一種3‑芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯及其合成方法與流程

2023-07-26 16:26:01 4

本發明涉及生物活性物質天然磷酸酯類似物的合成方法，特別是涉及一種3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯的合成方法。

背景技術：

天然磷酸酯是生物體內一類非常重要的物質，在生物體細胞內的信號傳導過程中起著關鍵的作用。但是除了作為前藥運用之外，磷酸酯類物質由於進入體內易被磷酸酶水解，磷酸酯這一結構在藥物設計中一般沒有實用的價值。因此，對天然磷酸酯類物質不被磷酸酶識別水解的模擬物的研究備受化學、藥學和生物學家們的關注。運用生物電子等排原理將磷酸酯中的o用cf2替代得到的α,α-二氟亞甲基膦酸酯是一類非常有效的天然磷酸酯模擬物，目前許多含有二氟亞甲基膦酸酯片段的天然磷酸酯模擬物被合成出來，作為酶抑制劑或作為生物探針來研究體內的信號傳導過程。因此合成結構新穎的二氟亞甲基膦酸酯並考察其活性具有重要的現實意義。但是近年來沒有文獻涉及3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯類化合物的合成。因此合成這類新型的二氟亞甲基膦酸酯具有重要的意義。

加氫醯化反應是指將醛的一個醯基和一個氫原子加成到不飽和c-c鍵上，這是一類非常經濟有效的製備酮類化合物常用的方法。其中炔烴與聯烯的加氫醯化反應可以製備α,β-不飽和酮類化合物，其結構廣泛存在於天然化合物以及藥物中，同時也是一種良好的反應前體，可以進一步用於合成更為複雜的有機化合物。

第一例銠催化的烯烴的加氫醯化是由sakai組在1972年報導的，他們通過不飽和醛的分子內的加氫醯化合成了取代的環戊酮，然而由於在反應過程中易發成脫羰基化的副反應使得產率很不理想(反應1)，此外在反應時需加入的是化學計量的銠催化劑，而不是催化量的。此後分子內的加氫醯化反應得到了長足的發展。

然而，分子間的加氫醯化反應相對來說難度更大，主要原因在於反應過程中伴隨著脫羰作用。1976年和1980年，miller課題組報導了乙烯與不飽和烯醛之間的分子間的加氫醯化反應，成功實現了烯烴與醛類化合物的分子間加氫醯化反應(反應2)。

炔烴的分子間的加氫醯化反應首先由tsuda在1990年報導，他提出了ni(0)催化劑可以用來催化加氫醯化反應，產率較高，然而選擇性較差，得到不同z,e構型的不飽和羰基化合物(反應3)。

2002年，jun等人報導了金屬銠催化的末端炔烴的加氫醯化反應，得到了α位取代的α，β-不飽和酮類化合物(反應4)，然而很難控制反應發生的位點。

krische課題組在2009年則報導了以金屬釕作為催化劑的炔烴的加氫醯化反應，然而該反應的z/e選擇性不高，且反應需要很長時間(反應5)。

相比炔烴的加氫醯化反應，聯烯的該反應更為複雜。所以報導也很少。1991年，howardalper第一次報導了聯烯與co以及mei的加氫醯化反應，使用co作為羰基來源，mn2(co)10作為催化劑，反應過程中會產生較多的副產物(反應6)，因此產率相對較低。

1999年miura報導了以[rh(cod)cl]2/dppf作為催化體系，na2co3作為鹼的芳香醛與簡單聯烯之間的加氫醯化反應，反應進攻聯烯末端碳原子，選擇性較好地得到的β，γ-不飽和酮類物質(反應7)，但是產率只有65％左右。

2008年及2009年，willis課題組分別報導了兩例聯烯與醛類物質的加氫醯化反應，他們使用不同的rh催化劑，可以製備β，γ-不飽和酮類物質，其中後者反應選擇性較差，得到兩種不同結構的不飽和酮(反應8)。

2013年，tsuji課題組報導了用醯氯代替醛，pd(oac)2做為催化劑，hsi(i-pr)3作為還原劑的聯烯的加氫醯化反應，以中等到優良的產率，較高的區域和立體選擇性得到了e構型的α，β-不飽和酮類化合物(反應9)。

2015年，tsuji課題組用相對更為穩定和更易操作的酸酐作為醯基的來源，研究了其在金屬鈀催化下與聯烯的加氫醯化反應，同樣使用含氫矽烷作為還原劑，也能以中等到良好的產率和較高的區域和立體選擇性製備e構型的α，β-不飽和酮類化合物。(反應10)。

到目前為止，聯烯的加氫醯化反應都是集中在一取代或二取代的聯烯上，而三取代的聯烯或者含氟的聯烯的加氫醯化反應還未有人研究過，由於聯烯本身的結構獨特，累積雙鍵使其擁有較高的反應活性，當聯烯的α位引入二氟亞甲基後，會使其分子內的電荷分布發生了很大的變化，其反應的活性，選擇性也受到影響。例如，從理論上講，α,α-二氟亞甲基-β-聯烯膦酸酯與芳甲醯氯的加氫醯化反應有8種可能的結構(反應11)。

目前，未有文獻報導3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯類化合物的合成方法，而由於含氟化合物的合成的特殊性，用常規的氟化的方法，很難製備這類特殊的含氟化合物。如果能夠開發一種鈀催化的α,α-二氟亞甲基-β-聯烯膦酸酯與芳甲醯氯加氫醯化反應，高區域選擇性合成3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯類化合物，則對於天然磷酸酯類似物的合成和研究具有重要意義。

技術實現要素：

發明目的：針對上述技術問題，本發明目的提供一種3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯及其合成方法。

技術方案：本發明公開了一種3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯，其結構式如下式(1)所示：

其中：取代基r1，r2為烷基，或者r1r2相連為亞烷基，ar為苯基、取代的苯基或雜芳基。

優選，所述的取代基r1為c1-c5的烷基，r2為c1-c5的烷基，或者r1r2相連為c3-c6亞烷基；ar為苯基或鄰、間、對取代的苯基，或為含n、o或s的五～十元環的雜芳基。

優選，所述的取代基r1，r2選自甲基，或者r1r2相連為亞丁基，亞戊基；ar選自苯基、4-甲氧基苯基和2-噻吩基。

本發明還提供了所述3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯的合成方法，包括以下步驟：以α,α-二氟亞甲基-β-聯烯膦酸酯為原料，加入芳甲醯氯(arcocl)，在催化劑pd(oac)2，還原劑hsi(i-pr)3，添加劑ag2co3的作用下，發生加氫醯化反應，製得所述3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯。

其反應過程如下式表述：

所述的α,α-二氟亞甲基-β-聯烯膦酸二乙酯具有如式ⅱ所示結構，其製備可參見文獻.[t.yokomatsu,a.ichimura,j.kato,s.shibuya,synlett.2(2001)287]。

優選，所述催化劑為二價鈀，優選pd(oac)2。

優選，所述α,α-二氟亞甲基-β-聯烯膦酸酯與芳甲醯氯的摩爾比為1:1～2，優選1:1.2。

優選，所述催化劑與聯烯膦酸酯的摩爾比為0.025～0.1:1，優選0.05:1；還原劑與聯烯膦酸酯的摩爾比為1～2:1，優選1.2:1；添加劑與聯烯膦酸酯的摩爾比為0.25～1:1；優選0.5:1。

優選，所述加氫醯化反應的溫度為常溫-100℃，優選40～60℃。

優選，所述加氫醯化反應在惰性氣體氣氛中進行

本發明方法合成的烯基含氟膦酸酯可進一步採用柱層析的方法純化。

由於含有α,α-二氟亞甲基膦酸酯類化合物是天然磷酸酯的生物電子等排體，許多具有生物活性的分子中都具有二氟亞甲基膦酸酯的結構單元，另外合成的3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯分子中所含有α，β-不飽和酮的結構可進一步發生轉化，合成更為複雜的含氟化合物，利用本發明方法合成的含氟膦酸酯有望成為一類重要的酶抑制劑。

本發明首先考慮到相對於醛類物質的分子間的加氫醯化反應，醯氯的加氫醯化更容易實現，並且有著良好的選擇性以及較高的產率，因此考察了金屬鈀催化下的醯氯與α,α-二氟亞甲基-β-聯烯膦酸酯加氫醯化反應。

本發明緊密圍繞上述科學問題，通過含氟聯烯的金屬鈀催化的加氫醯化反應合成一系列新型磷酸酯模擬物—3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯。

技術效果：相對於現有技術，本發明方法是一種高效、簡單、高區域選擇性合成3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯方法，該方法簡便、條件溫和、產率優良，目標物的收率可達到65％-85％，區域選擇性高，加氫醯化反應選擇性地在聯烯2，3位雙鍵上發生，醯基加在聯烯中間碳上，且所述方法中鈀催化劑價廉易得。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明所述的技術方案給予進一步詳細的說明，但有必要指出以下實施例只用於對發明內容的描述，並不構成對本發明保護範圍的限制。

根據本發明的3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯的合成方法，以具有上述式ⅱ結構的聯烯與芳甲醯氯在催化劑pd(oac)2，還原劑hsi(i-pr)3，添加劑ag2co3的作用下，加熱條件下發生加氫醯化反應，生成3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯。所述方法通常在惰性氣體氣氛中進行，如在n2或ar氣保護下，在反應瓶中加入聯烯膦酸酯、金屬鈀催化(pd(oac)2)、矽烷(hsi(i-pr)3)、添加劑ag2co3，芳甲醯氯和溶劑(如甲苯)，通常聯烯膦酸酯與pd催化劑、芳甲醯氯、矽烷(hsi(i-pr)3)、添加劑ag2co3的摩爾比為1:0.05:1.2:1.2:0.5，反應在50℃進行，薄層色譜(thinlayerchromatography，tlc)跟蹤反應；反應結束後加溶劑稀釋，洗滌，乾燥，過濾，旋轉蒸發除去溶劑後得粗品3-芳甲醯基二氟亞甲基烯丙基膦酸酯，粗品可採用柱層析的方法精製得純品。如採用柱層析，可用矽膠作為固定相，所採用的展開劑為非極性溶劑和極性溶劑的混合溶劑，如石油醚-乙酸乙酯，正己烷-乙酸乙酯等混合溶劑。其體積比為非極性溶劑和極性溶劑3-7:1，如：石油醚：乙酸乙酯＝4.5:1。

實施例1：

n2保護下，在反應管中依次加入α,α-二氟亞甲基-β-聯烯膦酸二乙酯102mg(0.4mmol)，pd(oac)24.4mg(5mmol％)，ag2co355mg(0.2mmol)，然後微量注射器加入90μlhsi(i-pr)3(0.48mmol),55μl苯甲醯氯(0.48mmol)，2ml甲苯，加熱至50℃攪拌，tlc監測至反應結束後，加入冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水na2so4乾燥，油醚-乙酸乙酯柱層析分離即得產物。

所得到的α,α-二氟亞甲基烯丙基膦酸酯其結構如下式，收率83％。

1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.73(d,j＝7.2hz,2h),7.37–7.24(m,3h),4.10–4.03(m,4h),3.16(t,j＝20.7hz,2h),1.76(s,3h),1.40(s,3h),1.16(t,j＝7.1hz,6h)；13cnmr:(100mhz,cdcl3)δ199.4,142.7,137.8,132.7,129.2,128.4,124.8(d,jc-p＝8.3hz),120.0(td,jc-f＝260.3hz,jc-p＝213.8hz),64.4(d,jc-p＝6.8hz),35.1(td,jc-f＝19.7hz,jc-p＝16.0hz),23.8,21.6,16.2(d,jc-p＝5.3hz)；19fnmr:(376mhz,cdcl3)δ-110.2(td,jh-f＝20.8hz,jf-p＝106.8hz)；31pnmr(162mhz,cdcl3)δ7.20–5.79(m)；hrmscalcdforc17h23f2o4p361.1336,found361.1374.

實施例2：

操作同前

所得到的α,α-二氟亞甲基烯丙基膦酸酯其結構如下式，收率76％。

diethyl(3-cyclopentylidene-1,1-difluoro-4-oxo-4-(p-tolyl)butyl)phosphonate：

liquid，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),4.29-4.21(m,4h),3.31(t,j＝20.1hz,2h),2.51(t,j＝7.2hz,2h),2.40(s,3h),1.97(t,j＝7.0hz,2h),1.72-1.65(m,2h),1.58–1.51(m,2h),1.36(t,j＝7.1hz,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ198.7,156.4,143.2,135.6,129.2,122.2(d,jc-p＝8.1hz),120.4(td,jc-f＝259.0hz,jc-p＝213.6hz),64.5(d,jc-p＝6.8hz),36.2(td,jc-f＝20.4hz,jc-p＝15.8hz),34.5,32.4,27.0,25.3,21.6,16.4(d,jc-p＝5.4hz).；19fnmr:(376mhz,cdcl3)δ-109.9(td,jh-f＝20.8hz,jf-p＝107.3hz)；31pnmr(162mhz,cdcl3):δ7.37-5.95(m)；hrmscalcdforc20h27f2o4p401.1649,found401.1684.

實施例3：

操作同前，所得到的α,α-二氟亞甲基烯丙基膦酸酯其結構如下式，收率65％。

diethyl(3-cyclohexylidene-1,1-difluoro-4-oxo-4-(p-tolyl)butyl)phosphonate

liquid，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(d,j＝8.1hz,2h),7.20(d,j＝8.0hz,2h),4.23–4.16(m,4h),3.25(t,j＝20.6hz,2h),2.36(s,3h),2.29(t,j＝6.0hz2h),1.92(t,j＝6.0hz,2h),1.64-1.63(m2h),1.52-1.48(m,2h),1.40-1.34(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ199.6,149.2,143.6,135.5,129.6,129.1,121.3(d,jc-p＝8.6hz),120.0(td,jc-f＝258.7hz,jc-p＝212.4hz),64.5(d,jc-p＝6.8hz,8h),34.2(td,jc-f＝20.3hz,jc-p＝16.0hz),33.6,31.6,27.7,27.5,26.1,21.6,16.3(d,jc-p＝5.4hz).19fnmr:(376mhz,cdcl3)δ-110.1(td,jh-f＝21.0hz,jf-p＝107.3hz)；31pnmr(162mhz,cdcl3):δ7.45-6.08(m)；hrmscalcdforc21h29f2o4p415.1805,found415.1842.

實施例4：

操作同前，所得到的α,α-二氟亞甲基烯丙基膦酸酯其結構如下式，收率85％。

iethyl(1,1-difluoro-4-methyl-3-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)pent-3-en-1-yl)phosphonate

liquid，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(d,j＝12.0hz,2h),6.78(d,j＝8.0hz,2h),4.13–4.06(m,4h),3.69(s,3h),3.15(t,j＝20.6hz,2h),1.76(s,3h),1.44(s,3h),1.20(t,j＝8.0hz,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ198.2,163.4,141.3,131.7,130.5,124.8(d,jc-p＝8.4hz),120.1(td,jc-f＝260.2hz,jc-p＝213.9hz),113.7,64.4(d,jc-p＝6.8hz),55.3,35.1(td,jc-f＝20.5hz,jc-p＝16.0hz),23.6,21.4,16.2(d,j＝5.3hz)；19fnmr:(376mhz,cdcl3)δ-63.08(s),δ-110.1(td,jh-f＝20.9hz,jf-p＝107.1hz)；31pnmr(162mhz,cdcl3):δ7.27–5.95(m)；hrmscalcdforc18h25f2o5p391.1441,found391.1477.

實施例5：

操作同前，所得到的α,α-二氟亞甲基烯丙基膦酸酯其結構如下式，收率73％。

diethyl(1,1-difluoro-4-methyl-3-(thiophene-2-carbonyl)pent-3-en-1-yl)phosphonateliquid1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.67–7.65(m,2h),7.13–7.10(m,1h),4.27–4.23(m,4h),3.27(td,jh-f＝20.8hz,jh-p＝1.7hz,2h),1.91(s,3h),1.73(s,3h),1.38-1.35(m,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ192.2,144.6,142.0,134.7,134.3,128.2,125.1(d,jc-p＝8.1hz),120.0(td,jc-f＝259.2hz,jc-p＝213.5hz),64.6(d,jc-p＝6.9hz),35.1(td,jc-f＝20.2hz,jc-p＝16.3hz),24.0,21.5,16.4(d,jc-p＝5.4hz)；19fnmr:(376mhz,cdcl3)δ110.0(td,jh-f＝20.7hz,jf-p＝107hz)；31pnmr(162mhz,cdcl3):δ7.34–6.97(m)；hrmscalcdforc15h21f2o4ps367.0900,found367.0937.