基，將硝基還原為氨基，將羥基烷基化為甲氧基，將羥基硫甲基化為芳基硫甲基或雜芳基硫甲基(例如參見Tet.Lett.，585，1972)，將羰基轉化為硫代羰基(倒如使用Lawsson’s試劑)或將溴代基轉化為烷硫基。作為製備式(I)化合物中的最終步驟，也可以將一個Rc基團轉化為另一個Rc基團，例如醯化式(TC5)的基團其中Rc為氫。(b)(i)(b)(i)的反應在Mitsunobu條件，例如在三正丁基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下，在有機溶劑例如THF中，在0-60℃，優選在環境溫度下進行。Mitsunobu反應的細節可參見Tet.Letts.，31，699，(1990)。Mitsunobu反應，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，第42卷，335-656和Mitsunobu反應的進展，D.L.Hughes，OrganicPreparations International，1996，第28卷，127-164。
對於Pg的特別合適的涵義如下，或其合適的衍生物；Pg如此可得到氨基甲酸酯(例如Pg作為t-BOC或2，2，2-三氯乙氧基羰基)，Pg作為(1-4)鏈烷醯基(例如乙醯基或氯代乙醯基)、氨基磷酸酯、烯丙氧基、苄氧基(和其甲基/硝基衍生物)或磺醯基(例如象甲苯磺酸酯，甲磺酸酯、4-硝基苯磺醯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺醯基)。對於Pg的具體的涵義參見附屬的實施例。
通過對於普通化學技術人員所具有的技術可以除去Pg。例如，使用標準的去保護條件或者在標準條件下的Na/Li汞齊或Mg/MeOH可以除去甲苯磺酸酯和甲磺酸酯；使用鹼和苯硫基或硫代乙酸可以除去4-硝基苯磺醯基；使用在標準條件下的TFA去保護可以除去4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺醯基。
如在此引用的參考文獻中所述方法(尤其是討論保護基團的部分中所述的方法)可以得到其中Y為羥基的式(II)化合物，例如通過使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應 其中R21為(1-6C)烷基或苄基R22為(1-4C)烷基或-S(O)n(1-4C)烷基其中n為0、1或2。優選R22為(1-4C)烷基。
尤其是，例如按照國際專利申請公布號WO95/07271，WO97/27188，WO97/30995，WO98/01446和WO98/01446(其內容結合到本發明中作為參考)中所述方法，可以由技術人員製備式(II)、(VI)和(VII)的化合物。
如果不能購買到式(III)的化合物，可以通過選自標準化學技術或與合成已知的、結構類似的化合物類似的技術或與實施例中所述方法類似的技術製備式(III)的化合物。例如標準化學技術見述於HoubenWeyl，Methoden der Organische Chemie，E8a，Pt.I(1993)，45-225，B.J.Wakefield。許多氨基-HET化合物可以購買得到，並通過標準方法可將其轉化為HN(Pg)-HET。(b)(ii)反應(b)(ii)在合適的鹼例如象鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、醇鹽或氫氧化物例如碳酸鈉或碳酸鉀，或者例如有機胺鹼例如象吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜雙環-[5.4.0]十一碳-7-烯存在下方便地進行，或者所述反應也可以優選在合適的惰性溶劑或稀釋劑例如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞碸中，於25-60℃下進行。
當Y為氯代時，該式(II)化合物可以通過其中Y為羥基的式(II)化合物(羥基化合物)與氯化劑反應形成。例如，通過所述羥基化合物與亞硫醯氯在環境溫度至回流溫度，任選在氯代溶劑例如二氯甲烷中反應或者通過所述羥基化合物與四氯化碳/三苯膦在二氯甲烷中，在0℃至環境溫度下反應形成。其中Y為氯代或碘代的式(II)化合物也可以通過其中Y為甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式(II)化合物與氯化鋰或碘化鋰和冠醚，在合適的溶劑例如THF中，在環境溫度至回流溫度下反應製備。
當Y為(1-4C)鏈烷磺醯氧基或甲苯磺酸酯時，通過所述羥基化合物與(1-4C)鏈烷磺醯氯或甲苯磺醯氯，在溫和的鹼例如三乙胺或吡啶的存在下反應可以製備式(II)化合物。
當Y為磷醯基酯(例如PhO2-P(O)-O-)或PhO2-P(O)-O-時，在標準條件下，由所述羥基化合物可以製備式(II)化合物。(c)反應(c)在與下列文獻中所述方法類似的條件下進行，該文獻公開了如何可以得到合適和類似的原料。
反應(c)特別適合其中HET為缺電子的雜芳基的化合物(例如象噻二唑或三嗪)。
其中Z為異氰酸酯的式Q-Z化合物可以由化學技術人員通過例如與下列文獻所述方法類似的方法製備Walter A.Gregory等J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165。其中Z為尿烷的式Q-Z化合物可以由化學技術人員通過例如與下列文獻所述方法類似的方法製備國際專利公布號WO97/30995和WO97/37980。
可以進行與反應(c)類似的反應，其中Q-Z(其中Z為氨基)與環氧化物(任選在有機鹼的存在下)反應，其產物與例如光氣反應形成噁唑烷酮環。參考公開了類似反應和製備的方法的以上所引用的文獻，這類反應和原料的製備方法在普通化學家的技能範圍內。
由相應的式(VIII)化合物可以製備式(V)環氧化物 某些這類的環氧化物和鏈烯中間體為新的化合物並被提供作為本發明的另一個特徵。例如，當T或T1為異噁唑-3-基時，由3-烯丙基氨基異噁唑可以製備3-(2，3-環氧乙烷丙基氨基)異噁唑。可採用非對稱環氧化作用獲得所需旋光異構體。(d)技術人員可以理解其中Y為氨基的式(II)化合物與式(IIIA)化合物化合物的反應而言，Lg-HET某些具有活性雜芳基的HET令人滿意地反應，例如三嗪和噠嗪。對於Lg的合適的涵義為氯代。該反應在標準條件下，在惰性溶劑中，在合適的鹼(例如三乙胺)存在下進行。
其中Y為氨基的式(II)化合物可以如在此所述的文獻(尤其是討論保護基團的部分中所述)，例如從相應的其中Y為羥基的化合物(經過疊氮化物)獲得。
使用標準技術，除去任何保護基團、形成藥學上可接受的鹽和/或形成體內可水解的酯的方法在普通有機化學家的技能範圍內。此外，有關這些步驟的細節例如製備體內可水解的酯前藥的方法在以上關於這類酯的部分中和在下列非限制性實施例中被提供。
當需要式(I)化合物的旋光性形式時，使用旋光性原料(例如通過不對稱導入合適的反應步驟形成)進行以上方法之一或者通過使用標準方法拆分中間體化合物的外消旋形式，或者通過層析分離非對映異構體(當產生時)可以得到。酶技術也可以用於分離旋光性化合物和/或中間體。
類似地，當需要式(I)化合物的純的區域異構體時，使用純的區域異構體作為原料進行以上方法之一或者通過使用標準方法拆分區域異構體或中間體的混合物可以獲得。
根據本發明的另一個特徵，提供用於治療人體或動物體方法中的式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯。
根據本發明的另一個特徵，提供用於在需要此治療的溫血動物例如人類中產生抗菌作用的方法，該方法包括給予該動物有效量的式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯。
本發明也提供用作藥物的式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯；提供式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯在製備用於在溫血動物例如人類中產生抗菌作用的藥物中的用途。
為了使用式(I)化合物、體內可水解的酯或其藥學上可接受的鹽包括體內可水解的酯的藥學上可接受的鹽(此後在關於藥用組合物部分中稱為「本發明化合物」)治療(包括預防性治療)包括人類的哺乳動物，尤其是治療感染，通常根據標準的藥學實踐將其配製為藥用組合物。
因此，在本發明的另一個方面提供包含式(I)化合物、體內可水解的酯或其藥學上可接受的鹽包括體內可水解的酯的藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發明的藥用組合物可以以對於需要治療的疾病為標準的方式給予，例如口服、直腸或胃腸外給予。對於這些目的而言，可以將本發明化合物按照本領域已知的方法配製成例如片劑、膠囊、水或油溶液或懸浮液、(液體)乳劑、分散粉末、栓劑、硬膏、軟膏、氣溶膠(或噴霧劑)、滴劑和無菌可注射水或油溶液或懸浮液。
除了本發明化合物外，本發明的藥用組合物也可以含有或與一種或多種已知的選自其它臨床上有用的抗菌劑(例如β-內醯胺或氨基糖甙類)和/或其它抗感染劑(例如抗真菌三唑或兩性黴素)的藥物共同(同時，順序或分開)給藥。這些組合物可以包含碳青黴烯例如meropenem或imipenem以便拓寬有效治療範圍。本發明化合物也可以含有或與殺菌劑/增加通透性的蛋白質(BPI)產物或排出泵抑制劑共同給藥以便改善抗革蘭氏陰性菌和對抗菌劑有抗性的細菌的活性。
本發明合適的藥用組合物為一種適於口服給藥的單位劑量形式，例如含有1mg-1g本發明化合物，優選100mg-1g化合物的一個片劑或一個膠囊劑。特別優選的片劑或膠囊劑含有50mg-800mg，特別優選100mg-500mg的本發明化合物。
在另一個方面，本發明的藥用組合物為一種適於靜脈、皮下或肌內注射的劑型，例如含有0.1％-50％(w/v)(1mg/ml-500mg/ml)的本發明化合物的注射液。
每個患者例如可以每天靜脈、皮下或肌內注射0.5-20mgkg-1劑量的本發明化合物，每天給予所述組合物1-4次。在另一個實施方案中，給予每天劑量為5-20mgkg-1的本發明化合物。所述靜脈、皮下和肌內劑量可以通過大劑量注射給予。或者，所述靜脈劑量可以通過在一段時間內連續輸注給予。或者，每個患者可以接受大約相當於日胃腸外劑量的日口服劑量，每天給予所述組合物1-4次。
靜脈給予的藥用組合物可以有利地含有(例如增強穩定性)合適的殺菌劑、抗氧劑或還原劑，或者合適的螯合劑。
在以上其它的藥用組合物、過程、方法、用途和藥物製備的特徵中，在此所述的本發明化合物的可替代的和優選的實施方案也適用。
抗菌活性本發明的藥學上可接受的化合物為具有良好的體內抗標準革蘭氏陽性菌活性譜的有用的抗菌劑，該菌可用於篩選抗病原菌活性。尤其本發明的藥學上可接受的化合物顯示抗腸球菌、肺炎球菌和甲氧西林鈉抗性金黃色葡萄球菌株以及甲氧西林鈉抗性凝固酶陰性葡萄球菌活性。具體化合物的抗菌譜和效價可以通過標準試驗體系測定。
本發明化合物的(抗菌)性質也可以在體內以常規試驗例如用標準技術通過口服和/或靜脈給予溫血哺乳動物化合物來證明和評價。
獲得下列有關標準體外試驗體系的結果。根據採用接種量為104CFU/點的瓊脂稀釋技術測定的最小抑制濃度(MIC)說明所述活性。一般而言，化合物在0.01-256μg/ml範圍內為活性化合物。
使用104CFU/點的接種物和37℃的溫育溫度24小時-對於表達甲氧西林鈉抗性的標準試驗條件，在瓊脂上試驗葡萄球菌。
在補充5％去纖維蛋白馬血、104CFU/點的接種物和37℃的溫育溫度，在5％二氧化碳氣氛下48小時(用於某些試驗微生物生長所需的血)的瓊脂上試驗鏈球菌和腸球菌例如，對於實施例2的化合物獲得下列結果微生物 MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌Oxford 0.5Novb.Res 1MRQR 1凝固酶陰性葡萄球菌MS 0.5MR 1釀胺鏈球菌C203 1糞腸球菌2枯草桿菌0.5Novb.Res＝新生黴素抗性MRQR＝甲氧西林抗性喹喏酮抗性MR＝甲氧西林抗性MS＝甲氧西林敏感下文介紹的某些中間體和/或參考實施例(尤其是其中連接HET的-NH-鍵被BOC基團保護的那些化合物)也可以具有有用的活性並且作為本發明的特徵被提供。
通過下列非限制性實施例說明本發明，其中除非特別指明(i)在真空下，通過旋轉蒸發儀進行蒸發，在通過過濾除去殘留的固體後進行後處理過程；(ii)在環境溫度下進行操作，除非另外指明，一般在18-26℃，空氣中進行或者除非另外指明，技術人員在惰性氣氛中進行處理；(iii)除非另外指明，使用拄層析(通過快速方法)以便純化化合物，並且在Merck Kieselgel silica(Art.9385)上進行；(iv)得到的產率只用於說明，不必是最大的產率；(v)式(I)終產物的結構一般通過NMR和質譜技術確證[除非另外指明，質子核磁共振光譜一般使用在300MHz磁場強度下操作的VarianGemini 2000光譜儀，在DMSO-D6中測定；化學位移以自作為內標的四甲基矽烷向低場的百萬分之幾表示(6單位)並且峰裂數表示為s，單峰，d，雙峰，AB或dd，兩個雙峰；t，三峰，m，多峰；快速原子轟擊(FAB)質譜的數據一般使用Platform光譜儀(由Micromass提供)獲得，採用電子噴霧，當合適時，收集正離子數據或負離子數據]；(vi)一般沒有全部鑑定中間體，純度一般通過薄層層析、紅外(IR)、質譜(MS)或NMR分析評估；(vii)其中使用下列縮寫為商標；DMF為N，N-二甲基甲醯胺；DMA為N，N-二甲基乙醯胺；TLC為薄層層析；HPLC為高壓液相層析；MPLC為中壓液相層析；DMSO為二甲亞碸；CDCl3為氘代二氯甲烷；MS為質譜；ESP為電子噴霧；THF為四氫呋喃；TFA為三氟乙酸；NMP為N-甲基吡咯烷酮；HOBT為1-羥基-苯並三唑；EtOAc為乙酸乙酯；MeOH為甲醇；磷醯基為(HO)2-P(O)-O-；phosphiryl為(HO)2-P-O-；EDC為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(鹽酸鹽)；PTSA為對甲苯磺酸。實施例15(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮氣氛下，向3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)異噁唑(631mg，2.43mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)的攪拌溶液中加入氫化鈉(107mg在油中的60％分散液，2.67mmol)的己烷中的懸浮液，然後加入在乾燥DMF(3ml)中的5(R)-甲磺醯氧基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(WO97/09328；226mg，0.61mmol)。24小時後，再分次加入氫化鈉(總共428mg在油中的60％分散液，10.7mmol)，將該反應混合物加熱至50-60℃達24小時，其後，TLC表明形成所需產物(Rf0.34，50％乙酸乙酯/己烷)。在高真空下蒸發大部分的N，N-二-甲基甲醯胺，通過MPLC(50％THF/已烷)分離該產物，然後用乙醚研磨得到為白色無定形固體的標題化合物(63.4mg，29％)。NMR2.42(m，2H)，3.45(m，2H)，3.81(m，3H)，4.15(t，1H)，4.21(d，2H)，4.90(m，1H)，6.01(d，1H)，6.09(m，1H)，6.53(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.48(dd，1H)，8.39(d，1H)；m/zES+(M+H)＝360。如下製備3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)異噁唑(參考實施例1)原料於0-5℃，向3-氨基異噁唑(2.0g，23.8mmol)和碳酸氫鈉(5.0g，59.5mmol)的丙酮/水(45ml，2∶1)的攪拌溶液中滴加入氯代甲酸2，2，2-三氯代乙酯(5.55g，26.2mmol，3.6ml)的丙酮(15ml)溶液。使反應混合物溫熱到室溫，攪拌4小時。然後再冷卻到0-5℃，加入另一份碳酸氫鈉(5.0g，59.5mmol)和氯代甲酸2，2，2-三氯代乙酯(5.55g，26.2mmol，3.6ml)的丙酮(10ml)溶液。使該溶液溫熱到室溫，再攪拌3小時。此後，薄層層析顯示反應完成(Rf＝0.79，5％MeOH/CH2Cl2)。加入水，用乙酸乙酯(4x)提取該混合物，合併提取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，經旋轉蒸發濃縮，得到黃色油狀物(11.2g)。將其用MPLC(3％MeOH/CH2Cl2)純化並用環己烷重結晶，得到為白色鬆散的結晶的標題化合物(4.91g，80％)。NMR4.95(s，2H)，6.74(d，1H)，8.78(d，1H)，11.19(s，1H)；m/zES+(M+H)＝259。實施例25(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-嗎啉代苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，於室溫向5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-(3-氟代-4-嗎啉代苯基)噁唑烷-2-酮(140mg，0.26mmol)的冰醋酸(6ml)的攪拌溶液中加入鋅粉(酸洗，68mg，1.04mmol)。4小時後，加入另一份的鋅(68mg，1.04mmol)，再繼續攪拌1.5小時直到反應完成。過濾反應混合物並通過旋轉蒸發濃縮得到無色結晶(347mg)，將其用二氯甲烷(2x)提取並超聲處理。過濾得到的懸浮液，經MPLC(3％MeOH/CH2Cl2)，又經MPLC(40-80％乙酸乙酯/己烷梯度)層析純化。通過用乙醚研磨濃縮的組分，分離出為無定形固體的標題化合物(23.4mg，25％)。NMR2.94(t，4H)，3.41(t，2H)，3.71(m，4H)，3.77(t，1H)，4.10(t，1H)，5.98(s，1H)，6.50(t，1H)，7.04(t，1H)，7.17(d，1H)，7.48(dd，1H)，8.37(s，1H)；MSES+(M+H)＝363。如下製備5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-(3-氟代-4-嗎啉代苯基)噁唑烷-2-酮(參考實施例2)原料在氮氣氛下，於0℃向乾燥的四氫呋喃(10ml)中的3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)異噁唑(260mg，1.0mmol)、5(R)-羥基甲基-3-(3-氟代-4-嗎啉代苯基)噁唑烷-2-酮(參考WO95/07271；293mg，1mmol)和三丁基膦(303mg，1.5mmol)攪拌的溶液中加入在乾燥的四氫呋喃(3ml)中的1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶(378.5mg，1.5mmol)溶液。將反應物溫熱到室溫並攪拌4天，這時形成白色懸浮液。將反應混合物過濾並用四氫呋喃洗滌殘餘物。經旋轉蒸發濃縮濾液，得到黃色油狀物(1.2g)，將其經MPLC(30％乙酸乙酯/已烷，ICN氧化氧化鋁N32-63)，再經MPLC(100％CH2Cl2，ICN氧化鋁N32-63)純化。經旋轉蒸發濃縮組分得到標題化合物，為白色鬆脆的泡沫狀物(296mg，55％)。NMR2.97(t，4H)，3.73(t，4H)，3.88(m，1H)，4.17(m，2H)，4.38(m，1H)，5.04(m，3H)，6.90(s，1H)，7.06(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.46(dd，1H)，8.91(d，1H)；m/zES+(M+H)＝537。實施例35(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(1-甲醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮 向5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-甲醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(110mg，0.2mM)的乙酸(3ml)攪拌溶液中加入鋅粉(130mg，2.0mM)。將該混合物置於超聲浴中10分鐘然後在氮氣氛下，於室溫下劇烈攪拌48小時。經硅藻土過濾混合物並蒸發濾液。將殘餘物溶於用無機物濾過的～5％NeOH/CH2Cl(5ml)中，經MPLC(4％MeOH/CH2Cl2)分離標題化合物。在高真空下蒸發得到脆的玻璃狀物(22mg，28％)。NMR2.41(s，2H)，3.45(m，2H)，3.60(m，2H)，3.84(t，1H)，4.08(m，2H)，4.19(t，1H)，4.91(m，1H)，6.00(m，2H)，6.53(m，1H)，7.36(m，2H)，7.54(d，2H)，8.118.19(2s，1H)，8.37(s，1H)；m/zES+(M+H)＝387。如下獲得5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-甲醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(參考實施例5)原料5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(參考實施例3)在氮氣氛下，於0℃向在乾燥四氫呋喃(50ml)中的3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)異噁唑(1.30g，5.0mmol)、5(R)-羥基甲基-3-(3-氟代-4-(1-苄基1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(WO97/30995；1.91g，5.0mmol)和三丁基膦(1.52g，7.5mmol)的攪拌溶液中加入在乾燥的四氫呋喃(15ml)中的1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶(1.89g，7.5mmol)。在0℃下將該溶液攪拌30分鐘然後將其達到室溫並攪拌2天。過濾混合物，經旋轉蒸發濃縮並經MPLC(30％乙酸乙酯/己烷，ICN氧化鋁N32-63)層析，並用乙醚研磨得到標題化合物，為白色非晶形固體(1.62g，52％)。NMR2.41(m，2H)，2.60(t，2H)，3.15(m，2H)，3.90(dd，1H)，4.18(m，2H)，4.37(dd，1H)，5.04(dd，3H)，5.95(寬s，1H)，6.88(s，1H)，7.32(m，3H)，8.89(s，1H)；m/zES+(M+H)＝623。5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(參考實施例4)在氮氣氛下，向5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(720mg，1.15mmol)和N，N-二異丙基乙胺(44.8mg，0.34mmol，60μl)的二氯代甲烷(40ml)冰冷攪拌溶液中滴加入氯甲酸1-氯代乙酯(214mg，1.5mmol，162μl)。將該反應混合物加熱至室溫，30分鐘後反應完成。經MPLC(40％乙酸乙酯/己烷)層析得到清澄的油狀物(737mg)，將其溶於甲醇中並在60℃下攪拌20分鐘，經旋轉蒸發除去溶劑得到標題化合物，為非晶形固體(538mg，94％)。NMR2.71(m，2H)，3.35(m，2H)，3.80(m，2H)，4.00(m，1H)，4.27(m，2H)，4.45(dd，1H)，5.13(m，3H)，6.10(m，1H)，6.96(s，1H)，7.38-7.60(m，3H)，9.00(s，1H)，9.21(寬s，2H)；m/zES+(M+H)＝533。5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-甲醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(參考實施例5)向5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(100mg，0.175mmol)的甲酸乙酯(5ml)懸浮液中攪拌加入三乙胺(20mg，27μl，0.2mmol)，將該混合物加熱至回流過夜。加入甲酸乙酯並用2M鹽酸和飽和鹽水洗滌該混合物，經硫酸鈉乾燥後經旋轉蒸發濃縮，得到粗製的標題化合物，為黃色膠狀物(115mg，117％)。M/zES+(M+H)＝561。實施例45(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮向5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(1.14g，1.8mM)的乙酸(15ml)攪拌的溶液中加入鋅粉(1.17g，18mM)。將該混合物放置在超聲浴中10分鐘然後加入水(2ml)，在氮氣氛下，於室溫將混合物劇烈攪拌24小時。經硅藻土過濾混合物並蒸發濾液。經MPLC(4％MeOH/CH2Cl2)分離標題化合物。將其用乙醚研磨得到晶狀固體(473mg，57％)。NMR2.10(s，3H)，2.42(s，2H)，3.45(t，2H)，3.58(t，1H)，3.67(t，1H)，3.85(dd，1H)，4.09(s，2H)，4.18(t，1H)，4.86(m，3H)，6.00(d，2H)，6.52(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.50(d，1H)，8.38(s，1H)；m/zES+(M+H)459。如下製備5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(參考實施例6)原料向5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(102mg，0.18mmol)和碳酸氫鈉(75mg，0.89mmol)的丙酮(10ml)/水(5ml)的冰冷攪拌溶液中滴加入乙酸基乙醯氯(49mg，0.36mmol，38.5μl)。15分鐘後，經TLC(10％MeOH/CH2Cl2，UV顯示，Rf＝0.75)顯示反應完成。然後加入水，並用乙酸乙酯萃取含水層，用水、2M鹽酸和飽和的鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並經旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物，為粗製黃色膠狀物(105mg，93％)。NMR2.10(寬s，3H)，2.42(m，2H)，3.62(dt，2H)，3.94(m，1H)，4.19(m，4H)，4.40(dd，1H)，4.84(d，2H)，5.05(m，3H)，6.01(寬s，1H)，6.91(s，1H)，7.31(d，1H)，7.43(m，2H)，8.91(s，1H)；m/zES+(M+H)＝633。實施例55(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮在室溫下，將5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(400mg，0.87mM)的飽和的氨甲醇(10ml)溶液攪拌18小時。蒸發至小體積中結晶出標題化合物並用乙醚研磨(334mg，92％)。NMR2.45(s，2H)，3.46(t，2H)，3.69(t，1H)，3.84(dd，1H)，4.12(m，5H)，4.55(m，1H)，4.90(6線，1H)，6.00(m，2H)，6.54(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.51(d，1H)，8.38(s，1H)；m/z ES+(M+H)417。實施例65(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮向5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-{3-氟代-4-[N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基]苯基}噁唑烷-2-酮(200mg，0.3mM)乙酸(3ml)攪拌的溶液中加入鋅粉(195mg，3.0mM)。將該混合物置於超聲浴中10分鐘，然後在氮氣氛下、於室溫將其劇烈攪拌24小時。加入水(0.5ml)並繼續攪拌24小時。將該反應混合物經硅藻土過濾並蒸發。將殘餘物溶於四氫呋喃(15ml)/1.0M HCl水溶液(10ml)中，並在室溫下攪拌3天。蒸發至幹並經MPLC(8％MeOH/CH2Cl2，梯度至25％)層析殘餘物。經乙醚/乙醇研磨得到標題化合物，為白色粉未(68mg，50％)。NMR2.42(s，2H，部分不可見)，3.43(m，2H)，3.57(m，1H)，3.79(m，3H)，4.16(m，2H)，4.27(m，1H)，4.38(m，1H)，4.72(m，1H)，4.91(m，1H)，5.00(m，1H)，6.00(m，2H)，6.57(t，1H)，7.30(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.50(dd，1H)，8.40(s，1H)；m/z ES+(M+H)＝447。如下製備5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-{3-氟代-4-[N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基}噁唑烷-2-酮(參考實施例7)的原料在0-4℃下，向在乾燥的二氯甲烷(5ml)中的5(R)-[N-異噁唑-3-基-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)氨基甲基]-3-[3-氟代-4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮(228mg，0.4mM)攪拌溶液中加入吡啶(158mg，2.0mM)，隨後滴加入(S)-(+)-2，3，0-亞異丙基甘氨醯氯(EP 0 413 401A2；200mg，1.2mM)的二氯甲烷(1ml)溶液。在0-4℃下將該溶液攪拌10分鐘，然後加熱至室溫。用水和鹽水洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥並蒸發成膠狀物。經MPLC(60％乙酸乙酯/異己烷)分離標題化合物，蒸發得到鬆脆的泡沫狀物(158mg，60％)。NMR1.36(m，6H)，2.42(s，2H)，3.79(m，2H)，3.92(m，1H)，4.15(m，6H)，4.40(dd，1H)，4.90(5線，1H)，5.05(4線，3H)，6.03(s，1H)，6.90(s，1H)，7.25-7.50(m，3H)，8.91(s，1H)；m/zES+(M+H)＝661。實施例75(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-咪唑-1-基-3-氟代苯基)-噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，於室溫將5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮(粗製，1.7g，～2.5mM)在乙酸(40ml)和水(18ml)的混合物中攪拌。加入鋅粉(824mg，12.5mM)，將該混合物攪拌20分鐘，加入另一部分鋅(200mg)並繼續攪拌1小時。經硅藻土過濾該混合物，用乙酸和水(5∶1)的混合液充分洗滌濾墊。蒸發濾液，並將殘餘物分配在鹽酸(0.5M，200ml)和二氯甲烷(150ml)之間。用二氯甲烷(100ml)洗滌水層，然後用少量的濃氨溶液使其鹼化，用二氯甲烷(2×150ml)再萃取，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。從異丙醇(40ml)中重結晶，得到所需產物(470mg)。NMR(DMSO-d6)δ3.46(t，2H)，3.87(dd，1H)，4.21(t，1H)，4.92(m，1H)，6.01(d，1H)，6.53(t，1H)，7.12(t，1H)，7.46(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.66(t，1H)，7.74(dd，1H)，7.98(m，1H)，8.39(d，1H)；MS(ESP)對於C16H14FN5O3362(MH+)如下製備5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮中間體在氮氣氛下，於冰浴中將3-(4-咪唑-1-基-3-氟代苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮(693mg，2.5mM，參照WO96-23788)和3-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基氨基)異噁唑(649mg，2.5mM)經攪拌懸浮在乾燥的四氫呋喃(25ml)中。加入三丁基膦(808mg，4mM)，隨後用10分鐘加入溶於四氫呋喃(10ml)中的1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶(945mg，3.75mM)。將該混合物攪拌18小時，隨後將溫度提高至室溫，然後過濾，用四氫呋喃洗滌濾餅。蒸發合併的濾液，經20g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘餘物，用0-5％甲醇的二氯甲烷的溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關的部分，蒸發，用乙醚研磨殘餘物，得到所需產物(1.36g)，混有氧化三丁基膦。NMR(DMSO-d6)δ3.95(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.26(t，1H)，4.41(dd，1H)，4.99(dd，1H)，5.08(dd，重疊m，2H)，6.89(d，1H)，7.10(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.66(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.98(m，1H)，8.90(d，1H)。MS(ESP)對於C19H15Cl3FN5O5518(MH+)實施例85(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(4-羥基甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-噁唑烷-2-酮將3-(4-(4-羥基甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(360mg，0.76mM)溶於二氯甲烷(10ml)中並用三氟乙酸(10ml)處理。攪拌30分鐘後蒸發溶劑，用二氯甲烷(3×10ml)重複蒸發殘餘物至幹，並將得到的膠狀物溶於水(10ml)中。用濃氨水使溶液鹼化，過濾得到的沉澱物，用水洗滌並乾燥，得到標題產物(190mg)。MS(ESP)對於C17H16FN5O4374(MH+)NMR(DMSO-d6)δ3.45(t，2H)，3.85(dd，1H)，4.19(t，1H)，4.39(d，2H)，4.88(t，1H)，4.95(m，1H)，5.99(d，1H)，6.53(t，1H)，7.31(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.62(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.36(d，1H)。如下製備3-(4-(4-羥基甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體在氮氣氛下，於冰浴中將3-(4-(4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮(842mg，2mM，參照WO97-31917)和3-(叔丁氧基羰基-氨基)異噁唑(405mg，2.2mM)經攪拌懸浮在乾燥的四氫呋喃(15ml)中。加入三丁基膦(444mg，2.2mM)，隨後加入溶於四氫呋喃(10ml)中的1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶(555mg，2.2mM)。然後將該混合物攪拌18小時，將溫度升至室溫，然後過濾，用四氫呋喃洗滌濾餅。蒸發合併的濾液，經10g反相C18柱層析純化殘餘物，用10-50％梯度的、溶於含有0.1％三氟乙酸的水中的乙腈洗脫。合併相關部分，蒸發，再經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析殘餘物，用0-20％溶於二氯甲烷中的甲醇(極性梯度增加)洗脫。合併相關的部分，蒸發得到所需產物(104mg)。MS(ESP)對於C22H24FN5O6474(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.49(s，9H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.27(m，2H)，4.50(s，2H)，5.05(m，1H)，6.85(d，1H)，7.53(t，1H)，7.66(d，1H)，7.76(重疊m，2H)，8.67(d，1H)，8.80(d，1H)。(OH的H缺失-交換)。實施例95(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-噁唑烷-2-酮基本上利用實施例8的技術，但從3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(510mg，1.12mM)開始，最後經提取進入二氯甲烷中分離，得到標題產物(358mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，3.46(t，2H)，3.87(dd，1H)，4.22(t，1H)，4.93(m，1H)，6.01(d，1H)，6.53(t，1H)，6.93(d，1H)，7.21(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.75(dd，1H)，8.39(d，1H)。MS(ESP)對於C17H16FN5O3358(MH+)如下製備該化合物的中間體3-氟代-4-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯將2-甲基咪唑(9.02g，0.11M)和N，N-二異丙基乙胺(32.2g，0.25M)溶於乙腈(160ml)中，加入3，4-二氟代硝基苯(15.9g，0.1M)。在氮氣氛下，將該混合物攪拌並加熱至回流24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(300ml)中，用水(150ml)、鹽水(150ml)洗滌並乾燥(硫酸鎂)。從加入活性碳的乙酸乙酯(25ml)和環己烷(150ml)的混合物中重結晶該殘留物，得到標題化合物(11.5g)，mp 106-107°。NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，7.00(d，1H)，7.35(t，1H)，7.87(t，1H)，8.23(dd，1H)，8.43(dd，1H)。MS(ESP)對於C10H8FN3O2222(MH+)5-氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟代苯在氮氣氛下，冷卻至0℃，將3-氟代-4-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯(40g，0.181M)溶於甲醇(200ml)和四氫呋喃(800ml)的混合物中，用甲酸銨(57g，0.905M)處理，隨後用鈹鈀活性碳(10％，2g)處理。在室溫下攪拌該混合物18小時，經硅藻土過濾，用甲醇(100ml)洗滌硅藻土，蒸發濾液至幹。將殘餘物分配在乙酸乙酯(800ml)和10％碳酸氫鈉水溶液(250ml)中間。分離有機層，用鹽水(250ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到標題化合物(34.6g)。NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，5.68(s，2H)，6.45(重疊m，2H)，6.84(d，1H)，7.03(重疊m，2H)。MS(ESP)對於C10H10FN3192(MH+)5-苄氧基羰基氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟代苯在氮氣氛下，將5-氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟代苯(34.25g，0.179M)溶於乾燥的二氯甲烷(600ml)中並將其冷卻至-5℃。加入吡啶(17.7g，0.224M)，隨後用20分鐘加入氯甲酸苄基酯(33.7g，0.197M)。攪拌該混合物並將溫度升至室溫16小時。加入碳酸氫鈉水溶液(5％，250ml)，分離有機層，用二氯甲烷(2×300ml)反萃取含水層，乾燥(硫酸鎂)合併的萃取液。過濾並蒸發後，將殘餘物從甲苯(400ml)中重結晶，得到標題產物(54.5g)。NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，5.18(s，2H)，6.89(s，1H)，7.17(s，1H)，7.41(重疊m，7H)，7.73(dd，1H)，10.21(br，1H)。MS(ESP)對於C18H16FN3O2326(MH+)3-(3-氟代-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，冷卻至-70℃，將5-苄氧基羰基氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟代苯(54g，0.166M)溶於四氫呋喃(600ml)和1，3-二甲基2，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(100ml)的混合物中，將其用正丁基鋰(1.6M在異己烷中，114ml)溶液處理30分鐘。在-70℃下攪拌30分鐘後，用15分鐘加入溶於乾燥的四氫呋喃(50ml)中的(R)-縮水甘油基丁酸酯(26.35g，0.183M)。繼續攪拌16小時，將溫度升至室溫。用碳酸氫鈉水溶液(5％，500ml)和乙酸乙酯(800ml)處理該混合物，分離有機層，再用乙酸乙酯(3×750ml)萃取含水層。乾燥(硫酸鎂)合併的萃取液並蒸發，用乙醚研磨得到的油狀物。將得到的固體從異丙醇中重結晶，得到標題化合物(21.5g)。NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，3.56(dt，1H)，3.69(dt，1H)，3.88(dd，1H)，4.15(t，1H)，4.74(m，1H)，5.24(t，1H)，6.92(s，1H)，7.20(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.53(t，1H)，7.74(dd，1H)。MS(ESP)對於C14H14FN3O3292(MH+)3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，於冰浴中將3-(2-甲基咪唑-1-基-3-氟代苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮(582mg，2mM)、3-(叔丁氧基羰基氨基)異噁唑(552mg，3mM)和三苯基膦(786mg，3mM)經攪拌溶於乾燥的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中。滴加入偶氮二羧酸二異丙基酯(606mg，3mM)，並將該混合物攪拌2小時，將溫度升至室溫。用乙酸乙酯(100ml)稀釋混合物，用水(100ml)、2％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。乾燥後(硫酸鎂)，經20g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘餘物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分，得到所需產物(590mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，2.14(s，3H)，3.91(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.25(dd，1H)，4.29(t，1H)，5.02(m，1H)，6.85(d，1H)，6.92(d，1H)，7.20(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.71(dd，1H)，8.79(d，1H)。MS(ESP)對C22H24FN5O5458(MH+)實施例105(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮基本上利用實施例9的技術，但從3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(190mg，0.41mM)開始，經20g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化二氯甲烷萃取物中的物質，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分，得到標題產物(128mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，3.45(t，2H)，3.86(dd，1H)，4.21(t，1H)，4.91(m，1H)，5.99(d，1H)，6.56(t，1H)，7.21(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.74(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.39(d，1H)。MS(ESP)對於C17H16FN5O3358(MH+)如下製備該化合物中間體3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯將4-甲基咪唑(45.1g，0.55M)和N，N-二異丙基乙胺(161g，1.25M)溶於乙腈(800ml)中，並加入3，4-二氟代硝基苯(79.5g，0.5M)。將該混合物攪拌並在氮氣氛下加熱至回流24小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(800ml)中，用水(400ml)、鹽水(200ml)洗滌並乾燥(硫酸鎂)。將殘餘物溶於甲苯(250ml)中，用活性碳處理，過濾並用熱環已烷(75ml)稀釋形成結晶3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(64.7g)。NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，7.29(s，1H)，7.92(t，1H)，8.07(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.38(dd，1H)。MS(ESP)對於C10H8FN3O2222(MH+)5-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟代苯將3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(64.7g，0.293M)溶於甲醇(200ml)和四氫呋喃(800ml)的混合物中，在氮氣氛下將其冷卻至0℃，並用甲酸銨(99.3g，1.46M)、隨後用鈹鈀活性碳(10％，2.5g)處理。在室溫下將該混合物攪拌48小時，經硅藻土過濾，用甲醇(200ml)洗滌硅藻土，蒸發濾液至幹。將殘餘物分配在乙酸乙酯(800ml)和10％碳酸氫鈉水溶液(250ml)之間。分離有機層，用鹽水(250ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)並蒸發得到標題化合物(50.6g)。NMR(DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，5.60(br，s，2H)，6.42(dd，1H)，6.47(dd，1H)，6.98(s，1H)，7.11(s，1H)，7.60(s，1H)。MS(ESP)對於C10H10FN3192(MH+)5-苄氧基羰基氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟代苯在氮氣氛下，將5-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟代苯(50.6g，0.265M)溶於乾燥的二氯甲烷(800ml)中，將其冷卻至-5℃，加入吡啶(26.1g，0.33M)，隨後用30分鐘加入氯甲酸苄基酯(49.9g，0.292M)。攪拌該混合物，並使溫度達到室溫16小時。加入碳酸氫鈉水溶液(5％，350ml)，分離有機層，用二氯甲烷(2×200ml)萃取含水層，乾燥(硫酸鎂)合併的有機物。過濾後蒸發，將殘餘物從甲苯(300ml)中重結晶，得到標題產物(80g)。NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，5.16(s，2H)，7.13(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.41(m，5H)，7.48(t，1H)，7.57(dd，1H)，7.78(s，1H)，10.15(br s，1H)。MS(ESP)對於C18H16FN3O2326(MH+)3-(3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，將5-苄氧基羰基氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟代苯(54g，0.166M)溶於乾燥的四氫呋喃(600ml)和1，3-二甲基-2，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(100ml)的混合物中，將其冷卻至-70℃，用正丁基鋰(1.6M在異己烷中，114ml)溶液處理30分鐘。在-70℃下攪拌30分鐘後，用15分鐘加入溶於乾燥的四氯呋喃(50ml)中的(R)-縮水甘油基丁酸酯(26.35g，0.183M)的溶液。繼續攪拌16小時使溫度達到室溫。用碳酸氫鈉水溶液(5％，500ml)和乙酸乙酯(800ml)處理該混合物，除去不溶的固體並用乙醚充分洗滌，得到標題產物(16.3g)。
用乙酸乙酯(2×750ml)再萃取含水層，乾燥(硫酸鎂)合併的萃取液並蒸發，用乙醚研磨殘餘物。將得到的固體從乙醇中重結晶，得到更多的產物(10.9g)NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，3.56(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.86(dd，1H)，4.11(t，1H)，4.73(m，1H)，5.21(br，1H)，7.18(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.60(t，1H)，7.73(dd，1H)，7.83(s，1H)。MS(ESP)對於C14H14FN3O3292(MH+)3-(3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-甲磺醯基氧基甲基噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，於冰浴中攪拌3-(3-氟代-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮(11.8g，40.5mM)在吡啶(200ml)和三乙胺(4.86g，48.2mM)的混合物。滴加入甲磺醯氯(5.16g，45mM)，並將該混合物攪拌2小時，使溫度達到室溫。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉水溶液(5％，200ml)和異己烷(200ml)的混合物劇烈攪拌殘餘物。過濾沉澱物，用水、然後用異己烷洗滌，並乾燥。將殘餘物從經異己烷(300ml)稀釋的熱丙酮(200ml)中重結晶，得到標題產物(11.7g)，mp 151-153°。NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，3.27(s，3H)，3.88(dd，1H)，4.24(t，1H)，4.47(dd，1H)，4.54(dd，1H)，5.04(m，1H)，7.20(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.73(dd，1H)，7.85(t，1H)。MS(EI)對於C15H16FN3O5S369(M+)3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，將氫化鈉(50％在油中，72mg，1.5mM)在N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中攪拌，並加入溶於N，N-二甲基甲醯胺(4ml)中的3-(叔丁氧基羰基氨基)異噁唑(276mg，1.5mM)。攪拌10分鐘後，加入3-(4-甲基咪唑-1-基-3-氟代苯基)-5(R)-甲磺醯基氧基甲基噁唑烷-2-酮(369mg，1mM)，將該混合物加熱至35℃1.5小時。將混合物用碳酸氫鈉水溶液(30ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，用水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌萃取液。乾燥(硫酸鎂)後，經20g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘餘物，用0-50％丙酮的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分，得到所需產物(228mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.49(s，9H)，2.17(s，3H)，3.90(dd，1H)，4.01(m，1H)，4.25(t，1H)，4.28(dd，1H)，5.04(m，1H)，6.86(d，1H)，7.22(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.81(d，1H)。MS(ESP)對於C22H24FN5O5458(MH+)實施例115(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮從3-(4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(320mg，0.5mM)開始，基本上用實施例7的方法製備標題化合物。將殘餘物過濾並蒸發後分配在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間，用水(2×10ml)、碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。從異丙醇(40ml)中重結晶，得到所需產物(173mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.80(六重峰，1H)，2.07(六重峰，1H)，3.10(m，1H)，3.24(m與水重疊，～1H)，3.42(重疊m，3H)，3.48(m，1H)，3.74(dd，1H)，4.06(重疊m，2H)，4.81(m，1H)，5.98(d，1H)，6.50(t，1H)，6.71(t，1H)，7.07(dd，1H)，7.12(br，1H)，7.37(dd，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)對於C22H28FN5O5462(MH+)如下製備該化合物的中間體3-氟代-4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯將3，4-二氟代硝基苯(17.1g，0.108M)溶於乙腈(300ml)中，並用N，N-二異丙基乙胺(34.8g，0.27M)和3(S)-(叔丁氧基羰基)-氨基吡咯烷(20g，0.108M)處理。將該混合物攪拌並加熱至回流18小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(600ml)中。用水(150ml)、磷酸二氫鈉水溶液(5％，150ml)、碳酸氫鈉水溶液(100ml)、鹽水(100ml)洗滌有機層並乾燥(硫酸鎂)。蒸發得到所需產物，為黃色固體(33.5g)，未經純化，其質量可滿足使用。NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.87(m，1H)，2.08(m，1H)，3.36(m，1H)，3.54(m，1H)，3.62(tm，1H)，3.73(m，1H)，4.09(m，1H)，6.72(t，1H)，7.19(d，1H)，7.88(重疊m，2H)。MS(ESP)對於C15H20FN3O4為326(MH+)5-氨基-2-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯將3-氟代-4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯(33.5g，0.103M)溶於乙酸乙酯(500ml)中，用鈀催化劑(10％在碳上，5g)處理並在一個大氣壓下氫化至理論上的氣體吸收量。經硅藻土過濾並蒸發後，得到所需產物，為紅色膠狀物，未經純化，其質量可滿足使用(30.4g)。NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.71(m，1H)，2.06(m，1H)，2.87(dd，1H)，3.05(m，1H)，3.11(m，1H)，3.26(m重疊H2O，～1H)，3.97(m，1H)，4.68(s，2H)，6.25(dd，1H)，6.31(dd，1H)，6.51(t，1H)，7.03(d，1H)。MS(ESP)對於C15H22FN3O2為296(MH+)5-乙氧基羰基氨基-2-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯將5-氨基-2-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯(30.4g，0.103M)溶於乾燥的吡啶150ml)中，在氮氣氛下，同時攪拌並冷卻至0℃。滴加入氯甲酸乙酯(12.3，0.113M)，並在相同溫度下將該混合物攪拌1小時。加入冰水(250ml)，並繼續攪拌1小時。收集得到的沉澱，用水充分洗滌並經空氣乾燥。用甲苯處理殘餘物，共沸至一半體積，然後用異己烷(500ml)處理，沉澱出所需的產物(35.3g)。NMR(DMSO-d6)δ1.21(t，3H)，1.37(s，9H)，1.77(m，1H)，2.06(m，1H)，3.04(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.30(m重疊H2O，1H)，3.42(tm，1H)，4.02(br，1H)，4.08(q，2H)，6.63(t，1H)，7.02(d，1H)，7.08(br，1H)，7.22(d，1H)，9.38(s，1H)。MS(ESP)對於C18H26FN3O4為368(MH+)3-(3-氟代-4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，將5-乙氧基羰基氨基-2-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯(35.2g，0.096M)溶於乾燥的四氫呋喃(400ml)溶液中，冷卻至-70℃，並用20分鐘滴加叔丁醇鋰(由溶於乾燥的四氫呋喃(70ml)中的叔丁醇(9.3g，123mM)和正丁基鋰(66ml，1.6M在己烷中)製備)溶液處理。將其攪拌20分鐘後，用10分鐘加入(R)-縮水甘油基丁酸酯(15.2g，0.102M)的四氫呋喃(20ml)溶液，並將溫度升至室溫16小時。用甲醇(10ml)處理該混合物，在室溫下攪拌10分鐘，然後用5％碳酸氫鈉水溶液(250ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合液處理。收集沉澱物並用乙酸乙酯和水充分洗滌，得到所需產物(19.5g)。將濾液分離進入有機層中，將其乾燥(硫酸鎂)和蒸發。將殘餘物與乙酸乙酯(100ml)短時間回流，冷卻並過濾又得到產物(16.6g)。NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.79(m，1H)，2.07(m，1H)，3.08(m，1H)，3.24(m重疊H2O，～1H)，3.36(m，1H)，3.48(tm，1H)，3.53(d，1H)，3.63(d，1H)，3.74(dd，1H)，3.99(t，1H)，4.04(m，1H)，4.63(m，1H)，5.15(s，1H)，6.71(t，1H)，7.08(dd重疊br，2H)，7.39(dd，1H)。MS(ESP)對於C19H26FN3O5為396(MH+)3-(4-(3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮從3-(3-氟代-4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮(2.0g，5.06mM)開始，基本上用實施例7的方法製備標題化合物。經90g Biotage矽膠柱層析純化該粗製產物，用0-5％乙酸乙酸的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(2.92g)。NMR(DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.81(六重峰，1H)，2.08(六重峰，1H)，3.11(m，1H)，3.25(m重疊H2O，～1H)，3.37(m，1H)，3.48(tm，1H)，3.82(dd，1H)，4.03(m，1H)，4.13(重疊m，2H)，4.35(dd，1H)，4.98(d重疊m，2H)，5.08(d，1H)，6.71(t，1H)，6.88(d，1H)，7.08(dd重疊br，2H)，7.34(dd，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C25H29Cl3FN5O7為636(MH+)實施例125(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(3(S)-乙醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮從3-(4-(3(S)-乙醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.432mM)開始，基本上用實施例11的方法製備標題化合物。將經萃取處理後的殘餘物經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相同部分並蒸發，得到所需產物(104mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.78(s重疊m，4H)，2.11(六重峰，1H)，3.09(m，1H)，3.24(m與H2O重疊，～1H)，3.40(t重疊m，3H)，3.47(m，1H)，3.72(dd，1H)，4.06(t，1H)，4.26(六重峰，1H)，4.81(m，1H)，5.97(d，1H)，6.49(t，1H)，6.72(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)對於C19H22FN5O4為404(MH+)如下製備該化合物的中間體3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，將3-(4-(3(S)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(1.03g，1.62mM)溶於二氯甲烷(5ml)中，並用氯化氫的乙醇溶液(3.8M，25ml)處理。在室溫下攪拌5小時後，除去溶劑，用多份二氯甲烷重複蒸發殘餘物，得到所需產物的鹽酸鹽，為白色泡沫狀物(962mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.02(六重峰，1H)，2.25(六重峰，1H)，3.26(dd，1H)，3.42(m與溶劑重疊，～1H)，3.53(m，2H)，3.84(dd重疊m，2H)，4.15(m，2H)，4.35(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.02(m，1H)，5.08(d，1H)，6.77(t，1H)，6.88(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.48(br，3H)，8.91(d，1H)。(對於HCl鹽+1質子)。MS(ESP)對於C20H21Cl3FN5O5為536(MH+)3-(4-(3(S)-乙醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(400mg，0.74mM)溶於水(5ml)中，並在冰浴中用碳酸氫鈉水溶液(5ml)和二氯甲烷(10ml)處理。加入乙酐(216mg，2mM)，攪拌該混合物18小時，將溫度升至室溫，隨後加入另一部分乙酐(216mg)，並再攪拌10小時。分離有機層，用磷酸二氫鈉水溶液(2％，2×15ml)、鹽水(10ml)洗滌，並乾燥(硫酸鎂)。蒸發得到所需產物(338mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.79(s重疊m，4H)，2.11(六重峰，1H)，3.11(m，1H)，3.26(m與H2O重疊，～1H)，3.40(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.82(dd，1H)，4.13(t重疊dd，2H)，4.27(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.01(m，1H)，5.07(d，1H)，6.73(t，1H)，6.88(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C22H23Cl3FN5O6為578(MH+)實施例135(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(4-(3(S)-甲磺醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)噁唑烷-2-酮從3-(4-(3(S)-甲磺醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.407mM)開始，基本上用實施例11的方法製備標題化合物。將經萃取處理後的殘餘物經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(94mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.86(六重峰，1H)，2.19(六重峰，1H)，2.94(s，3H)，3.20(m，1H)，3.27(m與H2O重疊，～1H)，3.34(m，1H)，3.40(t，2H)，3.54(t，1H)，3.72(dd，1H)，3.97(m，1H)，4.06(t，1H)，4.81(m，1H)，5.98(d，1H)，6.48(t，1H)，6.72(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.37(dd，1H)，8.36(d，1H)。MS(ESP)對於C18H22FN5O5S為440(MH+)如下製備3-(4-(3(S)-甲磺醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體從3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(400mg，0.74mM)和甲磺醯氯開始，基本上用製備實施例12中間體的方法得到所需產物(361mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.87(六重峰，1H)，2.19(六重峰，1H)，2.97(s，3H)，3.20(m，1H)，3.30(m，1H)，3.37(m，1H)，3.54(m與H2O重疊，～1H)，3.83(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.13(dd重疊m，2H)，4.36(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.02(m，1H)，5.07(d，1H)，6.74(t，1H)，6.88(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.36(dd重疊br，2H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C21H23Cl3FN5O7S為578(MH+)實施例143-(4-(3(S)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮從3-(4-(3(S)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.407mM)開始，基本上用實施例11的方法製備標題化合物。將經萃取處理後的殘餘物，經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(91mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.82(六重峰，1H)，2.10(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.26(m與H2O重疊，～1H)，3.39(m，3H)，3.48(t，1H)，3.52(s，3H)，3.73(dd，1H)，4.07(t，1H)，4.10(m，1H)，4.82(m，1H)，5.98(d，1H)，6.48(t，1H)，6.71(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.42(s，1H)，8.35(d，1H)。MS(ESP)對於C19H22FN5O5為420(MH+)如下製備3-(4-(3(S)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體從3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(360mg，0.63mM)和氯甲酸甲酯開始，基本上用製備實施例12中間體的方法得到所需產物(280mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.84(六重峰，1H)，2.13(六重峰，1H)，3.15(m，1H)，3.35(m與H2O重疊，～2H)，3.55(s重疊m，4H)，3.84(dd，1H)，4.13(重疊m，3H)，4.36(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.04(m，1H)，5.08(d，1H)，6.73(t，1H)，6.89(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.43(br，1H)，8.93(d，1H)。MS(ESP)對於C22H23Cl3FN5O7為594(MH+)實施例153-(4-(3(S)-乙酸基乙醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮從3-(4-(3(S)-乙酸基乙醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(390mg，0.62mM)開始，基本上用實施例11的方法製備標題化合物。將經萃取處理後的殘餘物，經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(100mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.83(六重峰，1H)，2.06(s，3H)，2.14(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.24(m與H2O重疊，～2H)，3.40(t，2H)，3.49(m，1H)，3.73(dd，1H)，4.06(t，1H)，4.32(m，1H)，4.42(s，2H)，4.81(m，1H)，5.97(d，1H)，6.49(t，1H)，6.73(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.36(d，1H)。MS(ESP)對於C21H24FN5O6為462(MH+)如下製備3-(4-(3(S)-乙酸基乙醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體在氮氣氛下，於0℃將3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(400mg，0.698mM)懸浮在二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(282mg，2.79mM)，滴加乙酸基乙醯氯(145mg，1.05mM)處理該溶液，然後在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷(10ml)稀釋該混合物，用磷酸二氫鈉水溶液(10％，10ml)、碳酸氫鈉水溶液(10ml)和水(10ml)洗滌，並乾燥(硫酸鎂)。蒸發後，用乙醚/異己烷(1∶1，10ml)研磨殘餘物，得到所需產物(440mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.83(六重峰，1H)，2.06(s，3H)，2.13(六重峰，1H)，3.14(m，1H)，3.27(m與H2O重疊，～1H)，3.40(m，1H)，3.50(m，1H)，3.82(dd，1H)，4.13(重疊m，2H)，4.33(重疊m，2H)，4.52(s，2H)，4.97(d，1H)，5.03(m，1H)，5.07(d，1H)，6.74(t，1H)，6.88(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.35(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C24H25Cl3FN5O8為636(MH+)實施例163-(4-(3(S)-羥基乙醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮在室溫下，於氮氣氛中將3-(4-(3(S)-乙酸基乙醯胺基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(3-異噁唑基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(105mg，0.23mM)和碳酸鉀(300mg，2.2mM)在甲醇(20ml)溶液中攪拌20分鐘。蒸發混合物至幹並用水(10ml)研磨，得到所需產物(77mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.83(六重峰，1H)，2.14(六重峰，1H)，3.20(m，1H)，3.29(m與H2O重疊，～1H)，3.42(t重疊m，3H)，3.49(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.82(s，2H)，4.07(t，1H)，4.37(m，1H)，4.83(m，1H)，5.37(br，1H)，6.00(d，1H)，6.51(t，1H)，6.75(t，1H)，7.10(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)對於C19H22FN5O5為420(MH+)實施例173-(4-(3(S)-(2(S)，3-二羥基丙醯基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮從3-(4-(3(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基甲醯胺基(carbonamido))吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(380mg，0.572mM)開始，基本上用實施例7的方法製備標題化合物。將過濾和蒸發後的殘餘物溶於四氫呋喃(6ml)中，用2M鹽酸水溶液(4ml)處理，在室溫下攪拌20小時。加入過量的無水碳酸鉀，將溶液過濾，蒸發，並經10g矽膠MegaBond Elut柱層析純化殘餘物，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(130mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.91(六重峰，1H)，2.13(六重峰，1H)，3.20-3.50(重疊m，～7H)，3.57(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.87(t，1H)，4.08(t，1H)，4.35(m，1H)，4.83(m，1H)，6.00(d，1H)，6.50(t，1H)，6.73(t，1H)，7.11(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.38(d，1H)。(2×OH交換，未見)。MS(ESP)對於C20H24FN5O6為450(MH+)如下製備3-(4-(3(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體將3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(400mg，0.698mM)的吡啶(5ml)溶液滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基碳醯氯(200mg，1.2mM)的二氯甲烷(2ml)溶液處理，並在室溫下攪拌該混合物3小時。將該混合物用乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)稀釋，分離有機層，用碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌並蒸發，然後與甲苯(20ml)共沸。經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘餘物，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(435mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，1.37(s，3H)，1.89(六重峰，1H)，2.13(六重峰，1H)，3.20(m，1H)，3.24(m與H2O重疊，～1H)，3.39(m，1H)，3.48(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.91(dd，1H)，4.12(重疊m，3H)，4.33(t重疊m，2H)，4.42(dd，2H)，4.97(d，1H)，5.02(m，1H)，5.06(d，1H)，6.75(t，1H)，6.87(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C26H29Cl3FN5O8為664(MH+)實施例183-(4-(3(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將3-(4-(3(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(400mg，0.5mM)在乙酸(10ml)和水(2ml)的混合物中攪拌。加入鋅粉(203mg，3.1mM)，在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。將混合物經硅藻土過濾，並將蒸發後的殘餘物分配在乙酸乙酯(10ml)和碳酸氫鈉水溶液(15ml)之間。用碳酸氫鈉(2×15ml)、水(15ml)洗滌有機相，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。經10g Biotage矽膠柱層析純化粗產物，用從二氯甲烷到乙酸乙酯的梯度液洗脫。合併相關部分，得到所需產物(141mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.83(六重峰，1H)，2.09(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.26(s，3H)，3.40，3.47(t重疊m，7H)，3.73(dd，1H)，4.04(重疊m，4H)，4.82(m，1H)，6.01(d，1H)，6.52(t，1H)，6.72(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.52(d，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)對於C21H26FN5O6為464(MH+)如下製備3-(4-(3(R)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體從3-(4-(3(S)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(419mg，0.73mM)和氯甲酸2-甲氧基乙酯(450mg，3.27mM)開始，基本上用製備實施例12中間體的方法得到標題化合物(442mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.82(六重峰，1H)，2.09(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.23(s，3H)，3.27(m，1H)，3.39(m，1H)，3.46(t重疊m，3H)，3.81(dd重疊m，2H)，4.05(m，2H)，4.13(m，2H)，4.32(m，1H)，4.97(d，1H)，5.02(m，1H)，5.08(d，1H)，6.71(t，1H)，6.88(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.52(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C24H27FN5O8Cl3為638(MH+)實施例193-(4-(3(R)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5-(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮從3-(4-(3(R)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(1.38g，2.32mM)開始，基本上用製備實施例11的方法製備標題化合物。將經萃取處理後的殘餘物經20g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化，用0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(490mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.81(六重峰，1H)，2.11(六重峰，1H)，3.10(m，1H)，3.24(m由H2O重疊，～1H)，3.42(t重疊m，3H)，3.50(s重疊m，4H)，3.73(dd，1H)，4.07(t重疊m，2H)，4.81(m，1H)，5.98(d，1H)，6.49(t，1H)，6.72(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.43(s，1H)，8.37(d，1H)。MS(ESP)對於C19H22FN5O5為420(MH+)如下製備該化合物的中間產物3-氟代-4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯將3，4-二氟代硝基苯(16.03g，0.101M)溶於乙腈(300ml)中，並用N，N-二異丙基乙胺(32.63g，0.253M)和3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷(20.65g，0.111M)處理。將該混合物攪拌並加熱至回流18小時。蒸發溶劑，並用乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)處理殘餘物。用水(150ml)、檸檬酸溶液(10％在水中，2×150ml)洗滌有機層，並乾燥(硫酸鎂)。蒸發得到所需產物，為黃色固體(32.7g)，無需純化質量可滿足使用。NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，1.85(m，1H)，2.25(m，1H)，3.44(dt，1H)，3.65(重疊m，2H)，3.84(dm，1H)，4.34(br m，1H)，4.69(br，1H)，6.53(t，1H)，7.87(dd，1H)，7.92(dd，1H)。MS(ESP)對於C15H20FN3O4為326(MH+)5-氨基-2-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯將3-氟代-4(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯(32.7g，0.101M)溶於乙酸乙酯(500ml)中，用鈀催化劑(10％在碳上，7.5g)處理並在一個大氣壓下氫化直到理論上的氣體吸收。經硅藻土過濾和蒸發後，得到所需產物，為紅色膠狀物，未純化，其質量可滿足使用(29.85g)。NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.82(m，1H)，2.27(m，1H)，3.11(m，2H)，3.37(m，2H)，3.43(br，2H)，4.27(br m，1H)，4.82(br，1H)，6.38(dd，1H)，6.44(dd，1H)，6.57(t，1H)。MS(ESP)對於C15H22FN3O2為296(MH+)5-乙氧基羰基氨基-2-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯在氮氣氛下，將5-氨基-2-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯(27.33g，0.093M)溶於乾燥的吡啶(150ml)中，並在氮氣氛下，同時攪拌冷卻至0℃。滴加入氯甲酸乙酯(11.01，0.102M)，在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。加入冰水(250ml)，繼續攪拌1小時。收集得到的沉澱物，用水充分洗滌，並乾燥，得到所需產物，未純化，其質量可滿足使用(33.6g)。NMR(DMSO-d6)δ1.21(t，3H)，1.36(s，9H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，3.04(m，1H)，3.20(m，1H)，3.32(m，1H)，3.40(m，1H)，4.02(br，1H)，4.05(q，2H)，6.62(t，1H)，7.02(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(d，1H)，9.38(br，1H)。MS(ESP)對於C18H26FN3O4為368(MH+)3-(3-氟代-4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，將5-乙氧基羰基氨基-2-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟代苯(33.6g，0.092M)溶於乾燥的四氫呋喃(300ml)中，冷卻至-70℃，並用30分鐘滴加入叔丁醇鋰溶液(1M在四氫呋喃中，100.7ml)處理，並保持溫度在-65℃以下。將其攪拌5分鐘後，加入(R)-縮水甘油基丁酸酯(14.52g，0.101M)，在-65℃下繼續攪拌1小時，用16小時將溫度升至室溫。該混合物用甲醇(50ml)處理，在室溫下攪拌1小時，並收集沉澱物，用四氫呋喃充分洗滌，得到所需產物(21.8g)。NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.80(m，1H)，2.07(m，1H)，3.09(m，1H)，3.26(t，1H)，3.35(m，1H)，3.49(m，2H)，3.62(m，1H)，3.73(dd，1H)，3.98(t，1H)，4.04(m，1H)，4.63(m，1H)，5.15(t，1H)，6.70(t，1H)，7.09(dd重疊br，2H)，7.39(dd，1H)。MS(ESP)對於C19H26FN3O5為396(MH+)3-(4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮從3-(4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮(2.0g，5.06mM)開始，用製備實施例7中間體的基本方法。經90g Biotage矽膠柱層析純化粗製產物，用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分，得到所需產物(1.56g)。NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，1.81(六重峰，1H)，2.08(六重峰，1H)，3.09(m，1H)，3.25(m與溶劑重疊，～1H)，3.38(dd，1H)，3.48(t，1H)，3.82(dd，1H)，4.04(m，1H)，4.14(m，2H)，4.35(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.01(m，1H)，5.07(d，1H)，6.71(t，1H)，6.88(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.1 1(br，1H)，7.34(dd，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C25H29Cl3FN5O7為636(MH+)3-(4-(3(R)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮基本上用實施例12中間體的方法，從3-(4-(3(R)-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(2.18g，3.42mM)開始，得到所需產物的鹽酸鹽，為白色泡沫狀物(1.79g)。NMR(DMSO-d6)δ2.02(六重峰，1H)，2.26(六重峰，1H)，3.25(dd，1H)，3.42(m與溶劑重疊，～1H)，3.53(m，2H)，3.83(dd重疊m，2H)，4.15(m，2H)，4.35(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.02(m，1H)，5.07(d，1H)，6.79(t，1H)，6.87(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.39(dd，1H)，8.38(br，3H)，8.89(d，1H)(對於HCl鹽+1質子)。MS(ESP)對於C20H21Cl3FN5O5為536(MH+)3-(4-(3(R)-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮基本上用製備實施例12中間體的方法，從3-(4-(3(R)-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(1.61g，2.81mM)和氯甲酸甲酯開始，得到所需產物(1.61g)。NMR(DMSO-d6)δ1.82(六重峰，1H)，2.11(六重峰，1H)，3.13(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.39(dd，1H)，3.52(s重疊m，4H)，3.82(dd，1H)，4.14(重疊m，3H)，4.36(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.03(m，1H)，5.08(d，1H)，6.72(t，1H)，6.89(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.41(br，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C22H23Cl3FN5O7為594(MH+)實施例203-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(3-甲基異噁唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基異噁唑-5-基氨基甲基)吡咯烷-2-酮(400mg，0.65mM)溶於二氯甲烷(6ml)中，並在0℃下用三氟乙酸(6ml)處理。在室溫下攪拌30分鐘後，加入水(1.2ml)，並繼續攪拌1小時。除去溶劑，將殘餘物溶於甲醇(20ml)中，並用氨水溶液處理至pH7-8；除去溶劑，經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘留物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(181mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，2.29(m，1H)，2.35(m，1H)，3.41(t，2H)，3.47(m，1H)，3.54(m，1H)，3.71(m，1H)，3.75(dd，1H)，4.04(dd，1H)，4.08(m，1H)，4.13(t，1H)，4.24(m，1H)，4.36(t，1H)，4.66(t，1H)，4.82(m，1H)，4.95(t，1H)，4.99(s，1H)，5.85(s，1H)，7.30(d，2H)，7.36(t，1H)。MS(ESP)對於C22H24F2N4O6為479(MH+)如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基-甲基噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，於0℃將3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羥基-甲基噁唑烷-2-酮(20g，50mM，參照WO97-30995)經攪拌懸浮在乾燥的二氯甲烷(400ml)中，並用三乙胺(5.5g，54.4mM)和4-二甲基氨基吡啶(0.3g，2.7mM)處理。滴加入乙酐(5.3g，52mM)得到溶液，將其攪拌1小時，將溫度升至室溫。與5％碳酸氫鈉水溶液(200ml)一起震搖該混合物至二氧化碳停止放出。分離有機層，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，然後與甲苯(2×50ml)共沸，得到半晶質的、具有用於下一步驟滿意質量的產物(24g)。NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，2.30(br，2H)，2.61(t，2H)，3.04(m，2H)，3.58(s，2H)，3.82(dd，1H)，4.14(t，1H)，4.23(dd，1H)，4.30(dd，1H)，4.95(m，1H)，5.78(s，1H)，7.30(s重疊m，7H)。MS(ESP)對於C24H24F2N2O4為443(MH+)3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽在氮氣氛下，於0℃將3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基-甲基噁唑烷-2-酮(22.1g，50mM)在乾燥的二氯甲烷(400ml)中攪拌，並滴加氯甲酸1-氯乙酯(8.58g，60mM)處理。將其攪拌1小時後，經用二氯甲烷預洗的300g矽膠上的快速真空熔結層析純化反應混合物，用0-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分，得到中間體氨基甲酸氯乙酯，為膠狀物(20g)。將該中間體立即用甲醇(400ml)處理並得到固體，將該固體在室溫下、經攪拌慢慢溶解18小時。蒸發溶劑至小量體積並過濾，得到標題產物，為灰白色固體(14.7g)。NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，2.53(br，2H)，3.26(t，2H)，3.73(br，2H)，3.84(dd，1H)，4.16(t，1H)，4.24(dd，1H)，4.30(dd，1H)，4.95(m，1H)，5.88(s，1H)，7.37(d，2H)，9.39(s，2H)；(對於NH2++1H)。3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基甲基噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，於0℃將3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(14.5g，37.3mM)懸浮在乾燥的二氯甲烷(300ml)中，並用吡啶(9.78g，0.12M)處理。滴加入溶於二氯甲烷(100ml)中的2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基碳醯氯(9.59g，75.6mM)，並將其繼續攪拌3小時，將溫度升至室溫。加入碳酸氫鈉水溶液(5％，300ml)，並繼續攪拌30分鐘。分離有機層，乾燥(硫酸鎂)，過濾並加入甲苯(20ml)後蒸發至幹。用乙醚(250ml)和異己烷(150ml)的混合物研磨固體殘餘物，過濾固體得到標題化合物(17.5g)。NMR(DMSO-d6)δ1.30(2×s，6H)，2.02(s，3H)，2.28(br，1H)，2.39(br，1H)，3.67(t重疊m，2H)，3.83(dd，1H)，4.00-4.32(重疊m，7H)，4.90(重疊m，2H)，5.86(s，1H)，7.34(d，2H)。MS(ESP)對於C23H26F2N2O7為481(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮在室溫下，於氮氣氛中將3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-乙酸基甲基噁唑烷-2-酮(8.64g，18mM)懸浮在甲醇(350ml)中並攪拌。加入碳酸鉀(3.73g，27mM)，將該混合物只攪拌20分鐘，然後立即加入乙酸(2ml)中和。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)，蒸發甲醇，用水(100ml)稀釋殘餘物，然後將有機物提取進二氯甲烷(250ml+100ml)中。用鹽水(100ml)洗滌萃取液，乾燥(硫酸鎂)，蒸發並經300g矽膠真空熔結柱層析純化粗製產物，用0％-20％梯度的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。合併相關部分，得到所需產物(7.3g)。NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，3H)，1.32(s，3H)，2.29(br，1H)，2.38(br，1H)，3.48-3.76(複雜m，4H)，3.82(dd，1H)，4.05(複雜m，4H)，4.21(dd，1H)，4.72(m，1H)，4.90(dd，1H)，5.22(t，1H)，5.86(s，1H)，7.35(d，2H)。MS(ESP)對於C21H24F2N2O6為439(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-甲磺醯基氧基甲基噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，於0℃將3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮(2.19g，5mM)溶於乾燥的二氯甲烷(40ml)中，用三乙胺(0.81g，8mM)處理。加入甲磺醯氯(0.687g，6mM)，並繼續攪拌2小時，將溫度升至室溫。加入碳酸氫鈉水溶液(5％，20ml)，繼續攪拌10分鐘。分離有機層，乾燥(硫酸鎂)，過濾並蒸發至幹。用乙醚(50ml)研磨得到的膠狀物，並過濾固體，得到標題化合物(2.4g)。NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，2.30(br，1H)，2.39(br，1H)，3.26(s，3H)，3.67(t重疊m，2H)，3.82(dd，1H)，4.01-4.31(複雜重疊m，5H)，4.45(dd，1H)，4.51(dd，1H)，4.90(dd，1H)，5.03(m，1H)，5.87(s，1H)，7.35(d，2H)。MS(ESP)對於C22H26F2N2O8S為517(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基異噁唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將氫化鈉(60％在油中，72mg，1.8mM)懸浮在乾燥的N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中，在氮氣氛下將其冷卻至0℃，加入溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中的5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基異噁唑(356mg，1.8mM)。攪拌10分鐘後，加入溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中的3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-甲磺醯基氧基甲基噁唑烷-2-酮(516mg，1.5mM)，並將該混合物加熱至40℃5小時。冷卻後，將該混合物倒入水(50ml)中，用二氯甲烷(4×20ml)萃取。乾燥(硫酸鎂)有機層，蒸發，經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化粗製產物，用50％-70％梯度的乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫。合併相關部分，得到所需產物(420mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，1.32(s，3H)，1.46(s，9H)，2.18(s，3H)，2.30(m，1H)，2.41(m，1H)，3.67(t，1H)，3.74(m，1H)，3.81(dd，1H)，4.00(重疊m，3H)，4.06(dd，1H)，4.18(m，3H)，4.89(m，2H)，5.87(s，1H)，6.04(s，1H)，7.31(d，2H)。MS(ESP)對於C30H36F2N4O8為619(MH+)5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基異噁唑將5-氨基-3-甲基異噁唑(4.91g，0.05M)溶於乾燥的二氯甲烷(80ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(100mg)和二碳酸二叔丁酯(21.85g，0.1M)。將該混合物在室溫下攪拌48小時，然後蒸發至幹。經90g Biotage矽膠柱層析純化殘餘物，用0-5％乙醚的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(0.67g)。NMR(DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，2.12(s，3H)，5.81(s，1H)，10.85(br，1H)。MS(ESP)對於C9H14N2O3為199(MH+)實施例213-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮基本上用實施例20的條件，但從3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(200mg，0.32mM)開始，得到標題化合物(91mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.31(m，1H)，2.37(m，1H)，3.47(m，1H)，3.55(m，1H)，3.71(m，4H)，3.79(dd，1H)，4.10(m，1H)，4.16(t，1H)，4.26(m，1H)，4.35(t，1H)，4.66(t，1H)，4.93(m，2H)，5.85(s，1H)，7.31(d，2H)，7.92(s，1H)，8.72(br，1H)。MS(ESP)對於C20H21F2N5O5S為482(MH+)如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮基本上用實施例20相關中間體的技術，但從作為所述氨基組分的5-(叔丁氧基羰基氨基)-1，2，4-噻二唑(330mg，1.5mM)開始，得到標題化合物(221mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，1.53(s，9H)，2.31(m，1H)，2.39(m，1H)，3.67(t，1H)，3.75(m，1H)，3.94(dd，1H)，4.08(t重疊m，2H)，4.23(t重疊m，3H)，4.30(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.96(dd，1H)，5.07(m，1H)，5.87(s，1H)，7.33(d，2H)，8.43(s，1H)。MS(ESP)對於C28H33F2N5O7S為622(MH+)5-(叔丁氧基羰基氨基)-1，2，4-噻二唑將5-氨基-1，2，4-噻二唑鹽酸鹽(1.38g，0.01M)經攪拌懸浮在乾燥的二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(1.21g，0.012M)，並在室溫下將該混合物攪拌20分鐘得到溶液。加入二碳酸二叔丁酯(4.8g，0.022M)，並將混合物在室溫下攪拌18小時，然後蒸發至幹。經20g矽膠MegaBond Elut柱層析純化殘餘物，用0％-10％梯度的乙醚的二氯甲烷溶液洗脫。合併相關部分，得到所需產物(1.05g)。NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，9H)，8.33(s，1H)，12.31(br，1H)。MS(ESP)對於C7H11N3O2S為202(MH+)實施例223-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-吡嗪-2-基氨基甲基噁唑烷-2-酮將3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)吡嗪-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(400mg，0.65mM)溶於二氯甲烷(4ml)中，並在室溫下用三氟代乙酸(4ml)處理。在室溫下攪拌30分鐘後，加入水(0.8ml)，並繼續攪拌2小時。除去溶劑，將殘餘物溶於甲醇(20ml)中，並用氨的水溶液處理，使其pH達到8，除去溶劑，經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘餘物，用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫。合併相關部分並蒸發，得到所需產物(315mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.28(br，1H)，2.37(br，1H)，3.46(m，1H)，3.54(m，1H)，3.64(t，2H)，3.71(m，1H)，3.81(dd，1H)，4.10(重疊m，4H)，4.36(m，1H)，4.71(t，1H)，4.89(m，1H)，5.01(t，1H)，5.85(s，1H)，7.32(d，2H)，7.43(t，1H)，7.70(d，1H)，7.94(d，1H)，7.99(s，1H)。MS(ESP)對於C22H23F2N5O5為476(MH+)如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)吡嗪-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，將氫化鈉(50％在油中，72mg，1.5mM)懸浮在乾燥的N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中，加入溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中的叔丁氧基羰基氨基吡嗪(293mg，1.5mM)。攪拌10分鐘後，加入溶於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中的3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-甲磺醯基氧基甲基噁唑烷-2-酮(516mg，1.5mM，實施例20)，並將該混合物加熱至40℃2.5小時。冷卻後，將該混合物用碳酸氫鈉水溶液(5％，30ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌有機層，乾燥(硫酸鎂)，蒸發，經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析純化粗製產物，用0％-60％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫。合併相關部分，得到所需產物(450mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，1.45(s，9H)，2.28(br，1H)，2.39(br，1H)，3.67(t，1H)，3.75(m，1H)，3.87(dd，1H)，4.02-4.25(重疊m，6H)，4.32(dd，1H)，4.90(dd，1H)，5.01(m，1H)，5.87(s，1H)，7.33(d，2H)，8.37(d，1H)，8.44(d，1H)，8.91(s，1H)。MS(ESP)對於C30H35F2N5O7為616(MH+)叔丁氧基羰基氨基吡嗪將氨基吡嗪(3g，31.6mM)溶於乾燥的二氯甲烷(100ml)中，並加入4-二甲基氨基吡啶(200mg)和二碳酸二叔丁酯(14g，64.2mM)。將該混合物在室溫下攪拌18小時，然後蒸發至幹。經50g Isolute矽膠柱層析純化殘餘物，用二氯甲烷洗脫。合併相關部分並蒸發，得到二-(叔丁氧基羰基)氨基吡嗪(2.4g)。NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，18H)，8.55(d，1H)，8.58(d，1H)，8.73(s，1H)。MS(ESP)對於C14H21N3O4為296(MH+)在氮氣氛下，將溶於甲醇(50ml)中的二-(叔丁氧基羰基)氨基吡嗪(2.1g，7.1mM)用氫氧化鈉水溶液(2.5M，2.84ml，7.1mM)處理，並在室溫下攪拌2小時。經加入水(25ml)和固態二氧化碳中和該混合物，然後蒸發甲醇。用二氯甲烷(2×20ml)萃取殘餘的水溶液，用鹽水(20ml)洗滌萃取液並蒸發。用異己烷(50ml)研磨得到的固體，得到標題產物，為白色固體(1.03g)。NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，8.25(d，1H)，8.30(d，1H)，9.03(s，1H)，10.14(s，1H)。MS(ESP)對於C9H13N3O2為196(MH+)實施例233-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-嘧啶-2-基氨基甲基噁唑烷-2-酮基本上用實施例22的技術，但從3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)嘧啶-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(400mg，0.65mM)開始，層析後得到標題產物(284mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.29(br，1H)，2.38(br，1H)，3.47(m，1H)，3.54(m，1H)，3.61(m，3H)，3.72(m，1H)，3.85(dd，1H)，4.13(t重疊m，3H)，4.36(m，1H)，4.70(t，1H)，4.88(m，1H)，4.99(t，1H)，5.85(s，1H)，6.61(t，1H)，7.32(d，2H)，7.44(t，1H)，8.28(d，2H)。MS(ESP)對於C22H23F2N5O5為476(MH+)如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)嘧啶-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮基本上用適合實施例22中間體的技術，但用2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶(293mg，1.5mM)代替吡嗪類似物。為了完成反應，需將其於80℃加熱1小時，並用0％-50％梯度的、含有2％三乙胺的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液進行層析。合併相關部分得到所需產物(427mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，1.41(s，9H)，2.30(br，1H)，2.38(br，1H)，3.67(t，1H)，3.75(m，1H)，3.87(dd，1H)，4.00-4.33(重疊m，7H)，4.90(dd，1H)，5.01(m，1H)，5.87(s，1H)，7.22(t，2H)，7.31(d，2H)，8.73(d，2H)。MS(ESP)對於C30H35F2N5O7為616(MH+)2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶基本上用適合實施例22中間體的技術，但用2-氨基嘧啶(3g，31.6mM)代替氨基吡嗪。將反應物攪拌72小時，並用0-10％梯度的乙醚的二氯甲烷溶液層析，用異己烷(10ml)研磨最終的產物，得到2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶(5.7g)。NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，18H)，7.48(t，1H)，8.66(d，2H)。MS(ESP)對於C14H21N3O4為296(MH+)用基本上適合實施例22中間體的技術，將2-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶(5.2g，17.6mM)水解，得到標題產物，為白色固體(3.2g)。NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，7.08(t，1H)，8.57(d，2H)，9.91(s，1H)。MS(ESP)對於C9H13N3O2為196(MH+)實施例243-(4-(1-2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-噠嗪-3-基氨基甲基噁唑烷-2-酮基本上用適合實施例22的技術，但從3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)噠嗪-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(300mg，0.49mM)開始，層析後得到標題產物(217mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.29(br，1H)，2.39(br，1H)，3.47(m，1H)，3.55(m，1H)，3.74(t重疊m，4H)，3.83(dd，1H)，4.16(t重疊m，3H)，4.35(m，1H)，4.66(m，1H)，4.94(m，2H)，5.85(s，1H)，6.85(d，1H)，7.15(t，1H)，7.22(dd，1H)，7.30(d，2H)，8.44(d，1H)。MS(ESP)對於C22H23F2N5O5為476(MH+)如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)噠嗪-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮基本上用適合實施例22中間體的技術，但用3-(叔丁氧基羰基氨基)噠嗪(293mg，1.5mM)代替吡嗪類似物。經於45℃加熱4小時進行反應，並用0％-100％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液進行層析。合併相關部分得到所需產物(315mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.17(s，3H)，1.20(s，3H)，1.33(s，9H)，2.16(br，1H)，2.25(br，1H)，3.55(t，1H)，3.62(t，1H)，3.76(dd，1H)，3.84-4.17(重疊m，6H)，4.30(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.96(m，1H)，5.84(s，1H)，7.19(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.89(d，1H)。MS(ESP)對於C30H35F2N5O7為616(MH+)3-(叔丁氧基羰基氨基)噠嗪基本上用適合實施例22中間體的技術，但用3-氨基噠嗪(1.3g，13.6mM)代替氨基吡嗪。將反應物攪拌18小時，並用0-20％梯度的乙醚的二氯甲烷溶液層析，得到3-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)噠嗪(1.2g)。NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，18H)，7.82(d，2H)，9.18(t，1H)。MS(ESP)對於C14H21N3O4為296(MH+)用基本上適合實施例22中間體的技術，將2-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶(5.2g，17.6mM)水解，得到標題產物，為白色固體(690mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，7.60(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.87(d，1H)，10.41(s，1H)。MS(ESP)對於C9H13N3O2為196(MH+)實施例253-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將三氟代乙酸(5ml)滴加到攪拌的3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(426mg，0.718mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中，將該混合物放置1小時。用水、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液並乾燥(硫酸鈉)。蒸發溶劑，並經矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘餘物，用二氯甲烷、然後用1.5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到油狀物，將其用冷的乙醚研磨固化，得到標題產物(254mg，72％)。NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.31(m，1H)，2.40(m，1H)，3.53(t，1H)，3.63(m，3H)，3.82(dd，1H)，4.07(m，2H)，4.17(t，1H)，4.82(d，2H)，4.95(m，1H)，5.85(m，1H)，7.32(d，2H)，7.71(t，1H)，8.41(s，1H)。MS(ESP)對於C21H21F2N5O5S為495(MH+)如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮在0℃下，於氮氣氛中將1，1』-(偶氮二羰基)二哌啶(680mg，2.7mM)批量加入到攪拌的3-叔丁氧基羰基氨基-1，2，5-噻二唑(543mg，2.7mM，參照WO93-13091)、3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羥基-甲基噁唑烷-2-酮(720mg，1.8mM；用與3-氟代化合物類似方法製備，參照WO97-30995)和三丁基膦(540mg，2.7mM)的乾燥的四氫呋喃(25ml)溶液中。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌3小時。過濾該混合物並將濾液蒸發。先經矽膠MegaBond Elut柱層析純化殘餘物，用0％-30％乙酸乙酯的異己烷溶液(極性梯度增加)進行洗脫，然後經Isolute SCX離子交換柱層析，用0％-10％的甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)洗脫，然後用二氯甲烷/甲醇/0.88SG氨87∶10∶3洗脫，得到標題產物，為固體(669mg，64％)。NMR(DMSO-d6)δ1.49(s，9H)，2.30(brs，2H)，2.61(t，2H)，3.04(m，2H)，3.58(s，2H)，3.88(dd，1H)，4.13(dd，1H)，4.20(dd，1H)，4.35(dd，1H)，5.02(m，1H)，5.79(brs，1H)，7.20-7.33(m，7H)，8.96(s，1H)。MS(ESP)對於C29H31F2N5O4S為584(MH+)3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽除在層析所用洗脫劑方面的常規改變外，用所描述的適合製備實施例20中間體的方法，在甲醇中回流1小時水解中間體氨基甲酸酯，並從3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(650mg，1.11mM)開始，得到標題化合物(493mg，84％)。NMR(DMSO-d6)δ1.54(s，9H)，2.52(m與DMSO重疊，2H)，3.28(m與H2O重疊，2H)，3.76(s，2H)，3.91(dd，1H)，4.12-4.25(m，2H)，4.40(dd，1H)，5.09(m，1H)，5.91(s，1H)，7.40(d，2H)，9.00(s，1H)，9.25(brs，2H)；(對於HCl鹽+1H)。MS(ESP)對於C22H25F2N5O4S為494(MH+)3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(485mg，0.916mM)懸浮在丙酮(10ml)和水(5ml)的混合物中，並加入碳酸氫鈉(770mg，9.2mM)。在冰浴中冷卻該混合物，滴加乙酸基乙醯氯(495mg，3.63mM)處理，然後攪拌7小時，將溫度升至室溫。加入另外部分的碳酸氫鈉(770mg)和乙酸基乙醯氯(495mg)，繼續攪拌18小時。用水(20ml)稀釋該混合物，並用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，用水(2×15ml)、鹽酸水溶液(1M，15ml)、鹽水(15ml)洗滌合併的有機層，乾燥(硫酸鈉)，得到所需產物(434mg，80％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(s，9H)，2.10(s，3H)，2.31(m，1H)，2.42(m 1H)，3.57(t，1H)，3.66(t，1H)，3.90(dd，1H)，4.04-4.22(m，4H)，4.39(dd，1H)，4.85(d，2H)，5.08(m，1H)，5.88(s，1H)，7.35(d，2H)，9.00(s，1H)。MS(ESP)對於C26H29F2N5O7S為594(MH+)實施例263-(4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將溶於甲醇(7ml)中的飽和的氨溶液加入到3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(228mg，0.462mM，實施例25)的甲醇(7ml)懸浮液中，並將該混合物攪拌20小時。濾除少量不溶物質，將濾液蒸發至小體積並冷卻。濾出沉澱物並用冷的甲醇和乙醚洗滌，得到標題產物(150mg，72％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(m，1H)，2.30(m 1H)，3.46(t，1H)，3.62(m，3H)，3.79(dd，1H)，3.97-4.12(m，5H)，4.52(dt，1H)，4.90(m，1H)，5.80(m，1H)，7.32(d，2H)，7.63(t，1H)，7.97(s，1H)。MS(ESP)對於C19H19F2N5O4S為452(MH+)實施例273-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將溶於三氟乙酸(2ml)中的3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(580mg，0.96mM)溶液在60℃下加熱2分鐘，然後保持在室溫10分鐘。加入三氟乙酸水溶液(10ml，1∶1)，並將混合物放置30分鐘。加入另外一份三氟乙酸(2ml)，再過90分鐘後，加入過量的氨水並用乙酸乙酯萃取該混合物三次。用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌合併的萃取液，並乾燥(硫酸鈉)。蒸發溶劑，並經矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘餘物，用二氯甲烷、然後用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到油狀物，將其用乙醚研磨固化，得到標題產物(203mg，46％)。NMR(400MHz，DMSO-d6/CD3COOD)δ2.41(m重疊DMSO，2H)，3.45(m，1H)，3.54(m，1H)，3.48(重疊m，4H)，3.82(dd，1H)，4.08-4.25(m，3H)，4.39(m，1H)，4.92(m，1H)，6.01(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.32(t，1H)，7.45(dd，1H)，8.01(s，1H)；2×OH，1×NH缺失，交換。MS(ESP)對於C20H22FN5O5S為464(MH+)如下製備中間體用對於實施例25中間體所描述順序的方法，但從3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-羥基甲基-噁唑烷-2-酮(1.5g，3.93mM，參照WO97-30995)開始，得到標題產物(1.77g，80％)。NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，9H)，2.42(brs，2H)，2.61(t，2H)，3.05(m，2H)，3.56(s，2H)，3.87(dd，1H)，4.14(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.36(dd，1H)，5.02(m，1H)，5.95(s，1H)，7.21-7.46(重疊m，8H)，8.95(s，1H)。MS(ESP)對於C29H32FN5O4S為566(MH+)3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽用對於實施例25中間體的描述順序的方法，但從3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(1.72g，3.04mM)開始，得到標題產物(1.1g，71％)。NMR(DMSO-d6)δ1.51(s，9H)，2.64(m，2H)，3.28(m與H2O重疊，2H)，3.75(s，2H)，3.91(dd，1H)，4.23(重疊m，2H)，4.39(dd，1H)，5.06(m，1H)，6.04(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.51(dd，1H)，9.00(s，1H)，9.22(brs，2H)。(對於HCl鹽+1H)。MS(ESP)對於C22H26FN5O4S為476(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮除層析所用洗脫劑作常規改變外，用適合實施例17中間體的描述方法，從3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(512mg，1mM)開始，得到標題產物(597mg，99％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(6H，s)，1.50(s，9H)，3.59-3.80(m，2H)，3.90(m，2H)，4.05-4.22(m，7H)，4.40(dd，1H)，4.91(m，1H)，5.06(m，1H)，6.00(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.48(dd，1H)，9.00(s，1H)。MS(ESP)對於C28H34FN5O7S為604(MH+)實施例283-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將三氟乙酸(2ml)加入到3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(467mg，0.812mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中，並將該溶液放置1小時。蒸發溶劑並殘餘物溶於二氯甲烷中。用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液並乾燥(硫酸鈉)。蒸發溶劑，並經矽膠Mega Bond Elut柱層析純化殘餘物，用二氯甲烷、然後用1.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到油狀物，將其用乙醚研磨固化，得到標題產物(227mg，59％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.51(m重疊DMSO，2H)，3.64(m，1H)，3.72(m，3H)，3.90(t，1H)，4.13(m，2H)，4.22(t，1H)，4.89(m，2H)，5.00(m，1H)，6.10(brs，1H)，7.37(m，1H)，7.43(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.79(t，1H)，8.10(s，1H)。MS(ESP)對於C21H22FN5O5S為476(MH+)如下製備3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體用適合實施例25中間體的描述方法，但從3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(512mg，1mM，參考實施例27)開始，得到標題產物(472mg，82％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.97(s，3H)，2.39(brs，2H)，3.45(t，1H)，3.53(m，1H)，3.92-4.14(m，6H)，4.26(dd，1H)，4.71(d，2H)，4.92(m，1H)，5.88(brs，1H)，7.20(dd，1H)，7.28(m，1H)，7.38(dd，1H)，8.85(s，1H)。MS(ESP)對於C26H31FN5O7S為577(MH+)實施例293-(4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮用實施例26描述的方法，但從3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(199mg，0.42mM，參考實施例28)開始，得到標題產物(112mg，62％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.58(m重疊DMSO，2H)，3.60(t，1H)，3.75(m，3H)，3.91(dd，1H)，4.10-4.28(重疊m，5H)，4.61(dt，1H)，4.96(m，1H)，6.09(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.79(t，1H)，8.10(s，1H)。MS(ESP)對於C19H20FN5O4S為434(MH+)實施例303-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮除層析所用洗脫劑作常規改變外，用在實施例27中描述的方法，從3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(650mg，1.05mM)開始，得到標題化合物(265mg，53％)。NMR(DMSO-d6)δ2.29(m，1H)，2.38(m，1H)，3.47(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.64(t重疊m，4H)，3.81(dd，1H)，4.07(m，1H)，4.16(t，1H)，4.24(m，1H)，4.36(m，1H)，4.68(br，1H)，4.92(m，2H)，5.85(s，1H)，7.30(d，2H)，7.70(t，1H)，8.03(s，1H)。MS(ESP)對於C20H21F2N5O5S為482(MH+)如下製備3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體除層析所用洗脫劑作常規改變外，用適合實施例17中間體所描述的方法，從3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，2，5-噻二唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(800mg，1.51mM，參考實施例25)開始，得到標題產物(669mg，71％)。MR(DMSO-d6)δ1.29(s，3H)，1.32(s，3H)，1.52(s，9H)，2.30(m，1H)，2.40(m，1H)，3.68(m，2H)，3.90(dd，1H)，4.04-4.28(m，4H)，4.37(m，1H)，4.90(m，1H)，5.06(m，1H)，5.72(m，2H)，5.88(m，1H)，7.31(d，2H)，8.96(s，1H)。MS(ESP)對於C28H33F2N5O7S為622(MH+)實施例313-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮除層析所用洗脫劑作常規改變外，用在實施例27中描述的方法，從3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(190mg，0.30mM)開始，得到標題化合物(75mg，51％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.33(m，1H)，2.41(m，1H)，3.48(m，1H)，3.55(m，1H)，3.72(重疊m，4H)，3.83(dd，1H)，4.12(m，1H)，4.09(t，1H)，4.27(m，1H)，4.37(m，1H)，4.69(m，1H)，4.97(m，2H)，5.87(s，1H)，7.34(d，2H)，8.11(t，1H)，8.67(s，1H)。MS(ESP)對於C20H21F2N5O5S為482(MH+)如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮除層析所用洗脫劑作常規改變外，用適合實施例25中間體所描述的方法，從3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-羥基甲基噁唑烷-2-酮(3g，7.5mM)和2-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4-噻二唑(1.96g，9.75mM)開始，得到標題化合物(1.58g，36％)。NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，9H)，2.31(brs，2H)，2.61(t，2H)，3.04(m，2H)，3.58(s，2H)，3.91(dd，1H)，4.22(t，1H)，4.32(dd，1H)，4.49(dd，1H)，5.09(m，1H)，5.79(brs，1H)，7.23-7.37(重疊m，7H)，9.23(s，1H)。MS(ESP)對於C29H31F2N5O4S為584(MH+)2-叔丁氧基羰基氨基-1，3，4-噻二唑將2-氨基-1，3，4-噻二唑(5g，49.4mM)溶於乾燥的吡啶(100ml)中並加入4-二甲基氨基吡啶(100mg)和二碳酸二叔丁酯(21.6g，98.9mM)。在室溫下將該混合物攪拌36小時，然後蒸發至幹，最後與甲苯共沸。將殘餘的油狀物(單和二-(叔丁氧基羰基)化合物的混合物)溶於甲醇(100ml)中，用氫氧化鈉水溶液(2M，25ml，50mM)處理，並在室溫下攪拌2小時。經加入檸檬酸(10％w/v，80ml)使混合物酸化，並加入到水(500ml)中，經蒸發除去甲醇。過濾得到的沉澱物，得到標題產物，為灰白色固體(6.69g，67％)。NMR(DMSO-d6)δ1.57(s，9H)，8.87(s，1H)，10.67(brSs，1H)。MS(ESP)對於C7H11N3O2S為202(MH+)3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽除層析所用洗脫劑作常規改變外，用適合實施例25中間體所描述的方法，從3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(1.54g，2.64mM)開始，得到標題化合物(845mg，60％)。NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，9H)，2.53(m，2H)，3.25(m與H2O重疊，2H)，3.73(s，2H)，3.94(t，1H)，4.32(dd，1H)，4.49(dd，1H)，5.10(m，1H)，5.89(s，1H)，7.35(d，2H)，9.21(s，1H)，9.32(brs，2H)；(對於HCl鹽+1H)。MS(ESP)對於C22H25F2N5O4S為494(MH+)3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮用適合實施例17中間體所描述的方法，但從3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(400mg，0.755mM)開始，得到標題化合物，為油狀物(205mg，44％)。MS(ESP)對於C28H33F2N5O7S為622(MH+)實施例323-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(S)-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮除層析所用洗脫劑作常規改變外，用在實施例28中的方法，從3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(120mg，0.20mM)開始，得到標題產物(21mg，21％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，2.34(brs，1H)，2.43(brs，1H)，3.60(t，1H)，3.67(dd，1H)，3.73(dd，2H)，3.85(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.21(t，1H)，4.85(d，2H)，4.98(m，1H)，5.88(d，1H)，7.34(d，2H)，8.10(t，1H)，8.68(s，1H)。MS(ESP)對於C21H21F2N5O5S為494(MH+)如下製備3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮中間體用適合實施例25中間體所描述的方法，但從3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(400mg，0.755mM，參考實施例31)開始，得到標題產物(135mg，30％)。MS(ESP)對於C26H29F2N5O7S為594(MH+)實施例335(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將參考實施例11(3.21g，5.57mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)溶液中，在室溫下攪拌10分鐘。經旋轉蒸發除去溶劑，並將殘餘物與甲苯(2x)共沸，研磨並用乙醚洗滌，乾燥得到標題化合物，為乳白色非晶形的固體(2.65g，100％)。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.08(s，3H)，2.31(m，1H)，2.42(m，1H)，3.44(t，2H，部分不可見)，3.57(t，1H部分不可見)，3.65(t，1H部分不可見)，3.82(dd，1H)，4.13(m，3H)，4.81(s，1H)，4.85(s，1H)，4.90(m，1H)，5.89(m，1H)，6.00(d，1H)，6.55(t，1H)，7.35(m，2H)，8.41(d，1H)。如下製備原料參考實施例83-(叔-丁氧基羰基氨基)-異噁唑向3-氨基異噁唑(5.00g，59.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(500mg)的吡啶(100ml)攪拌溶液中，批量加入二碳酸二叔丁酯(25.97g，119mmol)，並攪拌18小時。經旋轉蒸發除去溶劑得到一種油狀物，將其溶於甲醇(100ml)中，並用NaOH溶液(2.5M，24ml，60mmol)處理，攪拌2小時，用檸檬酸溶液(10％w/v，80ml)酸化，加入水(500ml)，得到標題化合物，過濾並乾燥後為褐色固體的標題化合物(8.89g，81％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm1.46(s，9H)，6.72(d，1H)，8.71(d，1H)，10.35(s，寬，1H)。MSES+(M+H)＝129(丟失丁烯)。參考實施例9A3，5-二氟代-4-(1-苄基-4-羥基六氫吡啶-4-基)苯胺在-70℃、氬氣氛下，用20分鐘將nBuLi(1.32M在己烷中，350ml，0.462mol)滴加入N，N-(1，2-雙(二甲基甲矽烷基)乙烷)-3，5-二氟代苯胺(108.4g，0.40mol，J.Org.Chem.，60，5255-5261(1995))的乾燥THF(800ml)中。在-70℃下攪拌另外4小時後，用40分鐘，在相同溫度下滴加入溶於270ml乾燥THF中的N-苄基-4-哌啶酮(87.8g，0.46mol)，並將反應物攪拌至室溫過夜。在真空中除去溶劑，並用冰和濃HCl處理生成物質，用乙醚萃取。然後冷卻下，用40％NaOH處理含水的酸性層，用乙醚萃取(並用水、鹽水洗滌處理，用無水的乾燥劑如硫酸鎂或硫酸鈉乾燥，然後蒸發-這種處理方法也代表以後常規的後處理方法)，得到144.7g淤渣。經TLC用10％MeOH/二氯甲烷在矽膠上進行分析，顯示存在作為約90％產物的所需的醇，所用粗製產物未進一步純化。MSESP+(M+H)＝319。參考實施例9B3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯胺將從參考實施例9A中得到的粗製產物(144.7g)懸浮在400ml濃HCl中，並在攪拌下回流加熱18小時。TLC顯示所有的原料已反應，在冰浴中冷卻後，用濃NH3(水溶液)使反應混合物的pH為11，並用二氯甲烷萃取三次。用常規後處理得到119.5g粘性的油狀物。TLC顯示大約80％的純度，該粗製產物未經進一步純化而使用。MSESP+(M+H)＝301。參考實施例9CN-苄氧基羰基-3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯胺將溶於10ml丙酮中的、從參考實施例9B得到的粗製苯胺(3.2g，10.7mmol)一次性加入到攪拌的磷酸二氫鈉(3.0g)的30ml水溶液中。將所得到的混合物冷卻至5-10℃，並滴加入氯甲酸苄基酯(2.18g，1.8ml，12.8mmol)的10ml丙酮溶液。將混合物在冰浴溫度下再攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。將混合物用80ml水稀釋，用濃NH3(水溶液)鹼化並用EtOAc萃取。常規後處理得到粘性油狀物，將其快速層析(Merck 9385矽膠，EtOAc/異己烷(3∶7洗脫劑)，並用異己烷研磨，得到固體(1.53g，33％)。MSESP+(M+H)＝434。參考實施例9D5(R)-羥基甲基-3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，將溶於50ml乾燥的THF中的、從參考實施例9C中得到的苄基尿烷(5.54g，12.76mmol)冷卻至-70℃，並在相同溫度下滴加入溶於己烷中的1.6M的8.80ml nBuLi(14.08mmol)。20分鐘後，在相同溫度下滴加入(R)-縮水甘油基丁酸酯(2.00g，13.88mmol在5mlTHF中)，並在-70℃下將該混合物攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌過夜。用100ml 10％氯化銨猝滅後，用EtOAc萃取該混合物並常規後處理，得到油性固體，將其經快速層析(Merck C60矽膠，5％MeOH/二氯甲烷作為洗脫劑)，得到晶狀固體(4.40g，86％)。MSESP+(M+H)＝401。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ＝2.32(m，2H)，2.63(t，2H)，3.05(m，2H)，3.50-3.72(m，4H)，3.82(dd，1H)，4.06(t，1H)，4.73(m，1H)，5.18(t，1H)，5.78(m，1H)。參考實施例95(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛、冷卻至0℃下，向5(R)-羥基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(參考實施例9D；6.01g，15mmol)、3-(叔-丁氧基羰基氨基)-異噁唑(3.04g，16.5mmol；參考實施例8)和三-正丁基膦(4.55g，22.5mmol，5.55ml)的乾燥THF(250ml)的攪拌溶液中滴加入1，1』-(偶氮二羰基)-二-哌啶(5.68g，22.5mmol)。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘，將溫度升至室溫並再攪拌4小時，形成白色沉澱。過濾該混合物，經旋轉蒸發濃縮得到油狀物，將該油狀物經MPLC(Merck 9385矽膠，50％EtOAc/己烷)純化，濃縮純的部分，得到標題化合物，為白色脆性泡沫狀物(7.74g，91％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.33(m，2H)，3.14(t，2H)，3.53(m，1H)，3.66(m，1H)，3.79(dd，1H)，4.10(m，5H)，4.57(m，1H)，4.89(m，1H)，5.83(m，1H)，5.98(d，1H)，6.50(t，1H)，7.33(d，2H)，8.38(d，1H)。MSESP+(M+H)＝567。參考實施例105(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽在氮氣氛下，向冷卻至0-4℃的溶於二氯甲烷(50ml)中的參考實施例9(5.00g，8.82mmol)的攪拌溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(462μl，2.65mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(1.64g，11.5mmol，1.24ml)，並攪拌10分鐘。該混合物經MPLC(Merck 9385矽膠，40％EtOAc/己烷)層析純化，經旋轉蒸發濃縮純的部分並提取進MeOH中，加熱至60℃，攪拌30分鐘。除去溶劑，並用乙醚研磨，得到標題化合物，為白色非晶形粉末(3.66g，81％)。MSES+(M+H)＝477。參考實施例115(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，在0℃、攪拌下，向溶於丙酮(100ml)/水(50ml)中的參考實施例10(3.00g，5.85mmol)和碳酸氫鈉(2.46g，29.3mmol)懸浮液中滴加入乙酸基乙醯氯(879mg，6.44mmol，692μl)的丙酮(5ml)溶液。在0℃下將該反應物攪拌30分鐘，並在室溫下再攪拌90分鐘，然後加入水，將該混合物用EtOAc(2x)萃取，用水和飽和鹽水洗滌有機萃取液，乾燥(硫酸鈉)，經旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物，為鬆脆的白色泡沫狀物(3.29g，98％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm1.48(s，9H)，2.08(s，3H)，2.30(m，1H)，2.42(m，1H)，3.60(dt，2H)，3.86(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.22(m，2H)，4.82(s，1H)，4.87(s，1H)，5.03(m，1H)，5.89(m，1H)，6.89(d，1H)，7.33(m，2H)，8.81(d，1H)。實施例345(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮攪拌下，將實施例33(2.0g，4.2mmol)懸浮在飽和氨甲醇溶液(25ml)中，加熱至50℃10分鐘至固體完全溶解，冷卻至室溫並放置18小時，有一些黃色沉澱形成，用乙醚再沉澱並過濾，得到標題化合物，為黃色非晶形粉未(1.82g，100％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.32(m，2H)，3.43(t，2H)，3.53(t，1H)，3.67(m，1H)，3.79(dd，1H)，4.10(m，5H)，4.57(m，1H)，4.88(m，1H)，5.85(m，1H)，5.98(d，1H)，6.50(t，1H)，7.30(m，2H)，8.37(d，1H)。MSES+(M+H)＝435。實施例355(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將參考實施例12(420mg，0.69mmol)溶於三氟代乙酸(5ml)中並攪拌10分鐘。然後加入THF(5ml)/水(5ml)，再繼續攪拌30分鐘。然後加入水，用乙酸乙酯(2x)萃取反應物，並用水、飽和碳酸氫鈉溶液(2x)和飽和鹽水洗滌萃取液，然後乾燥(硫酸鈉)，經旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物，為白色固體(160mg，50％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.23-2.42(m，2H)，3.40-3.60(m，4H)，3.72(dd，1H)，3.80(dd，2H)，4.13(m，3H)，4.37(m，1H)，4.67(m，1H)，4.89(m，1H)，4.96(m，1H)，5.85(m，1H)，5.98(d，1H)，6.51(t，1H)，7.32(m，2H)，8.37(d，1H)。MSES+(M+H)＝465。如下製備原料參考實施例125(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，冷卻至0℃，向參考實施例10(650mg，1.27mmol)和吡啶(514μl，6.35mmol)的二氯甲烷(25ml)攪拌溶液中滴加入(S)-(+)-2，3-0-亞異丙基甘氨醯氯(EP 0 413401 A2)(418mg，2.54mmol)。在0℃下將該反應物攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌1小時，用水(10ml)洗滌有機層，經旋轉蒸發濃縮，用甲醇結晶得到標題化合物，為白色粉未(500mg，65％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm1.30(s，3H)，1.32(s，3H)，1.48(s，9H)，2.31(m，1H)，2.42(m，1H)，3.67(t，1H)，3.75(t，1H)，3.87(dd，1H)，3.96(dd，1H)，4.01-4.32(m，6H)，4.90(m，1H)，5.01(m，1H)，5.90(m，1H)，6.88(d，1H)，7.35(m，2H)，8.82(d，1H)。MSES+(M+H)＝605。沒有實施例36或37。實施例385(S)-異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，向參考實施例13(273mg，0.49mmol)的AcOH(4.5ml)/水(0.5ml)的攪拌溶液中加入鋅粉(160mg，2.45mmol)。將該反應物攪拌16小時，將混合物經硅藻土過濾，用AcOH(0.5ml)洗滌濾墊。經旋轉蒸發從濾液中除去溶劑，將得到的膠狀物溶於二氯甲烷(20ml)中，並用水(10ml)、飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機層，蒸發，用乙醚研磨並乾燥，得到標題化合物，為淡黃色固體(140mg，76％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.30(m，1H)，3.45(m，1H)，3.81(m，3H)，4.18(m，3H)，4.90(m，1H)，5.91(br s，1H)，6.00(d，1H)，6.53(m，1H)，7.34(m，2H)，8.40(d，1H)。如下製備原料參考實施例135(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，冷卻至0℃，向3-(TROC-氨基)-異噁唑(參考實施例1；310mg，1.20mmol)、5(R)-羥基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(參照WO97/30995參考實施例14；250mg，0.80mmol)和叔-正丁基膦(242mg，1.20mmol)的乾燥的THF(10ml)攪拌溶液中，加入1，1』-(偶氮二羰基)-二-哌啶(303mg，1.20mmol)的乾燥的THF(1.5ml)溶液。在室溫下將該反應物攪拌2小時，經蒸發除去溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷中，冷卻30分鐘並過濾除去白色沉澱，然後經MPLC(Merck 9385矽膠，30％EtOAc/己烷)層析，將純的部分蒸發，得到標題化合物，為透明玻璃狀物(286mg，65％)。NMR(400Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.27(m，2H)，3.78(m，2H)，3.89(dd，1H)，4.16(m，4H)，4.35(dd，1H)，5.02(m，3H)，5.87(br s，1H)，6.85(d，1H)，7.26(m，2H)，8.87(d，1H)。MSES+(M+H)＝552(3×Cl同位素模式)。實施例395(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3-氟代-4-(1-(2-(N-乙氧基羰基甲基)-氨基甲醯基氧基)-乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將2-異氰酸根乙酸乙酯(3×170mg，3.96mmol)分次滴加入實施例5(500mg，1.2mmol)、三乙胺(334μl，2.40mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(8mg)的二噁烷(20ml)的攪拌懸浮液中，並將該反應物加熱至80℃64小時。經旋轉蒸發除去溶劑，經MPLC(Merck 9385矽膠，80-100％EtOAc/己烷)分離出標題化合物，用乙醚研磨，為白色粉未(410mg，63％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm1.77(t，3H)，2.41(m，2H)，3.43(t，2H)，3.53(m，1H)，3.62(m，1H)，3.74(d，2H)，3.80(dd，1H)，4.03-4.18(m，5H)，4.68-4.77(m，2H)，4.87(m，1H)，5.98(m，2H)，6.50(t，1H)，7.27-7.52(m，3H)，7.73(t，1H)，8.37(d，1H)。MSES+(M+H)＝546。實施例405(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(1-(2-(N-羰基甲基)-氨基甲醯基氧基)-乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮向溶於甲醇/水(1∶1，25ml)中的實施例39(500mg，0.9mmol)的攪拌的溶液中加入溶於水(2.5ml)中的一水化氫氧化鋰(43.5mg，1.0mmol)溶液。在室溫下將該反應物攪拌20分鐘，加入到水(100ml)中，並與Dowex 50W X8(H)樹脂(4ml)攪拌5分鐘。經過濾除去樹脂，並經旋轉蒸發除去溶劑得到膠狀物，將該膠狀物溶於10％甲醇/二氯甲烷中，經蒸發並乾燥，得到標題化合物，為鬆脆的淡黃色泡沫狀物(433mg，93％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.42(m，2H)，3.10(t，1H)，3.33-3.67(m，6H)，3.81(dd，1H)，3.98-4.20(m，3H)，4.72(m，2H)，4.86(m，1H)，5.99(m，2H)，6.52(t，1H)，7.15-7.53(m，4H)，8.37(d，1H)。MSES-(M-H)-＝516。實施例415(S)-(噻唑-2-基氨基甲基)-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮冷卻至-78℃，在氮氣氛下向溶於乾燥THF(5ml)中2-氨基噻唑(228mg，2.22mmol)的攪拌溶液中緩慢加入n-BuLi(1.33M，1.67ml，2.22mmol)，30分鐘後加入懸浮在乾燥THF(25ml)中的5(R)-甲磺醯基氧基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(用標準化學方法，從與3，5-二氟代化合物類似的5(R)-羥基甲基化合物開始製備；參照WO97/30995；542mg，1.46mol)。在與氯仿(3×10ml)的混合物中，將該反應物攪拌18小時。乾燥萃取液(在室溫下用硫酸鎂，然後加熱至50℃2小時)。用氯化銨溶液(10％w/v，30ml)猝滅反應物，並用HCl水溶液酸化至pH為3.0，萃取，經旋轉蒸發濃縮，經MPLC(Merck 9385矽膠，3％甲醇/二氯甲烷洗脫劑)層析，合併純的部分，得到粗製產物(68mg)，將其從乙醇中重結晶，用乙醚洗滌並乾燥，得到標題化合物，為黃色粉未(40mg，7.3％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.41(m，2H)，3.25(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.80(t，1H)，3.91(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.18(m，3H)，4.63(m，1H)，6.06(m，1H)，7.23(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，1H)，7.59(dd，1H)。MSES+(M+H)＝376。實施例425(S)-(N-甲基)咪唑-2-基氨基甲基)-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮冷卻至-78℃，在氮氣氛下向溶於乾燥THF(10ml)中的1-甲基-2-氨基咪唑(401mg，3.0mmol)的攪拌溶液中緩慢加入n-BuLi(1.33M，4.5ml，6.0mmol)，1小時後加入懸浮在乾燥THF(20ml)中的5(R)-甲磺醯基氧基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(見實施例41；542mg，1.46mol)。使反應物達到室溫並回流18小時。用氯化銨溶液(10％w/v，30ml)猝滅反應物，用氯仿(5×20ml)萃取混合物。將萃取液乾燥(硫酸鈉)，經旋轉蒸發濃縮，經MPLC(Merck 9385矽膠，3％甲醇/二氯甲烷洗脫劑)層析，合併純的部分，得到標題化合物(25mg，4.6％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.40(m，2H)，3.36-3.56(m，5H)，3.82(m，3H)，4.06-4.32(m，4H)，5.06(m，1H)，6.05(m，1H)，6.82(s，1H)，7.11(s，1H)，7.32(m，2H)，7.55(d，1H)。MSES+(M+H)＝373。實施例435(S)-噁唑-2-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮冷卻至-78℃，在氬氣氛下向溶於乾燥THF(10ml)中的2-氨基噁唑(169mg，2.0mmol)的攪拌部分溶液中緩慢加入n-BuLi(1.33M，1.5ml，2.0mmol)，1小時後加入懸浮在乾燥THF(20ml)中的5(R)-甲磺醯基氧基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(見實施例41；371mg，1.0mol)。使反應物達到室溫並回流24小時。用氯化銨溶液(10％w/v，30ml)猝滅反應物，用氯仿(3×50ml)萃取混合物。將萃取液乾燥(硫酸鎂)，經旋轉蒸發濃縮，經MPLC(Merck 9385矽膠，3-10％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脫劑)層析，合併純的部分，濃縮並用乙醚研磨，得到標題化合物(25mg，4.6％)。MR(300Mz，DMSO-d6)δ/ppm2.31(m，2H)，3.35(m，2H，遮蔽)，3.64(dd，1H)，3.84(t，2H)，3.90(m，1H)，4.15(m，1H)，4.24(m，2H)，4.46(m，1H)，5.97(m，1H)，6.90(m，1H)，7.19(m，2H，部分遮蔽)，7.37(dd，1H)，7.44(dd，1H)。MSES+(M+H)＝360。實施例445(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮，三氟代乙酸鹽將參考實施例14原料(2.65g，4.9mM)溶於TFA(10ml)中，產生瞬間正黃色並有氣體放出。將其快速加熱至回流。蒸發TFA並將殘餘物溶於乙酸乙酯。結晶出標題化合物(1.56g，70％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ2.69(s，2H)，3.31(d，2H)，3.44(t，2H)，3.78(s，2H)，3.84(dd，1H)，4.18(t，1H)，4.88(m，1H)，6.00(s，1H)，6.20(s，1H)，6.59(t，1H)，7.53(AB，4H)，8.40(s，1H)，8.89(s，2H)。MSES+(M+H)＝312。如下製備原料參考實施例145(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(4-(1-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，向溶於乾燥的THF(30ml)中的5(R)-羥基甲基-3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(用類似於3，5-二氟代化合物的方法製備，參照WO97/30995參考實施例11；2.24g，6.0mM)和N-Boc-異噁唑(1.66g，9.0mM)攪拌溶液中，加入三-正丁基膦(1.82g，9.0mM)，隨後批量加入ADDP(2.27g，9.0mM)。在室溫下將該反應物攪拌18小時。蒸發，並經MPLC(35％乙酸乙酯/異己烷，Merck9385矽膠)層析。經異己烷研磨結晶出標題化合物(2.75g，85％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.43(s，9H)，2.4(由DMSO部分遮蔽)，3.48(t，1H)，3.78(4線，1H)，3.92(m，3H)，4.18(m，2H)，4.92(m，1H)，6.18(s，1H)，6.80(s，1H)，7.43(AB，4H)，8.75(s，1H)。MSES+(M+H)＝485(-丁烯)，429(-2×丁烯)。實施例455(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮向溶於丙酮(20ml)/水(10ml)中的實施例44原料(590mg，1.3mM)的攪拌溶液中加入NaHCO3(1.09g，13mM)，並將混合物冷卻至0-4℃。緩慢加入乙酸基乙醯氯(350mg，2.6mM)，並將反應混合物在0-5℃下攪拌20分鐘，然後將溫度升至室溫。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。用飽和的NaCl洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並蒸發。用乙醚研磨結晶出標題化合物(570mg，100％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.55(由DMSO部分遮蔽)，3.45(t，2H)，3.58(t，1H)，3.67(t，1H)，3.84(dd，1H)，4.10(s，2H)，4.18(t，1H)，4.85(m，3H)，6.00(s，1H)，6.1 5(寬d，1H)，6.53(t，1H)，7.50(m，4H)，8.38(s，1H)。MSES+(M+H)＝441。實施例465(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮加熱溶於飽和的NH3/甲醇(15ml)中的實施例45原料(500mg，1.1mM)的部分溶液，5分鐘後得到清澄的溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。蒸發溶劑至小體積，並加入乙醚，得到標題化合物，為晶狀固體(394mg，90％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ2.5(由DMSO遮蔽)，3.38(t，2H)，3.48(t，1H)，3.62(t，1H)，3.73(dd，1H)，4.6(m，5H)，4.52(m，1H)，4.79(m，1H)，5.94(s，1H)，6.09(d，1H)，6.50(t，1H)，7.44(AB，4H)，8.32(s，1H)。MSES+(M+H)＝399。實施例475(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將溶於丙酮(8ml)/水(4ml)中的實施例44原料(300mg，0.66mM)和NaHCO3(278mg，3.3mM)的部分攪拌溶液冷卻至0-4℃。緩慢加入(S)-(+)-2，3，0-亞異丙基甘氨醯氯(217mg，1.32mM)的丙酮(1ml)溶液，將反應混合物加熱至室溫。需要另外部分的醯氯(139mg，0.66mM)以使反應完成。用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用飽和的NaCl洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥並蒸發。用乙醚研磨結晶出標題化合物(258mg，84％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ1.32(m，6H)，2.55(由DMSO部分遮蔽)，3.44(t，2H)，3.68(m，2H)，3.82(dd，1H)，4.15(m，5H)，4.88(m，2H)，6.01(s，2H)，6.16(s，1H)，6.55(t，1H)，7.50(AB，4H)，8.40(s，1H)。MSES+(M+H)＝429。實施例485(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在室溫下，將溶於THF(6ml)/1N HCl水溶液(2ml)中的實施例47原料(220mg，0.47mM)的溶液攪拌3天。部分蒸發該溶液，得到膠狀物，傾出含水層。用乙醇/乙醚研磨膠狀物，結晶出標題化合物(141mg，70％)。NMR(300Mz，DMSO-d6)δ2.5(由DMSO遮蔽)，3.45(m，4H)，3.80(m，3H)，4.25(m，4H)，4.73(寬s，1H)，4.89(m，2H)，5.98(s，1H)，6.15(s，1H)，6.55(s，1H)，7.48(m，4H)，8.36(s，1H)。MSES+(M+H)＝429。實施例495(S)-(1，2，4-噁二唑-3-基-氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮向參考實施例15(278mg，0.46mmol)的二氯甲烷(4ml)攪拌溶液中加入三氟代乙酸(4ml)，並在室溫下將反應物攪拌0.5小時。然後加入水(0.8ml)，並將反應物再攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，將得到的殘餘物溶於甲醇(15ml)中。經加入濃氨溶液使該溶液稍鹼化(pH9)。經蒸發除去溶劑，並經矽膠Bond Elute(5％甲醇溶於二氯甲烷中)純化反應物。再除去溶劑，得到標題化合物，為白色泡沫狀物(152mg，71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.27-2.43(m，2H)，3.40-3.60(m，4H)，3.73(d，2H)，3.83(dd，1H)，4.05-4.41(m，4H)，4.72(m，1H)，4.90(m，1H)，5.02(m，1H)，5.88(寬s，1H)，7.26-7.39(m，3H)，9.04(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝466。如下製備原料參考實施例155(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，向溶於無水THF(30ml)中的實施例20的合適中間體(600mg，1.37mmol)的攪拌溶液中，加入3-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噁二唑(304mg，1.64mmol)和三-正丁基膦(510μl，2.05mmol)。將混合物冷卻至0℃並批量加入1，1』-(偶氮二羰基)-二-哌啶(518mg，2.05mmol)。將反應物加溫至室溫並攪拌18小時。在減壓下除去THF，並將得到的殘餘物溶於二氯甲烷(15ml)中，冷卻至0℃。沉澱白色固體，將溶液過濾，經MPLC(Merck 9385矽膠，40-60％乙酸乙酯在異己烷中)純化。在減壓下除去溶劑，得到澄清、無色的油狀物，將其用乙醚研磨，得到標題化合物，為細的白色粉未(291mg，35％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.31(d，6H)，1.47(s，9H)，2.27-2.48(m，2H)，3.61-4.28(m，10H)，4.87-5.02(m，2H)，5.89(寬s，1H)，7.33(d，2H)，9.54(s，1H)。MSESP+(M+H)＝606。實施例505(S)-(1，2，4-噁二唑-3-基氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮向參考實施例19(240mg，0.55mmol)的二氯甲烷(4ml)的攪拌溶液中加入三氟代乙酸(4ml)，並在室溫下將反應物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，將得到的殘餘物溶於甲醇(15ml)中。經加入濃氨溶液使溶液稍鹼化(pH9)。經蒸發除去溶劑，並經MPLC(Merck 9385矽膠，5％甲醇溶於二氯甲烷中)純化反應物。在減壓下濃縮溶劑，在剩餘的溶劑中沉澱出產物，將該產物過濾，用新鮮冰凍的甲醇洗滌，然後用乙醚研磨，得到標題化合物，為白色固體(135mg，69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.25-2.44(m，2H)，3.42-3.59(m，3H)，3.69(m，1H)，3.83(dd，1H)，4.0-4.21(m，5H)，4.55-4.70(m，1H)，4.89(m，1H)，5.81-5.91(m，1H)，7.29-7.40(m，3H)，9.05(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝436。如下製備原料參考實施例165(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮用參考實施例15的一般方法，使5(R)-羥基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(參考實施例9D；1.65g，4.13mmol)、3-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噁二唑(1.14g，6.19mmol)、三-正丁基膦(1.52ml，6.19mmol)和1，1』-(偶氮二羰基)-二-哌啶(1.56g，6.19mmol)在無水THF(60ml)中反應。然後經MPLC(Merck9385矽膠，60％乙酸乙酯在異己烷中)純化反應混合物，在減壓下除去溶劑，得到標題化合物，為細的白色泡沫狀物(1.56g，67％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.47(s，9H)，2.32(寬s，2H)，2.62(t，2H)，3.05(寬s，2H)，3.60(s，2H)，3.85(dd，1H)，4.0(m，1H)，4.14-4.28(m，2H)，4.97(m，1H)，5.79(寬s，1H)，7.21-7.38(m，7H)，9.53(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝568。參考實施例175(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)-氨基-甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，於0-4℃向溶於二氯甲烷(25ml)中的參考實施例16(1.55g，2.73mmol)和N，N-二異丙基乙胺(142μl，20.3mmol)的攪拌溶液中滴加入氯甲酸1-氯乙酯(384μl，3.55mmol)。在0℃下將反應物攪拌30分鐘，並在減壓下除去二氯甲烷，得到棕色殘餘物。加入甲醇(25ml)，並在水浴中將得到的棕色溶液於60℃加熱30分鐘。在減壓下除去甲醇，得到棕色/紅色殘餘物，經矽膠Bond Elut(25％甲醇在二氯甲烷中)純化。在減壓下除去溶劑，得到標題化合物，為白色泡沫狀物(726mg，52％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.50(2H，由DMSO遮蔽)，3.28(t，2H)，3.74(寬s，2H)，3.86(dd，1H)，3.95-4.03(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，4.98(m，1H)，5.90(寬s，1H)，7.37(d，2H)，9.28(寬s，2H)，9.55(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝478。參考實施例185(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基-甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-乙酸基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在0-4℃下，向溶於丙酮(20ml)/水(10ml)中的參考實施例17(720mg，1.40mmol)和NaHCO3(1.18g，14.0mmol)的攪拌溶液中滴加入乙酸基乙醯氯(301μl，2.80mmol)。將反應物加熱至室溫並攪拌1小時。用水稀釋反應物，並用乙酸乙酯萃取其產物。用飽和的NaCl洗滌合併的有機層，經MgSO4乾燥，並在減壓下蒸發。用乙醚研磨得到的黃色油狀物，得到標題化合物，為灰白色固體(647mg，80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，2.10(s，3H)，2.26-2.46(m，2H)，3.51-3.68(m，2H)，3.85(dd，1H)，3.95-4.01(m，1H)，4.07-4.13(m，2H)，4.16-4.27(m，2H)，4.79-4.88(m，2H)，4.96(m，1H)，5.86(m，1H)，7.33(d，2H)，9.53(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝578。參考實施例195(R)-(N-1，2，4-噁二唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基-甲基)-3-(3，5-二氟代-4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在氮氣氛下，將參考實施例18(640mg，1.11mmol)在飽和的氨的甲醇溶液(25ml)中攪拌，同時稍微加熱以幫助溶解原料。一旦形成溶液，將反應物在室溫下攪拌20小時。在減壓下除去溶劑，經MPLC(Merck 9385矽膠，5％甲醇在二氯甲烷中)純化得到的殘餘物。再一次除去溶劑，得到標題化合物，為白色泡沫狀物(255mg，43％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.48(s，9H)，2.25-2.43(m，2H)，3.53(m，1H)，3.69(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.95-4.27(m，7H)，4.56-4.70(m，1H)，4.97(m，1H)，5.84-5.92(m，1H)，7.35(d，2H)，9.54(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝536。實施例515(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(4-嗎啉代苯基)-噁唑烷-2-酮將參考實施例20(400mg，0.90mmol)在三氟乙酸(5ml)中攪拌，同時加熱以幫助原料溶解。一旦形成溶液，將反應物在60℃下攪拌15分鐘。在減壓下除去三氟乙酸，並將殘餘物與甲苯共沸。然後將殘餘物溶於二氯甲烷，並用飽和NaHCO3、水、飽和氯化鈉洗滌，最後經MgSO4乾燥。在減壓下除去溶劑，用乙醚研磨得到的固體，得到標題化合物，為灰白色固體(260mg，84％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.06(t，4H)，3.42(t，2H)，3.70-3.83(m，5H)，4.10(t，1H)，4.81(m，1H)，6.0(d，1H)，6.55(t，1H)，6.97(d，2H)，7.40(d，2H)，8.40(d，1H)。MSESP+(M+H)+＝345。如下製備原料參考實施例205(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(4-嗎啉代苯基)噁唑烷-2-酮用參考實施例15的一般方法，將5(R)-羥基甲基-3-(4-嗎啉代苯基)噁唑烷-2-酮(用類似3-氟代化合物的方法製備，參照WO95/07271；0.50g，1.80mmol)、3-叔丁氧基羰基氨基異噁唑(0.50g，2.70mmol)、三-正丁基膦(0.66ml，2.70mmol)和1，1』-(偶氮二羰基)-二-哌啶(0.68g，2.70mmol)在乾燥的THF(30ml)中反應。然後，將反應物經MPLC(Merck9385矽膠，70％乙酸乙酯在異己烷中)純化。在減壓下除去溶劑，得到固體，用乙醚研磨該固體，得到標題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.50(s，9H)，3.08(t，4H)，3.70-3.80(m，5H)，3.93-4.01(m，1H)，4.14-4.30(m，2H)，4.95(m，1H)，6.88(s，1H)，6.99(d，2H)，7.40(d，2H)，8.81(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝445。實施例525(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-(4-(1-(2(R，S)-羥基-3-甲硫基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將參考實施例21(300mg，0.50mM)溶於三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，並攪拌15分鐘。經與甲苯共沸除去TFA，將得到的殘餘物經Bond elute(Merck 9385矽膠，60-100％EtOAc在己烷中)純化，得到標題化合物，為灰白色固體(200mg，80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.08(s，3H)，2.40(m，2H由DMSO部分遮蔽)，2.57，2.79(m，2H由DMSO部分遮蔽)，3.24(t，2H)，3.29-3.84(m，3H)，3.99-4.31(m，3H)，4.48(m，1H)，4.88(m，1H)，5.42(m，1H)，5.86(s，1H)，5.98(s，1H)，6.54(t，1H)，7.33(d，2H)，8.38(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝495。如下製備原料參考實施例215(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-(4-(1-(2(R，S)-羥基-3-甲硫基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將參考實施例10(1.00g，2.10mM)、2-羥基-3-(甲硫基)丙酸(0.23g，1.68mM)、1-羥基苯並三唑(0.29g，2.18mM)和N-甲基嗎啉(0.22g，2.18mM)溶於DMF(5ml)中，並加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.18mM)。將得到的溶液攪拌過夜。經蒸發除去DMF，並將殘餘物溶於二氯甲烷中，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，並經蒸發除去溶劑。經MPLC(Merck 9385矽膠，40-60％EtOAc在己烷中)純化，用乙醚研磨後，得到標題化合物，為淡黃色固體(310mg，27％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.48(s，9H)，2.18(s，3H)，2.39(m，2H由DMSO部分遮蔽)，2.57，2.79(m，2H)，3.68-4.33(m，8H)，4.48(m，1H)，5.01(m，1H)，5.42(dd，1H)，5.88(s，1H)，6.84(s，1H)，7.32(d，2H)，8.79(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝595。實施例535(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3，5-二氟代-(4-(1-(2(R，S)-羥基-3-甲磺醯丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在0℃下，將實施例52(188mg，0.38mM)在二氯甲烷(10ml)中攪拌，並分批加入3-氯代過苯甲酸(57-86％，0.22g，0.76mM)。在0℃下將該溶液攪拌3小時。加入過量的二氯甲烷，並用飽和的NaHCO3溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，經蒸發除去溶劑，用乙醚研磨後得到標題化合物，為白色粉未(60mg，30％)。H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝2.31(m，2H由DMSO部分遮蔽)，3.04(s，3H)，3.41(m，4H由水部分遮蔽)，3.52-3.87(m，3H)，3.91-4.37(m，3H)，4.86(m，2H)，5.88(s，1H)，5.99(s，1H)，6.07(d，1H)，6.56(t，1H)，7.34(d，2H)，8.39(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝527。實施例545(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3-氟代-(4-(1-(2(R，S)-羥基-3-甲硫基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將參考實施例22(290mg，0.50mM)溶於三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，並攪拌15分鐘。經與甲苯共沸除去TFA，研磨得到的殘餘物，得到標題化合物，為灰白色固體(150mg，63％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝2.10(s，3H)，2.42(m，2H由DMSO部分遮蔽)，2.61，2.81(m，2H由DMSO部分遮蔽)，3.43(t，2H由水部分遮蔽)，3.53-3.87(m，3H)，4.02-4.39(m，3H)，4.50(m，1H)，4.88(五重峰，1H)，5.45(寬，1H)，5.88(s，1H)，6.02(s，1H)，6.56(t，1H)，7.24-7.56(m，3H)，8.37(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝477。如下製備原料參考實施例225(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3-氟代-(4-(1-(2(R，S)-羥基-3-甲硫基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將5(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)氨基甲基)-3-(3-氟代-4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(用類似參考實施例10的方法，但用3-氟-取代中間體製備；1.00g，2.02mM)、2-羥基-3-(甲硫基)丙酸(0.22g，1.62mM)、1-羥基苯並三唑(0.28g，2.10mM)和N-甲基嗎啉(0.22g，2.10mM)溶於二氯甲烷(5ml)中，並加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.40g，2.10mM)。將得到的溶液攪拌過夜。加入過量的二氯甲烷，並用水洗滌，乾燥(MgSO4)，經蒸發除去溶劑。經MPLC(Merck 9385矽膠，40-60％EtOAc在異己烷中)純化。用乙醚研磨後，得到標題化合物，為淡黃色固體(300mg，26％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.47(s，9H)，2.06(s，3H)，2.42(m，2H由DMSO部分遮蔽)，2.58，2.79(m，2H)，3.48-4.32(m，8H)，4.48(m，1H)，4.99(m，1H)，5.39(dd，1H)，6.02(s，1H)，6.85(s，1H)，7.28-7.53(m，3H)，8.78(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝577。實施例555(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(3-氟代-(4-(1-(2(R，S)-羥基-3-甲磺醯基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮將實施例54(140mg，0.29mM)在二氯甲烷(10ml)中攪拌，並批量加入3-氯代過苯甲酸(57-86％，0.17g，0.76mM)。將溶液攪拌3小時。加入過量的二氯甲烷，並用飽和的NaHCO3溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，經蒸發除去溶劑，並經bondelute(Merck 9385矽膠，70-100％EtOAc在己烷中)純化，用乙醚研磨後得到標題化合物，為白色粉未(56mg，27％)。H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝2.41(m，2H由DMSO部分遮蔽)，3.02(s，3H)，3.41(m，4H由水部分遮蔽)，3.49-3.86(m，3H)，3.86-4.36(m，3H)，4.72-4.95(m，2H)，5.95-6.10(m，3H)，6.54(t，1H)，7.27-7.57(m，3H)，8.39(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝509。實施例565(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-[3-氟代-(4-(1-(2-磷醯基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在室溫下，將三氟乙酸(5.0ml)滴加到溶於二氯甲烷(5.0ml)中的參考實施例23(250mg，0.41mmol)的攪拌溶液中。在室溫下將得到的溶液攪拌10分鐘，然後蒸發得到淡黃色膠狀物。用乙醚研磨，得到標題化合物，為淡黃色固體(200mg，98％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6+CD3COOD)δ＝2.30-2.50(m，2H)，3.40(d，2H)，3.52(t)3.61(t)(2H)，3.76(dd，1H)，4.05(m，2H)，4.10(t，1H)，4.51(t，2H)，4.77-4.90(m，1H)，5.90-6.00(m，2H)，7.20-7.37(m，2H)，7.43(d，1H)，8.30(d，1H)。MSESP+(M+H)+＝497。如下製備原料參考實施例235(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-(4-(1-(2-叔丁氧基磷醯基乙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在室溫下，於氮氣氛下，將二-叔-丁基N，N-二乙基氨基磷醯亞胺酸酯(diethylphosphoramidite)(503mg，1.88mmol)滴加到實施例5(600mg，1.44mmol)和1H-四唑(303mg，4.33mmol)的四氫呋喃(20ml)的攪拌懸浮溶液中。將得到的混合物攪拌1小時，然後再加入224mg磷醯亞胺酸酯，並將反應物攪拌1.5小時。然後將反應物冷卻至-40℃，並分批用3-氯代過苯甲酸(750mg，70％，3.0mmol)處理。在-40到-20℃下將反應物攪拌1小時，然後用二氯甲烷(60ml)稀釋，順序用10％亞硫酸氫鈉溶液水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經硫酸鎂乾燥，蒸發，得到無色的油狀物。經(Merck 9385矽膠，5％甲醇/二氯甲烷)快速層析純化，得到標題化合物，為無色泡沫狀物(550mg，63％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，18H)，2.40-2.60(m，2H)，3.44(t，2H)，3.57(t)3.66(t)(2H)，3.81(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.16(t，1H)，4.60(t，2H)，4.83-4.95(m，1H)，5.95-6.05(m，2H)，6.56(t，1H)，7.27-7.44(m，2H)，7.50(d，1H)，8.38(d，1H)。實施例575(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)-乙酸基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在室溫下，將三氟乙酸(2.0ml)滴加到溶於二氯甲烷(2.0ml)中的參考實施例24(167mg，0.28mmol)攪拌的溶液中。在室溫下將得到的溶液攪拌30分鐘，然後蒸發得到無色膠狀物。用乙醚研磨，得到標題化合物，為無色固體(114mg，82％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.27-1.40(m，3H)，2.05(s，3H)，2.24-2.50(m，2H)，3.42(m，2H)，3.57-3.77(m，2H)，3.81(dd，1H)，3.95-4.10(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.84-4.96(m，1H)，5.32-5.50(m，1H)，5.87(m，1H)，6.00(s，1H)，6.56(t，1H)，7.34(d，2H)，8.40(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝491。如下製備原料參考實施例245(R)-(N-異噁唑-3-基-N-叔丁氧基羰基)-氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)-乙酸基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在室溫下，將(S)-2-乙酸基丙醯氯(65mg，0.43mmol)滴加到溶於二氯甲烷(10ml)中的參考實施例10(200mg，0.39mmol)和N，N二異丙基乙胺(106mg，0.82mmol)的攪拌懸浮液中。在室溫下，將反應物攪拌2小時，然後經快速層析(Merck9385矽膠，乙酸乙酯/異己烷(7/3))純化，得到標題化合物，為無色固體(177mg，77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45-1.52(m，3H)，1.57(s，9H)，2.14(s，3H)，2.42-2.62(m，2H)，3.69(t，2H)，3.80(dd，1H)，3.93-4.20(m，2H)，4.20-4.26(m，2H)，4.37(dd，1H)，5.04-5.16(m，1H)，5.37-5.55(m，1H)，5.81(m)5.89(m)(1H)，6.90(s(br)，1H)，7.16(d，2H)，8.27(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝591。實施例585(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-(4-(1-(2(S)-羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮在室溫下，將實施例57(80mg，0.16mmol)在4.0ml飽和氨的甲醇溶液中攪拌18小時，然後將得到的清澄的溶液蒸發得到無色膠狀物。用乙醚研磨，得到標題化合物，為無色固體(59mg，80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.20(m，3H)，2.20-2.45(m，2H)，3.40-3.65(m，2H)，3.72(m，2H)，3.82(dd，1H)，3.98-4.37(m，3H)，4.40-4.45(m，1H)，4.92(m，1H)，4.96(d)5.03(d)(1H)，5.88(m，1H)，6.00(s，1H)，6.55(t，1H)，7.33(d，2H)，8.40(s，1H)。MSESP+(M+H)+＝449。實施例593-(4-(1-((2S)-2，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-(3，5-二氟代苯基)-5(S)-(3-甲基異噻唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮基本上用實施例20的技術，但從3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基異噻唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.39mM)開始，並用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液(極性梯度增加)層析，得到所需產物(92mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，2.29(m，1H)，2.37(m，1H)，3.42(t，2H)，3.47(m，1H)，3.55(m，1H)，3.73(m，1H)，3.76(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.14(t，1H)，4.24(m，1H)，4.36(t，1H)，4.68(t，1H)，4.87(m，1H)，4.97(m，1H)，5.86(s，1H)，6.97(s，1H)，7.31(d，2H)，7.38(t，1H)。MS(ESP)對於C22H24F2N4O5S為495(MH+)。如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)-3-甲基異噻唑-5-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮基本上用實施例20的相關中間體所用的技術，但從5-(叔丁氧基羰基氨基)異噻唑(321mg，1.5mM)作為所述氨基組分開始，得到標題化合物(221mg)。經10g矽膠Mega Bond Elut柱層析，該產物仍不純，經HPLC在Hichrome 10×2.5cm RPB柱上再層析，用含有0.1％甲酸的、0-100％梯度的乙腈水溶液洗脫。合併相同部分，得到所需產物(265mg)。MS(ESP)對於C30H36F2N4O7S為635(MH+)。5-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基異噻唑基本上用實施例20的相關中間體所用的技術，但從3-甲基-5-氨基異噻唑鹽酸鹽(1.5g，10mM)作為所述氨基組分開始，層析後得到標題產物(950mg)。MS(ESP)對於C9H14N2O2S為215(MH+)。NMR(DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，2.23(s，3H)，6.50(s，1H)，11.07(br，1H)。實施例603-(4-(1-(3-羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-(3，5-二氟代苯基)-5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮將3-(4-(1-(3-羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮(176mg，0.32mM)溶於二氯甲烷(1ml)中，並在室溫下用三氟乙酸(1ml)處理。將其攪拌10分鐘後，用水(15ml)和二氯甲烷(15ml)稀釋混合物，分離有機層，用水(2×15ml)洗滌，並乾燥(硫酸鎂)。除去溶劑，用乙醚研磨殘餘物，得到所需產物(102mg)。NMR(DMSO-d6)δ2.20(m，1H)，2.28(m，1H)，2.48(m，由DMSO遮蔽，2H)，3.42(br m由水遮蔽，～4H)，3.55(br m，～3H)，3.83(t，1H)，4.01(m，1H)，4.06(m，2H)，4.81(m，1H)，5.78(s，1H)，5.92(s，1H)，6.47(br s，1H)，7.26(d，2H)，8.31(s，1H)。MS(ESP)對於C21H22F2N4O5為449(MH+)。如下製備該化合物的中間體3-(4-(1-(3-羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮向3-羥基丙酸(45mg，0.5mM)的N，N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液中加入3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟代苯基)-5(R)-(N-(叔丁氧基羰基)異噁唑-3-基氨基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(256mg，0.5mM，參考實施例10)和O-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(190mg，0.5mM)。將混合物冷卻至0℃，加入N，N-二異丙基乙胺(129mg，1mM)，並將混合物攪拌18小時，將溫度升至室溫。將混合物倒入乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)的混合物中，分離有機層，並用磷酸二氫鈉水溶液(2％，40ml)、碳酸氫鈉(40ml)和鹽水(40ml)洗滌。除去溶劑，用10g矽膠Mega Bond Elut柱層析殘餘物，用2.5％甲醇的二氯甲烷中的混合物洗脫。合併相同的部分並蒸發，得到標題產物(203mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，2.28(m，1H)，2.37(m，1H)，2.54(m由DMSO遮蔽，2H)，3.66(br m，4H)，3.86(dd，1H)，3.95(dd，1H)，4.08(m，1H)，4.17(m，1H)，4.26(dd，2H)，4.53(m，1H)，5.02(m，1H)，5.87(s，1H)，6.86(s，1H)，7.33(d，2H)，8.82(s，1H)。MS(ESP)對於C26H30F2N4O7為549(MH+)。
注意以上製劑可通過藥學領域已知的常規方法製備，如在以下文獻中所述「RemingtonThe Science Practice of Pharmacy」I和II卷(A.R.Gennaro(Chairman)等編輯；出版商Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania；第19版-1995)和「Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design」(M.E.Aulon編輯；出版商Churchill Livingstone；首次出版1988)。片劑(a)-(d)可用常規方法(聚合物)包衣，例如提供乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯的腸溶包衣。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或者其體內可水解的酯 其中HET為含有2-4個獨立選自N、O和S的雜原子的C連接的5元雜芳基環，該環在可利用的碳原子上任選被獨立選自下列的1或2個取代基取代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和滷素，和/或在可利用的氮原子(前提為該環未被季銨化)上被(1-4C)烷基任選取代；或HET為含有2或3氮雜原子的C連接的6元雜芳基環，該環在任何可利用的碳原子上任選被獨立選自下列的1、2或3個取代基取代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和滷素；Q選自Q1-Q9 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9其中R2和R3獨立為氫或氟代；其中A1為碳或氮；B1為O或S(或者只在Q9中為NH)；Xq為O、S或N-R1(其中R1為氫、(1-4C)烷基或羥基-(1-4C)烷基)；且在Q7中，各A1獨立選自碳或氮，在所述6元環中最多有兩個氮雜原子，Q7經A1原子(當A1為碳時)中的任何一個與T相連，並通過特定的碳原子連接在所述5元環中，或者當A1為碳時，通過A1連接在所述5元環中；Q8經5元環中特定碳原子之一與T連接，並且經所示連接鍵任何一側上的兩個特定碳原子之一連接到苯並環中；Q9經所示連接鍵任何一側上的兩個特定碳原子之一連接；其中T選自以下(TA)至(TD)中的基團(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2定義如下)；(TA)T選自如下基團(TAa)AR1、AR1-(1-4C)烷基-、AR2(碳連接)、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-O-、AR3-O-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q為0、1或2)；(TAf)含有1、2或3個氮原子的任選取代的N-連接的(完全不飽和)5元雜芳基環系；(TAg)碳連接的環庚三烯酚-3-酮或環庚三烯酚-4-酮，在與連接位置非鄰位的位置上任選取代；或(TB)T選自下列基團(TBa)滷代或(1-4C)烷基{被一個或多個各獨立選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯基、氰基、滷代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、CY1、CY2或AR1的基團任選取代}；(TBb)-NRV1RW1；(TBc)乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q是0、1或2)或R10CS-其中R10選自以下基團(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氫、(1-4C)烷氧基羰基、三氟代甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)(1-4C)烷基{如在以上(TBa)中定義的任選取代、或由(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p是1或2)任選取代}；其中Rv是氫或(1-4C)烷基；Rw是氫或(1-4C)烷基；Rv1是氫、(1-4C)烷基或(3-8C)環烷基；Rw1是氫、(1-4C)烷基；(3-8C)環烷基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q是1或2)；或(TC)T選自以下基團-(TCa)含有1個選自O、N和S(任選氧化)的雜原子的、任選取代的、完全飽和的4-元單環，並通過環氮或sp3碳原子連接；(TCb)含有1個選自O、N和S(任選氧化)的雜原子的、任選取代的5-元單環，並通過環氮原子或環sp3或sp2碳原子連接，所述單環是完全飽和的，除了(當合適時)在連接sp2碳原子處；(TCc)含有1或2個獨立選自O、N和S(任選氧化)的雜原子的、任選取代的6-或7-元單環，並通過環氮原子或環sp3或sp2碳原子連接，所述單環是完全飽和的，除了(當合適時)在連接sp2碳原子處；或(TD)T選自下列基團(TDa)含有0、1或2個環氮原子作為唯一的環雜原子的雙環螺環體系，該結構包括被3-、4-或5-元螺碳連接環取代(但與連接位置不相鄰)的5-或6-元環體系(通過環氮原子或環sp3或sp2碳原子連接)；該雙環體系為(i)除了(當合適時)在連接sp2碳原子處外，完全飽和；(ii)在所述環體系中含有一個-N(Rc)-基團(當所述鍵為通過氮原子或sp2碳原子時，離開所述連接位置至少兩個碳原子)或在一個任選的取代基中含有一個-N(Rc)-基團(與所述連接位置不相鄰)並且(iii)在可利用的環碳原子上任選被進一步取代；或(TDb)含有0、1或2個環氮原子(並任選另一個O或S環雜原子)的7-、8-或9-元雙環體系(通過環氮原子或環sp3或sp2碳原子連接)，該結構含有1、2或3個碳原子的橋；該雙環體系為(i)除了(當合適時)在連接sp2碳原子處外，完全飽和；(ii)在所述環中含有一個O或S雜原子或一個-N(Rc)-基團(當所述鍵為通過氮原子或sp2碳原子時，離開所述連接位置至少兩個碳原子)或在一個任選的取代基中含有一個-N(Rc)-基團(與所述連接位置不相鄰)並且(iii)在可利用的碳原子上任選被進一步取代；其中Rc選自基團(Rc1)至(Rc5)-(Rc1)(1-6C)烷基{任選被一個或多個(1-4C)鏈烷醯基(包括偕二取代)和/或任選被下列基團單取代氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基[任選被多至3個獨立選自以下的取代基取代(1-4C)烷基{任選被獨立選自以下的一個取代基取代羥基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羥基、滷代、硝基、氰基、硫羥、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯氧基、二甲氨基亞甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亞氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)鏈烷醯基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)鏈烯基{任選被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)鏈烷醯基氨基{所述(1-4C)鏈烷醯基任選被羥基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2){任選被一個或多個獨立選自氰基、羥基和(1-4C)烷氧基的基團任選取代的(1-4C)烷基}、-CONRvRw、-NRvRw、三氟甲氧基、苯甲醯氨基、苯甲醯基、苯基{任選被多至3個獨立選自滷代、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、滷代-(1-4C)烷基、(1-4C)烷磺醯胺基、SO2NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]]、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)；或者在(1-6C)烷基鏈的除第一個碳原子外的任何碳原子上，任選被一個或多個各獨立選自羥基和氟代的基團取代(包括偕位二取代)和/或被氧代、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p為1或2)任選單取代}；(Rc2)R13CO-、R13SO2-或R13CS-其中R13選自(Rc2a)-(Rc2e)-(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氫、(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)(1-10C)烷基{任選被一個或多個各獨立選自下列的基團取代(包括偕位二取代)羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯基、磷醯基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任選被一個選自下列的基團取代羧基、膦酸酯[膦醯基、-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸酯[-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、滷代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-的(1-4C)烷基任選被選自下列的一個取代基取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷醯基、磷醯基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、滷代、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-，也包括含有AR2和AR3基團的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的形式]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2以及q為0、1或2)，也包括含有AR2和AR3基團的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的形式}；(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基其中R14為AR1、AR2(1-4C)烷基氨基(所述(1-4C)烷基任選被(1-4C)烷氧基羰基或被羧基取代)、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{如對(Rc2c)所定義任選取代}；(Rc2e)R15O-其中R15為苄基、(1-6C)烷基{如對(Rc2c)所定義任選取代}CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氫、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基或式(Rc3a) (Rc3a)其中X00為-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17為氫(當X00為-NHR17和-N(R17)2時)以及R17為(1-4C)烷基、苯基或AR2(當X00為-OR17、-SR17和-NHR17時)；R16為氰基、硝基、(1-4C)烷基磺醯基、(4-7C)環烷基磺醯基、苯基磺醯基、(1-4C)鏈烷醯基和(1-4C)烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-其中Rd為(1-6C)烷基；Re為氫或(1-6C)烷基、或Rd和Re一起形成(3-4C)亞烷基鏈；Rf為氫、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg為(1-6C)烷基、羥基或(1-6C)烷氧基；Rh為氫或(1-6C)烷基；Ri為氫、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj為氫或(1-6C)烷基；其中AR1為任選取代的苯基或任選取代的萘基；AR2為任選取代的5-或6-元、完全不飽和(即具有最大的不飽和度)的含有多至4個獨立選自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S鍵)的雜原子的單環雜芳基環，並通過環碳原子或環氮原子連接(如果該環未因此而季銨化)；AR2a為AR2的部分氫化形式(即AR2體系保持部分但非全部不飽和度)，通過環碳原子或環氮原子連接(如果該環未因此而季銨化)；AR2b為AR2的完全氫化形式(即AR2體系沒有不飽和度)，通過環碳原子或環氮原子連接；AR3為任選取代的8-、9-或10-元、完全不飽和(即具有最大的不飽和度)的含有多至4個獨立選自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S鍵)的雜原子的雙環雜芳基環，並通過包含所述雙環體系的任何一個環中的環碳原子連接；AR3a為AR3的部分氫化形式(即AR3體系保持部分但非全部不飽和度)，通過包含所述雙環體系的任何一個環中的環碳原子或環氮原子連接(如果該環未因此而季銨化)；AR3b為AR3的完全氫化形式(即AR3體系沒有不飽和度)，通過包含所述雙環體系的任何一個環中的環碳原子或環氮原子連接；AR4為任選取代的13-或14-元、完全不飽和(即具有最大的不飽和度)的含有多至4個獨立選自O、N和S(但不含有任何O-O、O-S或S-S鍵)的雜原子的三環雜芳基環，並通過包含所述三環體系的任何一個環中的環碳原子連接；AR4a為AR4的部分氫化形式(即AR4體系保持部分但非全部不飽和度)，通過包含所述三環體系的任何一個環中的環碳原子或環氮原子連接(如果該環未因此而季銨化)；CY1為任選取代的環丁基、環戊基或環己基環；CY2為任選取代的環戊烯基或環己烯基環。
2.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中T為任選取代的N-連接的(完全不飽和)含有1、2或3個氮原子的5-元雜芳基環體系(基團(TAf))選自式(TAf1)-(TAf6)的基團- (TAf1) (TAf2) (TAf3) (TAf4) (TAf5) (TAf6)其中R6選自(當合適時獨立選自)氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)鏈烷醯基、氨基甲醯基和氰基；R4和R5獨立選自氫、滷代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)鏈烷醯基、(1-4C)烷氧基羰基、(2-4C)鏈烷醯基氧基-(1-4C)烷基、苯甲醯氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烷醯基氨基、-CONRvRw、-NRvRw和(1-4C)烷基{任選被羥基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、-CONRvRw、-NRvRw取代；其中RvRw為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基}；或R4選自以下(TAfa)-(TAfc)中基團之一或者(當合適時)R4和R5之一選自以上列出的R4和R5的涵義，另一個選自以下(TAfa)-(TAfc)中的基團之一-(TAfa)式(TAfa1)的基團 (TAfa1)其中Z0為氫或(1-4C)烷基；X0和Y0獨立選自氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、滷代、氰基、硝基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)鏈烷醯基和-CONRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]；或X0和Y0之一選自以上列出的X0和Y0的涵義，另一個選自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q為0、1或2)、N-(苯基)氨基甲醯基、苯基氨基磺醯基、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(q為0、1或2)、N-(AR2)氨基甲醯基和(AR2)氨基磺醯基；其中(TAfa)中的任何苯基可任選被獨立選自(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、滷代和(1-4C)烷基磺醯基的多至3個取代基取代；(TAfb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔；(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或X1-Y1-AR3b；其中X1為直接鍵或-CH(OH)-和Y1為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-或-C(＝O)O-(CH2)m-；或其中X1為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-和Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或其中X1為-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-和Y1為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(＝S)NH-(CH2)m-；另外當X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-時，Y1為-SO2-，當X1為-CH2O-或-CH2N((1-4C)烷基)-時，Y1為-(CH2)m-；其中n為1、2或3；m為0、1、2或3和q為0、1或2；當Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-時，各m獨立選自0、1、2或3。
3.權利要求1的式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中T為含有1、2或3個碳原子的橋的選自由式(TDb1)-(TDb14)所示的環骨架所定義的組中的7-、8-或9-元雙環體系(基團(TDb))- [4，1，0][3，2，0][3，1，1][2，2，1](TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) [3，3，0][4，2，0][4，1，1][3，2，1][2，2，2](TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9) [4，3，0][5，2，0][4，2，1][3，3，1][3，2，2](TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDb14)其中(i)所述環系含有0、1或2個環氮原子(並任選另一個O或S環雜原子)，當存在所述環氮原子時，O或S雜原子可以在除了作為(TDb1)的3元環一部分的任何位置上；(ii)所述環系通過任何一個環上的任何位置[除了橋頭位置或在(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)中的4元環的sp2碳原子]的環氮原子或環sp3或sp2碳原子(當合適時帶有雙鍵，並以任何一種取向)連接；(iii)在不與連接位置相鄰的位置上的環碳原子之一被下列基團之一置換(除了當所述環含有O或S雜原子外)-NRc-[不在橋頭位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NRc-(1-4C)烷基、＞C(H)-CH2-NHRc-、＞C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中當在橋頭位置上置換時，括號內所示的氫原子不存在，其中中間-CH2-鏈鍵任選被(1-4C)烷基一或二取代]；前提為當所述環系通過環氮原子或sp2碳原子連接時，由-NRc-、O或S置換的任何環碳原子至少離連接位置2個碳原子；和(iv)所述環系如在(TDa)中所述的雙環螺環體系一樣，在可利用的環碳原子上被任選(進一步)取代；其中Rc如權利要求1中所定義。
4.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中T為(TC)(基團(TCa)-(TCc))並由式(TC1)-(TC4)定義- (TC1) (TC2) (TC3) (TC4)其中在(TC1)中＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC2)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC3)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了當Rq和Rr均為氫時)和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC4)中n1為1或2；o1為1或2，n1+o1＝2或3；＞A3-B3-為＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-和G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp為氫、(1-4C)烷基(除了當該取代被＞A3-B3-所定義)、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)鏈烷醯基氧基；其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中m1、n1和o1如前所定義＞A3-B3-為＞N-CH2-和G為＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(以上G中的最後兩個(1-4C)烷基被羥基任選取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞代表兩個單鍵；Rq為氫、羥基、滷代、(1-4C)烷基或(1-4C)鏈烷醯基氧基；Rr為(當合適時獨立為)氫或(1-4C)烷基；R11為氫、(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基或羥基-(1-4C)烷基和R12為-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)其中m2為0、1或2；除了以上由G、＞A3-B3-和Rp定義的所述環的取代外，各環系可以任選在不與＞A3-上的鍵相鄰的碳原子上被多至2個獨立選自以下的取代基進一步取代(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷醯基氨基、(1-4C)鏈烷醯基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR-氧基甲基、AR-硫代甲基、氧代(＝O)(除了當G為＞N-Rc和Rc為如權利要求1中所定義的基團(Rc2)外)或者由獨立選自Rc的基團取代；也包括羥基或滷代(最後的2個任選取代基只有當G為-O-或-S-時才存在)；其中AR為任選取代的苯基、任選取代的苯基(1-4C)烷基、任選取代的萘基、任選取代的5-或6-元雜芳基；任選取代的5/6或6/6雙環雜芳基環系，其中所述雙環雜芳環系可通過包括所述雙環系的環之一中的原子連接，其中所述單環和雙環雜芳基環系通過環碳原子連接並可以被(部分)氫化；其中Rc如權利要求1所定義。
5.權利要求1和4的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中T(在(TCa)-(TCc)基團中)由式(TC5)-(TC11)定義- (TC5) (TC6) (TC7) (TC8) (TC9) (TC10)(TC11)其中Rc如權利要求1定義。
6.權利要求1的式(I)化合物，為式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯 其中HET為異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、異噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基；R2和R3獨立為氫或氟代；Rp1和Rp2獨立為氫、AR-氧甲基或AR-硫甲基(其中AR為苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羥基甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲醯基，Rcp為氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp為式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-(其中R10p為氫、(1-5C)烷基[任選被各獨立選自羥基和氨基的一個或多個基團取代，或任選被以下基團單取代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)鏈烷醯基、萘氧基、(2-6C)鏈烷醯基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-其中p為1或2，q為0、1或2]、咪唑基、三唑基、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、吡啶並咪唑、嘧啶並咪唑、喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮雜萘、肉啉或二氮萘，或者R10p具有式R11pC(O)O(1-6C)烷基其中R11p為(1-6C)烷基)，或者Rcp具有式RfC(＝O)C(＝O)-其中Rf為(1-6C)烷氧基；或其藥學上可接受的鹽。
7.權利要求1的化合物為5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-(3，6-二氫-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3-氟代-4-嗎啉代苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-[3-氟代-4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基]噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-異噁唑-3-基氨基甲基-3-(3，5-二氟代-4-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(1-羥基乙醯基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-3-(1-(2(S)，3-二羥基丙醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯。
8.製備權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯的方法，該方法包括(a)-(d)-(a)修飾式(I)的另一個化合物中的取代基或者在式(I)的另一個化合物中導入取代基；(b)使式(II)化合物 其中Y為(i)羥基；或(ii)可置換基團與式(III)化合物反應HN(Pg)-HET(III)其中Pg為合適的保護基；或(c)使式(IV)化合物Q-Z(IV)其中Z為異氰酸酯、胺或尿烷基團，與式(V)的環氧化物反應 (d)使式(II)化合物，其中Y為氨基，與式(IIIA)化合物反應Lg-HET(IIIA)其中Lg為離去基團；其中除非另外指明所述變量如權利要求1所定義；其後如果必要(i)除去任何保護基團；(ii)形成藥學上可接受的鹽；(iii)形成體內可水解的酯。
9.在溫血動物中產生抗菌作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-7的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯。
10.權利要求1-7的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯用作藥物。
11.權利要求1-7的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯在製備用於在溫血動物中產生抗菌作用的藥物中的用途。
12.藥用組合物，其包含權利要求1-7的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內可水解的酯以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
本發明公開用作抗菌劑的式(Ⅰ)化合物或藥學上可接受的鹽或者其體內可水解的酯,其中例如HET為含有2－4個獨立選自N、O和S的雜原子的、任選取代的、C連接的5元雜芳基環;Q選自例如Q1和Q2;R
文檔編號A61K31/5375GK1322203SQ9981183
公開日2001年11月14日 申請日期1999年10月5日 優先權日1998年10月9日
發明者M·B·格拉維斯託克 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司