必需脂肪酸在預防心血管疾病中的應用的製作方法

2023-07-26 11:04:26 1

專利名稱：必需脂肪酸在預防心血管疾病中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有來源於魚油的必需脂肪酸乙酯的藥物組合物、特別是含有以(205ω3)二十碳五烯酸(EPA)乙酯和(226ω3)二十二碳六烯酸(DHA)乙酯的高濃度混合物形式的必需脂肪酸乙酯的藥物組合物在預防心血管疾病中的應用，尤其是用於預防在急性心肌梗死(AMI)住院期後倖存患者的死亡。
眾所周知，魚油中含有的必需脂肪酸對預防和治療心血管疾病具有治療學效果，例如能夠用於治療血栓形成、高膽固醇血症、動脈硬化、腦梗死和和高脂血症。
可以作為例子的參考文獻例如美國專利US 5,502,077、US 5,656,667和US 5,689,594。
從上述現有技術中，已知特別是屬於ω-3類的脂肪酸、更特別是(205ω3)二十碳五烯酸(EPA)和(226ω 3)二十二碳六烯酸(DHA)能夠用於治療上述疾病。
誠然，EPA是PGI3和TxA3的前體物質，其具有預防血小板凝集作用和抗血栓作用，這是因為其能夠抑制環氧合酶(類似於阿司匹林的作用)和/或與花生四烯酸競爭環氧合酶，結果導致PGE2和TxA2(二者是公知的血小板凝集素)的合成減少。
另一方面，DHA是人腦中脂類物質的重要組份，而且其還是血小板細胞的結構成分。該物質間接幹預增加血小板的流動性，從而對於抗血栓活性有重要作用。
國際專利申請WO89/11521特別公開了從動物和/或植物油中得到高含量多不飽和脂肪酸的提取混合物的工業生產方法，其中所示不飽和脂肪酸包括EPA和DHA及它們的乙酯。該文獻的內容在此引入作為參考。
據報導，按照WO89/11521所述方法得到的脂肪酸的混合物(尤其是EPA/DHA)對治療心血管疾病特別有用。
然而，在心血管疾病預防方面，更特別是預防死亡(尤其是由猝死所引起的死亡，而猝死常常在患有心肌梗死的患者中發生，這是由於患者在第一次患有急性心肌梗死後會復發)方面，目前針對人的治療尚不能令人滿意。
因此，仍然需要具體用於預防這些疾病復發的有效藥物。
因此，本發明的目的是含有高含量EPA-乙酯或DHA乙酯或其高濃度混合物的必需脂肪酸在製備用於預防死亡的藥物中的應用，其中所述的死亡由例如心血管疾病，或者患有心肌梗死的患者猝死所引起。
因此，本發明一個優選方面涉及含有高含量EPA-乙酯或DHA乙酯或其高濃度混合物的必需脂肪酸在製備用於預防患心肌梗死的患者的猝死的藥物中的應用。
為了便於描述，將「EPA乙酯」和「DHA乙酯」在此也寫成「EPA」和「DHA」。
根據本發明，含有高含量EPA-乙酯或DHA-乙酯的必需脂肪酸優選含有大於25％重量(b.w)、特別是約60～約100％重量的所述酯。
這些化合物可以通過已知方法得到。
在含有高濃度EPA-乙酯和DHA-乙酯的混合物的必需脂肪酸中，優選地，EPA+DHA在該混合物中的含量大於25％重量、特別是約30～約100％重量、優選約85％重量。
在EPA/DHA混合物中，EPA的優選含量為約40～約60％重量，DHA的優選含量為約25至約45-50％。
在所有情況下，在這樣的EPA/DHA混合物中，EPA/DHA的優選比例約為0.9/1.5。
藥理學本發明的治療效果通過例如這樣的事實所證明在進行為期3.5年的臨床試驗中，通過該治療觀察到梗死後的死亡率有驚人的和明顯的降低，其中臨床試驗所用標準如下1「對照組」接受通常用於梗死患者的標準治療；2「治療組」接受給予「對照組」的治療和85％EPA+DHA(1克/天)。
3「治療組」接受給予「對照組」的治療和維生素E；和4「治療組」接受給予「對照組」的治療和維生素E和85％EPA+DHA(1克/天)。
事實上，與「對照組」1相比，「治療組」2的患者顯示總死亡率有約20％的降低，由猝死引起的死亡率有約40％的降低，由其它心血管疾病引起的死亡率有顯著降低。與「對照組」1相比，「治療組」3沒有明顯的不同結果，與對照組相比，「治療組」4顯示總死亡率有約19％的降低，該結果類似於治療組2所得到的結果。根據上述臨床結果，本領域技術人員容易得出結論本發明藥物組合物的用途在人的治療中確實能夠用於預防患有心肌梗死的患者的死亡。
因此，本發明提供一種預防患心肌梗死後倖存患者死亡的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含有必需脂肪酸的藥物，其中所述必需脂肪酸含有高含量的EPA-乙酯或DHA-乙酯或其高濃度混合物。眾所周知，猝死是心血管疾病患者死亡率的重要原因，在美國，猝死人數每年超過450,000例。
大約有80％這樣的患者，特別是那些急性心肌梗死並且心室射出量低的倖存患者，他們發生猝死或再梗死的危險性非常高。
上述臨床結果顯示本發明提供有價值的新治療手段用於預防患者特別是急性心肌梗死的倖存者的猝死。
因此，作為一個優選方面，本發明還提供治療心肌梗死後倖存的患者的猝死的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含有必需脂肪酸的藥物，其中所述必需脂肪酸含有高含量的EPA-乙酯或DHA-乙酯或其高濃度混合物。
本發明的必需脂肪酸含有高含量例如大約25％重量的EPA乙酯或DHA-乙酯或其混合物。然而，EPA-乙酯和DHA-乙酯優選以其混合物形式存在，在混合物中，EPA+DHA的含量高於25％重量、特別是約30～約100％重量，優選約85％重量。
基於上述得到的臨床結果，根據本發明的優選方面，含有85％重量效價的EPA+DHA混合物的必需脂肪酸給藥於患者的口服劑量為約0.7克～約1.5克/天，優選約1克/天。為了達到預期的血濃度，作為EPA+DHA混合物來說，該產品的量(或者單獨EPA-乙酯的量或者單獨DHA-乙酯的量)可以每天分次給藥，或者地優選地單次給藥。顯然，內科醫師可以通過對患者的年齡、體重和一般健康狀況的判斷來調整產品的給藥量。
可以按照本領域已知的方法製備本發明的藥物例如藥物組合物形式的藥物。優選的給藥途徑是口服，然而，還可以根據內科醫師的判斷以可替代的其它途徑給藥，例如胃腸外給藥。
下列實施例舉例說明優選的口服製劑，但這些實施例不以任何方式限制本發明。
明膠膠囊按照已知的藥物技術，製備含有下列組合物的膠囊，每個膠囊含有1g活性成分(EPA+DHA，85％效價)。
製劑1EPA-乙酯 525毫克/膠囊DHA-乙酯 315毫克/膠囊d-α-生育酚 4IU/膠囊明膠 246毫克/膠囊甘油 118毫克/膠囊氧化鐵紅 2.27毫克/膠囊黃色氧化鐵 1.27毫克/膠囊製劑2多不飽和脂肪酸乙酯 1000毫克其中ω-3多不飽和酯(二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA)中乙基酯含量 850毫克d-1-α-生育酚0.3毫克琥珀酸明膠(gelatin succinate)233毫克甘油 67毫克對羥基苯甲酸鈉 1.09毫克對羥基苯甲酸丙酯鈉 0.54毫克
權利要求
1.含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物的必需脂肪酸在製備用於預防心肌梗死患者死亡的藥物中的應用，在所述混合物中，EPA+DHA的含量大於25％重量。
2.根據權利要求1的應用，其中所述藥物用於預防由心肌梗死患者的猝死引起的死亡。
3.根據權利要求1或2的應用，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約30％～約100％重量。
4.根據權利要求1或2的應用，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約85％重量。
5.根據權利要求1-4任意一項所述的應用，其中所述藥物用於口服給藥。
6.根據權利要求4的應用，其中藥物用於口服給藥，其劑量為約0.7克～約1.5克/天。
7.根據權利要求6的應用，其中在所述EPA+DHA混合物中，EPA/DHA的比例為約0.9/1.5。
8.根據含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的必需脂肪酸在製備用於預防心肌梗死患者死亡的藥物中的應用，其中EPA或DHA的含量大於25％重量。
9.根據權利要求8的應用，其中所述藥物用於預防由心肌梗死患者的猝死所引起的死亡。
10.根據權利要求8或9的應用，其中EPA或DHA的含量為約60～約100％重量。
11.根據權利要求8-10任意一項的應用，其中所述藥物通過口服給藥。
12.一種預防心肌梗死後倖存患者死亡的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含必需脂肪酸的藥物，其中所述必需脂肪酸含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物，在該混合物中，EPA+DHA的含量大於25％重量。
13.根據權利要求12的方法，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約30～約100％重量。
14.根據權利要求12的方法，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約85％重量。
15.根據權利要求12、13或14的方法，其中所述藥物通過口服給藥。
16.根據權利要求14的方法，其中所述藥物經口服給藥，給藥劑量為約0.7克～約1.5克/天。
17.根據權利要求16的方法，在所述EPA+DHA混合物中，EPA/DHA的比例約為0.9/1.5。
18.一種預防心肌梗死後倖存患者猝死的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含必需脂肪酸的藥物，其中所述必需脂肪酸含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物，在該混合物中，EPA+DHA的含量大於25％重量。
19.根據權利要求18的方法，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約30～約100％重量。
20.根據權利要求18的方法，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約85％重量。
21.根據權利要求18、19或20的方法，其中所述藥物通過口服給藥。
22.根據權利要求20的方法，其中所述藥物經口服給藥，給藥劑量為約0.7克～約1.5克/天。
23.根據權利要求22的方法，在所述EPA+DHA混合物中，EPA/DHA的比例約為0.9/1.5。
24.一種預防心肌梗死後倖存患者死亡的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含必需脂肪酸的藥物，在所述必需脂肪酸中，二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的含量大於25％重量。
25.根據權利要求24的方法，其中EPA或DHA為約60～約100％重量。
26.根據權利要求24或25的方法，其中所述藥物通過口服給藥。
27.一種預防心肌梗死後倖存的患者猝死的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含必需脂肪酸的藥物，在所述必需脂肪酸中，二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的含量大於25％重量。
28.根據權利要求27的方法，其中EPA或DHA為約60～約100％重量。
29.根據權利要求27或28的方法，其中所述藥物通過口服給藥。
全文摘要
本發明涉及含有高含量二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)或其高濃度混合物的必需脂肪酸在製備用於預防心肌梗死患者死亡的藥物組合物中的應用,所述死亡特別是指由猝死所引起的死亡。
文檔編號A61KGK1343120SQ00805073
公開日2002年4月3日 申請日期2000年2月7日 優先權日1999年2月17日
發明者F·帕姆帕拉那 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司