一種新型pH依賴型結腸定位釋藥系統的製作方法
2023-08-09 03:12:21 2
專利名稱：一種新型pH依賴型結腸定位釋藥系統的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種新型pH依賴型結腸定位 釋藥系統。
背景技術：
從時間藥動學資料表明，人體與藥物轉運有關的多數生理功能，如心輸出量，肝、腎血流量，各種體液的分泌速度及pH值，胃腸運動等 都有晝夜節律，使許多藥物的一種或幾種藥動學參數因而呈現晝夜變 化。臨床實踐證實許多常見病如哮喘、高血壓、心絞痛、關節炎都呈晝夜節律性變化。哮喘最佳給藥時間在清晨4點；高血壓最佳給藥時間在清晨3點等。但是傳統給藥方式往往造成人體白天血藥濃度高，與疾病晝夜節律不吻合。口服結腸定位釋藥系統(簡稱OCDDS)是指用適當方法，使藥物口服 後避免在胃、十二指腸、空腸和迴腸前端釋放藥物，運送到回盲腸部後 釋放藥物而發揮局部和全身治療作用的一種給藥系統，是一種定位在結 腸釋藥的製劑。近年來這種給藥系統普遍受到關注，人們逐漸認識到結 腸在藥物吸收及局部治療方面所體現的優勢。與胃和小腸的生理環境比 較，結腸的轉運時間較長，而且酶的活性較低，因此藥物的吸收增加， 這種生理環境對結腸定位釋藥很有利，而且結腸定位釋藥可延遲藥物吸 收時間，對於受時間節律影響的疾病，如哮喘、高血壓等有一定意義。根據釋藥原理，可將口服結腸定位釋藥系統分為以下幾種類型(1) 時控型根據製劑口服後到達結腸所需時間，用適當方法製備具有具有一定時滯的時間控制型製劑，即口服後5 12h開始釋放藥物，可達結腸靶向轉運的目的。此類藥物由藥物貯庫和外面包衣層或控制塞 組成，包衣層或控制塞可在一定時間後溶解、溶蝕或破裂，使藥物從貯 庫內芯中迅速釋放發揮療效。其缺點是到一定時間後就釋放，不容易控 制到達的人體部位。(2) pH敏感型該法是利用在結腸較高pH值環境下溶解的pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯等，使藥物在結 腸部位釋放發揮療效。其缺點是有時可能因為結腸病變或細菌作用，其pH低於小腸，使藥物在結腸不能充分釋藥。(3)生物降解型根據結腸中細菌的含量要比胃和小腸中要多許多的特點，該法利用了結腸中細菌產生的酶對某些材料具有專一的降解性 能。其缺點是降解材料只是對某種結腸中細菌有效，而對其結腸中他種 細菌效力差，限制了藥物的使用範圍。 發明內容本發明的目的是針對現有技術的不足，而提供一種製備方法簡單的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統。本發明的技術方案是 一種新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵是採用pH依賴型結腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料，並且使片芯構成一種親水性凝膠骨架結構，使包衣膜能在特定的 部位溶解(部分在小腸末端，主要在結腸段)，起到結腸定位釋放作用。所述的的片芯處方，由下述原料按重量份額製成羥丙甲纖維素低取代-羥丙基纖維素糖粉聚維酮K:, 滑石粉20' 0 10-0'20'10 "50.5' 0.2'1。-5 -5 10所述的包衣液的處方由下列原料按重(1) 包衣液配方A. 羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 甘油 乙醇B. Eudragit FS-30D層(2) 包衣液配方 A.羥丙甲基纖維素二氧化鈦 甘油 乙醇:份額配比組成:30% 80% Eudragit FS—30D與水的比例為1:1''5<0. 5 5 0.2 5 1 10 30% 80%B. Eudragit S100層:將Eudragit S100製成水分散體，含水量為 50% 90%。其所述的製備方法如下所述 1、片芯製備可採用兩種方法(l)幹法直接壓片按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、乳糖、低取代—羥丙基纖維素，聚維酮和滑石粉混勻，過80目篩，加入硬脂酸鎂，壓 片。(2)溼法制粒壓片按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、糖粉、羥丙甲纖 維素，低取代一羥丙基纖維素混勻，滑石粉，過80目篩，加15%PVP(K3。)水溶液制軟材，過16目篩制粒，在4(TC條件下通風乾燥，過16目篩整 粒加入硬脂酸鎂，壓片。 (3)包衣A. 隔離層羥丙甲纖維素10 30%， 二氧化鈦0.2 5，甘油1。％ 10，乙醇濃度30% 80%。B. pH依賴結腸定位釋放層:Eudragit S100或Eudregit FS-30D分 別以水或乙醇稀釋1 5倍。包衣方法為埋管噴霧包衣或流化床包衣，增重5% 10%。本發明的優點①提高結腸局部藥物濃度，提高藥效，有利於治療 結腸局部病變，如Crohn's病、潰瘍性結腸炎、結腸癌和便秘等；②結 腸給藥可避免首過效應；③有利於多肽、蛋白質類大分子藥物的吸收， 如激素類藥物、疫苗、生物技術類藥物等；④固體製劑在結腸中的轉運 時間很長，可達20 30h，因此OCDDS的研究對緩、控釋製劑，特別是曰服一次製劑的開發具有指導意義。
下面結合實施例及附圖作詳細說明。圖1是本發明的累計藥物釋放百分率曲線圖。
具體實施方式
實施例本發明根據人體胃腸道PH由低向高逐漸變化的特點，利用輔料的 "智能"特性，設計了在晚間或睡前給藥，而在凌晨釋放藥物的製劑，只要使用一種PH依賴型高分子包衣材料，即可在預定的部位釋放藥物，達到藥到病除的目的。片芯實施例1片芯處方硫酸沙丁胺醇9. 6g羥丙甲纖維素70g糊精15g聚維酮K3Q適量硬脂酸鎂1%
製備方法按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、羥丙甲纖維素、糊精，過80目篩，加5XPVP(K3。)乙醇溶液適量制軟材，過16目篩制粒，在40。C條件下通風 千燥，過16目篩整粒加入硬脂酸鎂壓片，得1號樣品，片重120mg /片。片芯實施例2 片芯處方硫酸沙丁胺醇 9.6g羥丙甲纖維素 60g 低取代一羥丙基纖維素 10g糖粉 15g聚維酮K3 適量硬脂酸鎂 1 % 製備方法按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、羥丙甲纖維素、糖粉、低取代一羥丙 基纖維素混勻，過80目篩，加15XPVP(K3。)乙醇溶液制軟材，過16目 篩制粒，在4(TC條件下通風乾燥，過16目篩整粒加入硬脂酸鎂壓片， 得2號樣品，片重120mg/片。片芯實施例3片芯處方硫酸沙丁胺醇 9.6g羥丙甲纖維素 70g 低取代一羥丙基纖維素 10g糖粉 15g聚維酮K3Q 適量滑石粉 6g硬脂酸鎂 適量製備方法按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、羥丙甲纖維素、糖粉、滑石粉、低取代一羥丙基纖維素混勻，過80目篩，加15XPVP(fe。)乙醇溶液制軟材， 過16目篩制粒，在40。C條件下通風乾燥，過16目篩整粒加入硬脂酸鎂 壓片，得3號樣品，片重120mg/片。。片芯實施例4片芯處方硫酸沙丁胺醇 9.6g
羥丙甲纖維素 糊精低取代一羥丙基纖維素 糖粉聚維酮K3。 滑石粉60g 20g 10g 15g6g 1%硬脂酸鎂製備方法按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、羥丙甲纖維素、糊精、糖粉、滑石粉、低取代一羥丙基纖維素混勻，過80目篩，加15XPVP(K3。)乙醇溶液制軟 材，過16目篩制粒，在4(TC條件下通風乾燥，過16目篩整粒加入硬脂 酸鎂壓片，得4號樣品，片重120mg/片。。按照《中國藥典》2005年版(二部)附錄XD釋放度測定法中第二 法要求，將1 4號樣品分別在pH=7. 4磷酸鹽緩衝液中測定其釋放度， 計算累計釋放百分率，考察其緩釋效果，結果以片芯實施例4的釋放行 為最佳，滿足《中國藥典》2005年版(二部)附錄XD釋放度測定的要 求。包衣實施例1 (1)包衣液配方 A.羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 甘油 乙醇B. Eudragit FS-30D層: 包衣實施例2 A.羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 甘油 乙醇0. 5 5 0. 2 51 1030% 80% Eudmgit FS-30D與水的比例為1:1'0. 5 5 0. 2 5 1 10 30% 80%B.Eudragit S100層將Eudragit S100製成水分散體，含水量為 50% 90%。 包衣方法A.隔離層羥丙甲纖維素10 30%， 二氧化鈦0.2 5，甘油1。" 10，乙醇濃度30% 80%。 B.pH依賴結腸定位釋放層:Eudragit S100或Eudregit FS-30D分別以 水或乙醇稀釋1 5倍。參照圖l，經測定藥物4小時後開始釋放，6小時內釋 放大於75%。包衣方法為埋管噴霧包衣或流化床包衣，增重5°% 10%。 如圖1所示，經測定本發明口服後藥物4小時後開始釋放，6小時 內釋放大於75%。本發明的特點在於(l)系根據時辰藥理學和人體生理學原理，採用 pH依賴型結腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料，依據小 腸末端和結腸部位的高pH (pH>7.2)條件，使包衣膜能在特定的部位 溶解(部分在小腸末端，主要在結腸段)，起到結腸定位釋放作用的一 種口服結腸定位釋放片劑。(2)片芯由藥物與親水性凝聚骨架材料等構 成，至少可保證在pH依賴型結腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料溶解後 可緩慢持續釋放12小時，到達口服結腸定位緩釋效果。
權利要求
1. 一種新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵在於它是採用pH依賴型結腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料，並且使片芯構成一種親水性凝膠骨架結構，使包衣膜能在特定的部位溶解(部分在小腸末端，主要在結腸段)，起到結腸定位釋放作用的一種口服結腸定位緩釋片劑。
2、 如權利要求1所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵在於製片方法可採用溼法制粒壓片和幹法直接壓片，它的包衣方法採用埋 管噴霧包衣或鍋包衣法。
3、 如權利要求l所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵在 於所述pH依賴型結腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料 和增塑劑組成。
4、 如權利要求3所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵在 於所述的pH依賴型包衣材料包括Eudregit S100或Eudragit FS-30D; 隔離層為鄰苯二甲酸醋酸纖維，羥丙甲基纖維素，二氧化鈦，其中優選羥 丙甲基纖維素；增塑劑包括鄰苯二甲二乙酯；聚乙二醇；檸檬酸三乙酯； 檸檬酸二乙酯和甘油，其中優選甘油，包衣用乙醇的濃度為30 95%，其 中優選70 80%。
5、 如權利要求4所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵在 於它的包衣液的處方，其包衣液由下述原料按重量份額組成(1) 隔離層包衣液配方羥丙甲基纖維素 10% 30% 二氧化鈦 0% 5% 甘油 1% 10% 乙醇 30% 80%(2) pH依賴型包衣液配方A. Eudragit FS-30D層:Eudragit FS-30D與水的比例為1:1 5。B. Eudragit S100層將Eudragit S100製成水分散體，含水量為50 % 90%。
6、 如權利要求l所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵在 於所述的親水性凝膠骨架結構材料所括羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、 低取代一羥丙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素，其中優選羥丙甲基纖 維素。
7、 如權利要求l、 6所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特 徵在於所述的片芯中的親水性凝膠骨架結構材料羥丙甲纖維素用量佔片芯總量的20 90%，其中優選40 70%。
8、如權利要求l、 6、 7所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其 特徵在於它的片芯處方由下述輔料按重量(％)份額製成
9、如權利要求8所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵在於按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、糖粉、羥丙甲纖維素、低取代一羥丙基纖維素和滑石粉混勻，過80目篩，加155^￥ (",)乙醇溶液制軟材，過 16目篩制粒，在4(TC條件下通風乾燥，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂， 混勻，壓片。
10、如權利要求9所述的新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其特徵在於: 在體外釋放度實驗中，在人工胃液中在2小時、人工腸液中(pH=6.8) 2 小時幾乎不釋放藥物，在pH=7. 4的人工腸液中可持續釋放12小時。羥丙甲纖維素E5 低取代-羥丙基纖維素糖粉聚維酮k3n 糊精 滑石粉 硬脂酸鎂40 70
全文摘要
本發明是一種新型pH依賴型結腸定位釋藥系統，其採用pH依賴型結腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料，並且使片芯構成一種親水性凝膠骨架結構，依據小腸末端和結腸部位的高pH(pH＞7.2)條件，使包衣膜能在特定的部位溶解(部分在小腸末端，主要在結腸段)，起到結腸定位釋放作用。本發明系根據時辰藥理學和人體生理學原理，至少可保證在pH依賴型結腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料溶解後可緩慢持續釋放12小時，到達口服結腸定位緩釋效果。
文檔編號A61K9/30GK101209246SQ200610130708
公開日2008年7月2日 申請日期2006年12月29日 優先權日2006年12月29日
發明者房志仲, 楊金榮, 王晶晶, 瑩 米 申請人:天津醫科大學