雜環並嘧啶酮衍生物、製備方法和用途的製作方法

2023-07-26 10:49:56 4

專利名稱：雜環並嘧啶酮衍生物、製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列雜環並嘧啶酮衍生物(1)、它們的製備方法、製備過程中的中間體和含有它們的可藥用的組合物。這些化合物可抑制cGMP特異性磷酸二酯酶，尤其是能有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，從而可應用於多種疾病的治療。
背景技術：
國際申請案WO 94/28902(CN 1124926A)公開了吡唑並[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物作為cGMP特異性磷酸二酯酶抑制劑治療勃起功能障礙的用途，其後公開的有WO 99/24433(CN1278822T)的咪唑並[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮衍生物、WO 01/60825(CN 1422271 T)的吡咯並[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物、和WO 99/64004的咪唑並喹唑啉酮衍生物，均含嘧啶酮結構，且有較強的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。
PDE5抑制劑可升高平滑肌細胞內cGMP含量，後者激活蛋白激酶G(PKG)，PKG再使相應的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的鬆弛與血管舒張，因而對多種血管障礙性疾病有治療作用。第一個上市的PDE5抑制劑——西地那非(Sildenafil)，在臨床用於男性勃起功能障礙，對女性的性功能障礙和原發性高血壓也有效。研發中的PDE5抑制劑還用於糖尿病消化道症狀、胰島素耐受和高血脂。

發明內容
本發明的目的是提供一類新型雜環並嘧啶酮衍生物。
本發明的再一目的為該類衍生物的製備方法。
本發明另一目的為該類衍生物的用途。
本發明人設計和合成了一系列結構新穎的雜環並嘧啶酮衍生物(1)，發現這些化合物能有效地抑制PDE5。因此這些化合物能用來治療或預防哺乳動物(包括人類)的多種血管障礙性疾病，包括雄(男)性勃起功能障礙、雌(女)性性功能障礙、早產、痛經、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風、周圍血管疾病、雷諾氏症、炎症性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特徵為腸蠕動障礙的疾病(例如應激性腸綜合症)。
其中B環為取代或或未取代的吡啶環，A環為咪唑或吡唑環，即B環、A環與嘧啶酮環共同組成式(1A)、(1B)、(1C)和(1D)化合物 其中，X為CH or N；R為B環的取代基，n表示取代基個數，n＝1，2，3或4；R可各自獨立地為H、滷素、硝基、氰基、NR3R4、CO(CH2)mNR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基，其中該烴基可任選被一個或多個滷素原子取代；R1為H，或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基，該烴基可任選被一個或多個滷素原子或C1-C4烷氧基取代；R2為SO2NR3R4、NHSO2NR3R4、NHSO2R5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、CO(CH2)mNR3R4、(CH2)mAr或(CH2)mHet，其中CH2可任選被一個或多個滷素原子或OH取代；R3和R4各自獨立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任選被一個或多個滷素原子取代；或和它們相連的氮原子一起成環，例如氮丙啶(氮雜環丙烷)、氮丁啶(氮雜環丁烷)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉和吡唑，其中該含氮雜環可選擇性地被R8取代；R5為可任選被一或多個滷素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環烷基；或(CH2)mAr或(CH2)mHet；R6和R7各自獨立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基取代；R8為C1-C6烷基，該烷基可任選被一或多個滷素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11、C1-C3烷氧基(其可選擇性地被一或多個滷素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11取代)取代；R9為H，或可任選被OH、NR10R11、一或多個滷素原子，或以含有氮的雜環(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；R10和R11各自獨立地為H或C1-C4烷基；上述各項中m＝0，1或2；Ar代表被一個或二個取代基取代的苯基，取代基選自滷素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個雜原子的5和6元雜環，雜原子選自N、S和O，且任選被一個或二個取代基取代，取代基選自滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
一方面，本發明提供式(1)化合物。
在上述定義中，除非特別說明，含三個或多個碳原子的烷基或烷氧基可以是直鏈或支鏈。滷素指氟、氯、溴或碘。
式(1)的化合物可含有一個或多個手性中心，因此可存在立體異構體，即對映異構體或非對映異構體，及其混合物。本發明包括式(1)混合物的單個立體異構體及其混合物。可通過常規技術將非對映異構體分離，例如，將式(1)化合物或其適宜的鹽或其衍生物的非對映異構體混合物通過分步結晶或色譜(包括HPLC)進行分離。可由相應的光學純的中間體製備或通過拆分製備式(1)的單一對映體，拆分時可用手性柱分離，或者通過與光學活性的酸或鹼反應形成的非對映異構體鹽分步結晶。
式(1)的化合物可存在互變異構體的形式，而本發明包括了其混合物和單一的互變異構體。
本發明包括式(1)化合物的放射標記衍生物，這些衍生物適用於生物學研究。
本發明包括式(1)化合物的藥用鹽，例如，與無機鹽如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，與有機羧酸或有機磺酸形成的無毒酸加成鹽。式(1)的化合物還可與鹼反應提供藥用金屬鹽，特別是無毒鹼金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)。優選的鹽是甲磺酸鹽和鹽酸鹽。
本發明包括式(1)化合物的藥用溶劑化物(例如水合物)。
本發明也包括式(1)化合物的氧化物，及其藥用鹽和藥用溶劑化物。
本發明還包括式(1)化合物的前體藥物，例如式(1)化合物的酯、醯胺、Schiff鹼等形式，及其藥用鹽和藥用溶劑化物。
優選的式(1)化合物中，B環為取代或或未取代的吡啶環，A環為咪唑或吡唑環，且X為CH；即B環、A環與嘧啶酮環共同組成式(1A1)、(1B1)、(1C1)和(1D1)化合物 其中R為B環的取代基，n表示取代基個數，n＝1，2，3或4；R可各自獨立地為H、滷素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基，其中該烴基可任選被一個或多個滷素原子取代；
R1為H，或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基，該烴基可任選被一個或多個滷素原子或C1-C4烷氧基取代；R2為SO2NR3R4、CONR3R4、Ar或Het，其中CH2可任選被一個或多個滷素原子或OH取代；R3和R4各自獨立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任選被一個或多個滷素原子取代；或和它們相連的氮原子一起成環，例如氮丙啶(氮雜環丙烷)、氮丁啶(氮雜環丁烷)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉和吡唑，其中該含氮雜環可選擇性地被R8取代；R5為可任選被一或多個滷素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環烷基；或Ar或Het；R6和R7各自獨立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基取代；R8為C1-C6烷基，該烷基可任選被一或多個滷素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CONR10R11、C1-C3烷氧基(其可選擇性地被一或多個滷素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CONR10R11取代)取代；R9為H，或可任選被OH、NR10R11、一或多個滷素原子，或以含有氮的雜環(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；R10和R11各自獨立地為H或C1-C4烷基；上述各項中Ar代表被一個或二個取代基取代的苯基，取代基選自滷素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個雜原子的5和6元雜環，雜原子選自N、S和O，且任選被一個或二個取代基取代，取代基選自滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
特別優選的式(1)化合物中，B環為取代或或未取代的吡啶環，A環為咪唑或吡唑環，X為CH，R2為SO2NR3R4，即B環、A環與嘧啶酮環共同組成式(1A1a)、和(1C1a)化合物
R為B環的取代基，n表示取代基個數，n＝1或2；R各自獨立地為H、滷素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基；R1為乙基、正丙基或異丙基；R3和R4各自獨立地為C1-C4烷基，或和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶和哌嗪，其中該基團可選擇性地被R8取代；R5為C1-C6烷基；R8為C1-C4烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代。
本發明特別優選的具體化合物包括2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-6-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-異丙基哌嗪基)磺醯基)苯基)-6-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-9-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-9-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-9-乙基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪基)磺醯基)苯基-9-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-吡啶並[2』，1』5，1]吡唑並[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-吡啶並[2』，1』5，1]吡唑並[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮及其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物(例如水合物)。
另一方面，本發明提供了製備式(1)化合物，及其藥用鹽或它們的藥用溶劑化物的方法。
本發明還包括製備過程中的任何新的中間體及其製備方法，例如下述的式(2)、(9)、(10)和(14)的化合物及其製備方法。
合成路線1.式(1)化合物可從式(2)(其中B環為吡啶環，A環為咪唑或吡唑環，X、R、n、R1如前述定義；G為磺醯滷、氨基、氰基或滷甲醯基團，且Y代表滷素原子，優選氯原子)化合物製備。
式(2)化合物(當G為SO2Y時)與式(3)化合物(R3和R4如前述定義)的反應，通常在0℃至室溫下，在適當的溶劑中，例如乙醇、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃或水，進行0.1-20小時，使用過量的(3)，或加入有機鹼或無機鹼做去酸劑，優選三乙胺。
式(2)化合物(當G為NH2時)與式(4)-(8)化合物(其中R5如前述定義，且Y代表滷素原子，優選氯原子)的反應，通常在0℃至室溫下，在適當的溶劑中，例如二氯甲烷或四氫呋喃，進行1-48小時，使用過量的式(4)-(8)化合物，或加入有機鹼或無機鹼做去酸劑，優選三乙胺。
式(2)化合物(當G為CN時)可在路易斯酸催化下，在適當溶劑的回流溫度，與NaN3反應，轉化為相應的四氮唑衍生物；在適當溶劑中與乙二胺鹽反應，轉化為相應的咪唑啉衍生物。式(2)化合物(當G為CN時)還可在酸性或鹼性條件下水解成羧酸，後者可在CDI或EDAC/HOBt等脫水劑存在下，與式(3)化合物反應，生成相應的R2為COCH2NR3R4基團的式(1)化合物。
式(2)化合物(當G為COCH2Y時)可在適當的溶劑中與過量的式(3)化合物得到相應的衍生物；在適當的溶劑中和加熱條件下與硫代醯胺或硫脲反應，生成相應的噻唑衍生物。
式(3)-(8)化合物一般可商購，在無法購得時用已知的文獻方法製備。
運用成熟的有機合成方法，可從式(9)(其中B、A、X、R、n、Ra、R1如前述定義；且G為H、硝基或溴原子)化合物製備式(2)化合物 從式(9)化合物(當G為H時)來製備式(2)化合物(當G為SO2Y時)，可應用將磺醯滷引入芳環的已知方法，例如當滷素為氯時，在低溫下與過量的氯磺酸反應，不需另加溶劑。從式(9)化合物(當G為H時)來製備式(2)化合物(當G為COCH2Y時)，可應用滷乙醯滷在路易斯酸存在下的傅-克反應。從式(9)化合物(當G為NO2時)來製備式(2)化合物(當G為NH2時)，可應用催化氫化或金屬還原劑(鋅、鐵、SnCl2)等還原方法。從式(9)化合物(當G為Br時)來製備式(2)化合物(當G為CN時)，可應用在高沸溶劑(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)中與CuCN的置換反應，溫度一般100-250℃。
式(9)化合物(當G為NO2時)可由式(9)化合物(當G為H時)經硝化反應得到；同樣，式(9)化合物(當G為Br時)可由式(9)化合物(當G為H時)經溴代反應得到。
製備式(9)化合物(當G為H、NO2或Br時)的另一方法是應用已知的嘧啶酮環合方法，從式(10)(其中B、A、X、R、n、Ra、R1如前述定義，且G為H、硝基或溴原子)化合物經環合反應得到。通常在酸或鹼的存在下，在適當的溶劑(例如含水、醇-水混合溶劑、滷代烴或乙腈)中進行反應，溫度通常50-200℃。
可從式(11)和式(12)(其中X、R1如前述定義，且G為H、硝基或溴原子，Y為羥基或滷素，優選氯元素)化合物，來製備式(10)化合物
通常先將式(12)化合物的羧酸(Y＝OH)轉變成相應的醯氯，優選SOCl2或草醯氯做反應試劑。再以過量的式(12)化合物的醯氯(Y＝Cl)，在去酸劑(優選三乙胺和吡啶)存在下，在無水惰性溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)中，與式(11)化合物完成偶聯反應得到式(10)化合物。
式(12)化合物的羧酸(Y＝OH)可商購或應用文獻中已知的方法獲得。
式(11)化合物一般可從式(13)化合物製備。例如一種方法是式(13-1)化合物(即式13，當G1為H，G2為OCH3或OC2H5時)經硝化得式(13-2)的化合物(即式13，當G1為NO2，G2為OCH3或OC2H5時)，後者經醯胺化得式(13-4)的化合物(即式13，當G1為NO2，G2為NH2時)，再經還原得式(11)的化合物；另一方法是式(13-1)化合物(即式13，當G1為H，G2為OCH3或OC2H5時)經亞硝化得式(13-3)化合物(即式13，當G1為NO，G2為OCH3或OC2H5時)，後者經還原得式(13-5)化合物(即式13，當G1為NH2，G2為OCH3或OC2H5時)，再醯胺化得式(11)化合物。
但某些情況下，式(11)或(13)化合物可直接商購，或可應用文獻中已知的方法獲得。例如式(13-5)化合物(即式13，當G1為NH2，G2為OCH3或OC2H5時)的氨基可在雜環合成中引入，不必經過硝基或亞硝基還原的步驟。
合成路線2.利用上述的嘧啶酮環合方法，式(1)化合物(當R2為SO2NR3R4時，且B、A、X、R、n、R1、R3、R4如前述定義)也可從式(14)(其中G為SO2NR3R4，且B、A、X、R、n、R1、R3、R4如前述定義)化合物直接得到。
通常在酸或鹼的存在下，在適當的溶劑(例如含水、醇-水混合溶劑、滷代烴或乙腈)中進行反應，溫度通常50-200℃。
式(14)化合物可由式(11)和式(15)(其中X、R1、R3、R4如前述定義，Y為羥基或滷素，優選氯元素)化合物的偶聯反應製備。通常先將式(15)化合物的羧酸(Y＝OH)轉變成相應的(15)化合物的醯氯(Y＝Cl)，再以過量的醯氯，在去酸劑存在下，在無水惰性溶劑中與式(11)化合物完成反應。
式(15)化合物的羧酸(Y＝OH)可商購或應用文獻中已知的方法獲得。式(11)化合物的製備如前述。
合成路線3.式(1)化合物(當R2為SO2NR3R4、X為CH時，且B、A、R、n、R1、R3、R4如前述定義)和式(9)化合物(當R2為H、X為CH時，且B、A、R、n、R1、R3、R4如前述定義)還可通過式(11)化合物分別與相應的取代苯甲醛式(16)(其中R2為SO2NR3R4或H，且R1、R3、R4如前述定義)化合物的反應製備。(所得式(9)化合物按合成路線1可得式(1)化合物。)
可應用的反應條件有多種，例如i)在適當溶劑中，加入NaHSO3為氧化劑，在加熱條件下(通常高於100℃)進行；ii)在適當溶劑中，先加入催化量的酸(優選對甲苯磺酸)，加熱反應2-20h後，加入DDQ做氧化劑，繼續反應2-48h；iii)在適當溶劑中，加入過渡金屬鹽(優選CuCl2)為催化劑，於加熱條件下(通常50-200℃)進行。
同時，本發明提供了一種可藥用的組合物，該組合物由式(1)化合物(或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物)與適當的藥用輔料組成。藥用輔料的選擇因施用途徑和作用特點而異，通常是填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤溼劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑等。
本發明的組合物可以口服、注射(靜脈、肌肉、皮下和冠狀動脈內)、舌下、經頰、經直腸、經尿道、經陰道、經鼻、吸入或局部途徑施用。優選的途徑是口服。
本發明還提供了式(1)化合物的可藥用的組合物的製備方法。通常將式(1)化合物與藥用輔料相混合，經常規的製備方法製成適於一定途徑施用的形式(劑型)。劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、軟膏、膜劑、霜劑、氣霧劑、注射劑、栓劑等。優選片劑和膠囊劑。
片劑和膠囊劑的組方可含有一種或多種式(1)化合物，以及一種或多種常用輔料，例如澱粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、甘露糖等填充劑；羧甲基纖維素、明膠、海藻酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；甘油等潤溼劑；瓊脂、乙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、碳酸鈣等崩解劑；硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等潤滑劑。
此外，本發明還提供了式(1)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，或含有其中的任一個的可藥用的組合物，作為人用(或動物用)藥物的用途。
本發明還提供了式(1)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，在製備治療或預防需要使用PDE5抑制劑的疾病的人用(或動物用)藥物中的用途。
本發明也提供了式(1)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，或含有其中的任一個的可藥用的組合物，在製備用來治療或預防勃起功能障礙、雌性的性功能障礙、早產、痛經、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風、周圍血管疾病、雷諾氏症、炎症性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特徵為腸蠕動障礙的疾病(例如應激性腸綜合症)的人用(或動物用)藥物中的用途。
另一方面，本發明提供了一種在哺乳動物(包括人類)中治療或預防勃起功能障礙、雌性的性功能障礙、早產、痛經、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風、周圍血管疾病、雷諾氏症、炎症性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特徵為腸蠕動障礙的疾病(例如應激性腸綜合症)的方法，該方法包括給哺乳動物使用治療有效量的式(1)化合物，或其藥用鹽，或其藥用溶劑化物，或含有其中任一個的可藥用的組合物。
化合物的PDE5抑制活性測定參照文獻(Methods Enzymol 1988，159，457-470)方法，測定了本發明的式(1)化合物對人血小板PDE5的抑制活性，測定結果如下表所示

具體實施方式
實施例和製備例下列實施例和製備例進一步解釋了本發明的化合物及其中間體的合成、製劑配方和製備方法，但並不限制本發明的範圍。
1H NMR在Mercury-400核磁共振波譜儀(Varian公司)上完成，1H NMR的觀測頻率為400.144MHz。常規縮寫如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。質譜測定在MAT-95型質譜儀(Thermo Finnigan公司)上完成，電離方式EI 70V源溫200℃，LR解析度1000。
室溫指20-25℃。
製備例1 3-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺取3-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(製備方法參見Eur J Med Chem1978，271-276)(4.7g，20mmol)溶於THF(35ml)，加33％氨水(10ml)，於50℃下攪拌5-26h，TLC檢測反應終點。反應結束後，將反應混合液冷至室溫，放置過夜，有結晶析出。粗品以MeOH重結晶得產物(3.96g)。產率96.1％。1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(ddd，J＝7.0Hz，7.0Hz，1.1Hz，1H，H-6)，7.85(ddd，J＝8.9Hz，7.0Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.93(br s，1H，CONH2)，7.98(dd，J＝8.9Hz，1.1Hz，1H，H-8)，8.09(br s，1H，CONH2)，9.33(dd，J＝7.0Hz，1.2Hz 1H，H-5)；EI-MS m/z 206.
製備例2 5-甲基-3-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺按照製備例1相同的方法，以5-甲基-3-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(製備方法參見Eur J Med Chem 1978，271-276)和氨水反應。重結晶溶劑為MeOH。產率90.5％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，7.22(d，J＝6.9Hz，1H，H-6)，7.66(dd，J＝9.0Hz，6.9Hz，1H，H-7)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，7.87(br s，1H，CONH2)，8.15(br s，1H，CONH2)；EI-MS m/z 220.
製備例3 6-甲基-3-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺按照製備例1相同的方法，以6-甲基-3-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(製備方法參見Bull Soc Chim Fr 1979，529-535)和氨水反應。重結晶溶劑為MeOH。產率93.6％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H，CH3)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H，H-7)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，7.90(br s，1H，CONH2)，8.09(br s，1H，CONH2)，9.16(s，1H，H-5)；EI-MS m/z 220.
製備例4 8-甲基-3-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺按照製備例1相同的方法，以8-甲基-3-硝基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(製備方法參見Bull Soc Chim Fr 1979，529-535)和氨水反應。重結晶溶劑為MeOH。產率87.2％.1HNMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，7.41(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-6)，7.67(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.92(br s，1H，CONH2)，8.07(br s，1H，CONH2)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H，H-5)；EI-MS m/z 220.
製備例5 3-氨基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺法A取製備例1化合物(3.1g，15mmol)，加EtOH(40ml)、THF(20ml)，10％Pd-C(0.2g)，於60℃和15kg氫壓下反應2-24h，TLC檢測反應終點。反應完，濾除催化劑，濃縮至幹。以EtOH/Acetone重結晶得產物(2.24g)。產率84.9％.1H NMR(DMSO-d6)δ6.08(br s，2H，NH2)，6.81(dd，J＝7.0Hz，6.4Hz，1H，H-6)，7.04(br s，1H，CONH2)，7.06(dd，J＝8.7Hz，6.4Hz，1H，H-7)，7.25(br s，1H，CONH2)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H，H-8)，8.11(d，J＝7.0Hz，1H，H-5)；El-MS m/z 176.
法B 將製備例1化合物(1.5g，8.5mmol)混懸於2N鹽酸(40ml)，於激烈攪拌下分批加入鋅粉(1.65g，25.4mmol)，加完後在室溫下攪拌30min。過濾除去少量不溶物，濾液用飽和Na2CO3溶液調至中性，以EtOAc提取，合併的有機相用飽和食鹽水洗，乾燥，濃縮至幹，得黃色固體。以EtOH/Acetone重結晶得產物(1.03g)。產率68.9％製備例6 3-氨基-5-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺按照製備例5法A相同的方法，以製備例2化合物為反應原料。重結晶溶劑為MeOH/EtOAc。產率87.7％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H，CH3)，5.84(br s，2H，NH2)，6.41(d，J＝6.5Hz，1H，H-6)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H，H-8)，7.13(dd，J＝9.1Hz，6.5Hz 1H，H-7)，7.16(br s，1H，CONH2)，7.39(br s，1H，CONH2)；EI-MS m/z 190.
製備例7 3-氨基-6-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽按照製備例5法B相同的方法，以製備例3化合物為反應原料。粗品溶於MeOH，滴加加鹽酸-MeOH溶液至PH2。置4℃冰箱，產物鹽酸鹽析出。以MeOH/水重結晶。產率89.2％.1H NMR(D2O)δ2.44(s，3H，CH3)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.76(d，J＝9.4Hz，1H，H-8)，8.14(s，1H，H-5)；EI-MS m/z 190.
製備例8 3-氨基-8-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺按照製備例5法A相同的方法，以製備例4化合物為反應原料。重結晶溶劑為MeOH/EtOAc。產率81.3％.1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H，CH3)，6.01(br s，2H，NH2)，6.70(dd，J＝6.9Hz，6.7Hz，1H，H-6)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，6.96(br s，1H，CONH2)，7.14(br s，1H，CONH2)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H，H-5)；EI-MS m/z 190.
製備例9 3-氨基-吡啶並[1，5-a]吡唑-2-甲醯胺取3-氨基-吡啶並[1，5-a]吡唑-2-甲酸甲酯(製備方法參見EP 0433854，由吡啶並[1，5-a]吡唑-2-甲酸甲酯經亞硝化和還原兩步製得)(7.38g，38.6mmol)溶於MeOH(200ml)，通入氨氣至飽和，於攪拌下加熱回流反應48h。停止加熱，將反應混合液濃縮至幹，加水(60ml)，以乙醚(3×150ml)提取。有機相干燥，濃縮至幹，粗品以MeOH重結晶得產物(5.90g)。產率86.8％.1H NMR(CDCl3)δ4.43(br s，2H，NH2)，5.41(br s，1H，CONH2)，6.75(ddd，J＝7.3Hz，6.7Hz，1.3Hz，1H，H-7)，6.84(br s，1H，CONH2)，6.91(ddd，J＝8.8Hz，6.7Hz，1.0Hz，1H，H-6)，7.42(dd，J＝8.8Hz，1.3Hz，1H，H-5)，8.16(dd，J＝7.3Hz，1.0Hz，1H，H-8)；EI-MSm/z 176.
製備例10 3-(2-乙氧基苯甲醯氨基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺將製備例5化合物(1.76g，10mmol)、吡啶(2.0ml，24.8mmol)和DMAP(0.05g，0.4mmol)溶於乾燥CH2Cl2(120ml)的溶液置冰鹽浴中，於攪拌下緩慢滴入2-乙氧基苯甲醯氯(3.14g，17.0mmol)，滴加中維持內溫低於5℃，約20min滴完。反應混合物於室溫下攪拌1h，然後加熱至回流，繼續攪拌5h。反應混合物用水(100ml)洗滌，水層再以CH2Cl2(2×60ml)提取。合併CH2Cl2相，用飽和食鹽水(50ml)洗滌，MgSO4乾燥，減壓濃縮得粗品(棕色固體)。粗品以EtOH/DMF重結晶得產物(2.36g)。產率73.0％.1HNMR(DMSO-d6)δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2zCH3)，7.12(dd，J＝7.5Hz，7.0Hz，1H，H-6)，7.17(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.57(dd，J＝9.2Hz，7.5Hz，1H，H-7)7.59(dd，J＝8.4Hz，7.1Hz，1H，H-4′)，7.63-7.77(br s，2H，ArCONH2)7.70(d，J＝9.2Hz，1H，H-8)，7.94(ddd，J＝7.6Hz，2.4Hz，2.4Hz，1H，H-6′)，8.13(d，J＝7.0Hz，1H，H-5)，10.77(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 324。
製備例11 3-(2-乙氧基苯甲醯氨基)-5-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺按照製備例10相同方法，以製備例6化合物和2-乙氧基苯甲醯氯反應。重結晶溶劑為EtOH/DMF。產率73.4％.EI-MS m/z 338。
製備例12 3-(2-乙氧基苯甲醯氨基)-6-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺按照製備例10相同方法，以製備例7化合物和2-乙氧基苯甲醯氯反應。重結晶溶劑為MeOH。產率84％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，2.30(s，3H，CH3)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(dd，J＝7.7Hz，7.4Hz，1H，H-5′)，7.24(dd，J＝9.1Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H，H-3′)，7.34(br s，1H，ArCONH2)，7.51(d，J＝9.1Hz，7.5Hz，1H，H-8)，7.56(br s，1H，ArCONH2)，7.58(ddd，J＝7.8Hz，7.4Hz，1.4Hz，1H，H-4′)，7.78(s，1H，H-5)，7.98(dd，J＝7.7Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，10.67(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 338。
製備例13 3-(2-乙氧基苯甲醯氨基)-8-甲基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-甲醯胺按照製備例10相同方法，以製備例8化合物和2-乙氧基苯甲醯氯反應。重結晶溶劑為MeOH。產率78.1％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.47(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.48(s，3H，CH3)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.93(dd，J＝7.1Hz，7.0Hz，1H，H-6)，7.11(dd，J＝7.5Hz，7.0Hz，1H，H-5′)，7.20(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H，H-3′)，7.43(brs，1H，ArCONH2)，7.54(br s，1H，ArCONH2)，7.58(dd，J＝8.3Hz，7.0Hz，1H，H-4′)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H，H-5)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H，H-6′)，10.71(br s，1H，CONHAr)；EI-MS m/z 338。
製備例14 3-(2-乙氧基苯甲醯氨基)-吡啶並[1，5-a]吡唑-2-甲醯胺按照製備例10相同方法，以製備例9化合物和2-乙氧基苯甲醯氯反應。重結晶溶劑為EtOH/DMF。產率82.7％.1H NMR(CDCl3)δ1.59(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.55(br s，1H，NH2)，6.84(ddd，J＝7.0Hz，6.9Hz，1.5Hz，1H，H-7)，6.86(br s，1H，NH2)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H，H-3′)，7.08(dd，J＝7.6Hz，6.8Hz，1H，H-5′)，7.10(ddd，J＝8.8Hz，6.9Hz，1.0Hz，1H，H-6)，7.48(ddd，J＝8.2Hz，6.8Hz，1.9Hz，1H，H-4′)，8.25(d，J＝7.0Hz，1.0Hz，1H，H-8)，8.26(dd，J＝8.8Hz，1.5Hz，1H，H-6′)，8.28(dd，J＝7.6Hz，1.9Hz，1H，H-6′)，11.26(br s，1H，NH).EI-MS m/z 324.
製備例15 2-(2-乙氧基苯基)-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將叔丁醇鉀(0.12g，1.1mmol)和製備例10化合物(0.32g，1mmol)先後加入叔丁醇(20ml)中，於攪拌下加熱該混懸液至回流，約30min後變澄清，繼續回流20h。停止加熱，冷至室溫後加入水(40ml)，以4％稀醋酸調至中性，然後冷卻至5-10℃。有白色固體析出，過濾，冷水(3×15ml)洗，烘乾，用EtOH/EtOAc重結晶得產物(0.21g)。產率68.6％.1H NMR(CDCl3)δ1.65(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.98(dd，J＝7.9Hz，6.6Hz，1H，H-8)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.18(dd，J＝8.0Hz，7.8Hz，1H，H-5′)，7.42(dd，J＝9.3Hz，6.6Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.51(dd，J＝8.4Hz，7.8Hz，1H，H-4′)，7.74(d，J＝g.3Hz，1H，H-6)，8.608(d，J＝7.9Hz，1H，H-9)，8.612(d，J＝8.0Hz，1H，H-6′)，11.63(br s，1H，NH).EI-MS m/z 306.
製備例16 2-(2-乙氧基苯基)-9-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照製備例15相同方法，以製備例11化合物為反應原料。重結晶溶劑為EtOH/CHCl3。產率70.6％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，3.08(s，3H，CH3)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.86(d，J＝6.7Hz，1H，H-8)，7.13(dd，J＝7.7Hz，7.4Hz，1H，H-5′)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.42(dd，J＝9.2Hz，6.7Hz，1H，H-7)，7.51(dd，J＝7.7Hz，1.6Hz，1H，H-6′)，7.92(dd，J＝8.4Hz，7.4Hz，1.6Hz，1H，H-4′)，12.14(br s，1H，NH).EI-MSm/z 320.
製備例17 2-(2-乙氧基苯基)-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照製備例15相同方法，以製備例12化合物為反應原料。重結晶溶劑為EtOH/EtOAc。產率66.8％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.36(s，3H，CH3)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(dd，J＝7.6Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H，H-3′)，7.40(dd，J＝9.4Hz，1.5Hz，1H，H-7)，7.53(ddd，J＝8.3Hz，7.1Hz，1.8Hz，1H，H-4′)，7.63(d，J＝9.47Hz，1H，H-6)，7.93(dd，J＝7.6Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，8.53(s，1H，H-9)，12.17(brs，1H，NH).EI-MS m/z 320.
製備例18 2-(2-乙氧基苯基)-6-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照製備例15相同方法，以製備例13化合物為反應原料。重結晶溶劑為EtOH/CHCl3。產率79.6％.1H NMR(CDCI3)δ1.64(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.69(s，3H，CH3)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.88(dd，J＝6.9Hz，6.7Hz，1H，H-8)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H，H-3′)，7.17(dd，J＝8.0Hz，7.5Hz，1H，H-5′)，7.19(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.50(ddd，J＝8.2Hz，7.5Hz，1.8Hz，1H，H-4′)，8.47(d，J＝6.9Hz，1H，H-9)，8.61(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H，H-6′)，11.57(br s，1H，NH).EI-MS m/z 320.
製備例19 2-(2-乙氧基苯基-吡啶並[2』，1』∶5，1]吡唑並[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮法A按照製備例15相同方法，以製備例14化合物為反應原料。重結晶溶劑為EtOH/CHCl3。產率77.2％.1H NMR(CDCl3)δ1.63(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，7.16(ddd，J＝7.1Hz，6.9Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.17(dd，J＝8.0Hz，7.1Hz，1H，H-5′)，7.38(ddd，J＝8.6Hz，6.9Hz，1.0Hz，1H，H-8)，7.47(ddd，J＝8.4Hz，7.1Hz，1.6Hz，1H，H-4′)，8.21(dd，J＝8.6Hz，1.2Hz，1H，H-9)，8.56(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H，H-6′)，8.71(dd，J＝7.1Hz，1.0Hz，1H，H-6)，11.31(br s，1H，NH).EI-MS m/z 306.
法B取製備例9化合物(0.35g，2.0mmol)和鄰乙氧基苯甲醛(0.33g，2.2mmol)溶於DMF(10ml)，加CuCl2(0.27g，2.0mmol)，攪拌下加熱至100℃，反應2-20h，TLC檢測反應終點。反應結束後，加水(20ml)，有黃色固體析出，過濾、烘乾。以EtOH/CHCl3重結晶得黃色粉末狀結晶(0.46g)。產率75.3％.
實施例1 2-((2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪基)磺醯基)苯基)-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮在冰鹽浴冷卻和攪拌下向氯磺酸(1ml，15mmol)中分批緩慢加入製備例15化合物(0.14g，0.46mmol)，加入過程中維持內溫0-5℃，約30min加完。在冰鹽浴中繼續攪拌反應，用TLC檢測反應終點。反應完全後，將反應混合液小心地潑入冰水(20g)中。析出大量沉澱，過濾，水洗，抽乾，得淺黃色固體。將不經純化的該固體直接加入溶解有N-羥乙基哌嗪(0.072g，0.55mmol)的CHCl3(10ml)中，反應溶液在室溫下攪拌過夜。反應混合液減壓濃縮得產物粗品(黃色固體)。用矽膠柱層析(流動相1-3％MeOH/CHCl3)純化，以MeOH重結晶得目標化合物。得0.29g，兩步產率62.5％.1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.55(t，2H，NCH2CH2O)，2.62(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.01(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.58(t，2H，NCH2CH2O)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.07(dd，J＝7.0Hz，6.6Hz，1H，H-8)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.67(ddd，J＝9.3Hz，6.6Hz，1.2Hz，1H，H-7)，7.83(dd，J＝8.7Hz，2.5Hz，1H，H-4′)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H，H-6′)，8.80(dd，J＝7.0Hz，1.2Hz，1H，H-9).EI-MS m/z 498.
實施例2 2-((2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基)-9-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮(1b)法A按照實施例1相同方法，將製備例16化合物先氯磺醯化，再與N-甲基哌嗪反應。重結晶溶劑為MeOH/Acetone。兩步產率65.6％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.50(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.08(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.16(s，3H，CH3)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H，H-8)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.33(dd，J＝9.2Hz，7.0Hz，1H，H-7)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.81(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
法B將製備例6化合物(1.25g，6.6mmol)、三乙胺(1.1ml，8.0mmol)和DMAP(0.05g，0.4mmol)溶於乾燥DMF(15ml)的溶液置冰鹽浴中，於攪拌下分批加入2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基苯甲醯氯(2.74g，7.9mmol)，加入過程維持內溫低於5℃。加完後，加熱反應混合物至95℃，繼續攪拌40h。反應混合物加水(100ml)，再以EtOAc(3×20ml)提取。合併EtOAc相，用飽和食鹽水(50ml)洗滌，MgSO4乾燥，減壓濃縮得棕色固體。中間體不經純化直接加叔丁醇鉀(1.23g，11mmol)、叔丁醇(20ml)，於攪拌下加熱該混懸液至回流，反應6-10h。反應結束後，加入水(20ml)，以4％稀醋酸調至中性，減壓濃縮至幹。加水(30ml)，以CHCl3(3×15ml)提取，合併的有機相經乾燥、濃縮至小體積，放置過夜，析出產物粗品。以MeOH/DMF重結晶得化合物1.82g。兩步產率57.2％。
實施例3 2-((2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基)-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照實施例2法B相同方法，以製備例7化合物和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基苯甲醯氯反應。重結晶溶劑為EtOH。兩步產率53.9％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.28(s，3H，NCH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.53(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.12(brs，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-6)，7.83(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.41(s，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.35(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
實施例4 2-((2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基)-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照實施例2法B相同方法，以製備例8化合物和2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基苯甲醯氯反應。重結晶溶劑為EtOH。兩步產率52.1％。1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H，NCH2CH3)，1.70(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.55(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.10(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.4Hz，1H，H-6)，7.83(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.42(s，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.34(br s，1H，NH).EI-MS 496m/z.
實施例5 2-((2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基)-6-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照實施例1相同方法，將製備例18化合物先氯磺醯化，再與N-乙基哌嗪反應。重結晶溶劑為EtOH/DMF。兩步產率70.2％，1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，J＝7.1Hz，3H，NCH2CH3)，1.69(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.41(q，J＝7.1Hz，2H，NCH2CH3)，2.56(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，2.71(s，3H，CH3)，3.12(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.44(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，6.94(dd，J＝6.9Hz，6.3Hz，1H，H-8)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.25(d，J＝6.9Hz，1H，H-7)，7.87(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.52(d，J＝6.3Hz，1H，H-9)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 496.
實施例6 2-((2-乙氧基-5-(4-異丙基哌嗪基)磺醯基)苯基)-6-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮按照實施例1相同方法，將製備例18化合物先氯磺醯化，再與N-異丙基哌嗪反應。重結晶溶劑為EtOH/DMF。兩步產率67.4％.1H NMR(CDCl3)δ0.99(d，J＝6.7Hz，6H，NCH(CH3)2)，1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.62(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，2.67(m，J＝6.7Hz，1H，NCH(CH3)2)，2.70(s，3H，CH3)，3.09(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.93(dd，J＝7.0Hz，6.7Hz，1H，H-8)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.23(d，J＝6.7Hz，1H，H-7)，7.86(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，H-4′)，8.51(d，J＝7.0Hz，1H，H-9)，8.96(d，J＝2.4Hz，1H，H-6′)，11.31(br s，1H，NH).EI-MS m/z 510.
實施例7 2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將製備例17化合物(2.35g，7.3mmol)分批加入到硫酸(20ml)中，溶液置冰鹽浴中，於攪拌下緩慢滴加硝酸(65％，d＝1.41，0.55ml)和硫酸(10ml)的混合液，維持內溫低於5℃，滴完後於室溫下攪拌3h。然後將反應混合液潑入碎冰(50g)中，用CH2Cl2(3×30ml)提取，合併的有機相以水洗，Na2SO4乾燥，減壓濃縮至幹，得黃色固體。粗品以MeOH重結晶得淺黃色結晶1.66g。產率62.3％。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(s，3H，CH3)，4.31(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H，H-3′)，7.56(d，J＝9.3Hz，1H，H-7)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H，H-6)，8.41(dd，J＝9.2Hz，2.9Hz，1H，H-4′)，8.60(d，J＝2.9Hz，1H，H-6′)，8.66(s，1H，H-9).EI-MS m/z 365.
實施例8 2-(2-乙氧基-5-氨基苯基)-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將實施例7化合物(1.5g，4.1mmol)溶於甲醇(50ml)和THF(25ml)中，加Raney-Ni(0.2g)，於常溫下通入氫氣。至不吸氫時停止反應，濾除催化劑，濾液濃縮至幹，得淺黃色固體1.29g。產率93.8％.1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.50(s，3H，CH3)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，4.90(br s，2H，NH2)，6.78(dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，1H，H-4′)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.36(d，J＝2.9Hz，1H，H-6′)，7.39(dd，J＝9.4Hz，1.6Hz，1H，H-7)，7.62(dd，J＝9.4Hz，1H，H-6)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H，H-9)，11.98(br s，1H，NH).EI-MS m/z 335.
實施例9 2-(2-乙氧基-5-乙醯氨基苯基)-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將實施例8化合物(0.6g，1.79mmol)溶於CH2Cl2(40ml)，加三乙胺(0.49ml，3.58mmol)和乙酸酐(0.34ml，3.58mmol)，然後於室溫下攪拌1h。反應混合液加水(20ml)洗，有機相以無水MgSO4乾燥，濃縮至幹得粗品。以EtOH重結晶得黃色結晶(0.51g)，產率75.6％.1HNMR(DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.03(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，COCH3)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.14(d，J＝9.1Hz，1H，H-3′)，7.40(dd，J＝9.3Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H，H-6)，7.71(d，J＝9.1Hz，1H，H-4′)，8.06(s，1H，H-6′)，8.45(s，1H，H-9)，10.00(br s，1H，NHCOCH3)，12.19(br s，1H，NH).EI-MS m/z 377.
實施例10 2-(2-乙氧基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮將化合物製備例16化合物(0.25g，0.78mmol)溶於CHCl3(20ml)，加氯乙醯氯(0.31ml，3.90mmol)，置冰鹽浴中，緩慢加入AlCl3(0.40g，3.0mmol)，於室溫下攪拌20h。將反應混合液潑入冰水(80g)中，攪拌30min使水解完全。加CHCl3(3×20ml)提取，合併的有機相用飽和食鹽水洗、乾燥(Na2SO4)，濃縮至幹得黃色固體。粗品不經純化，溶於EtOH(20ml)，加硫代乙醯胺(38mg，0.50mmol)，攪拌下加熱回流1h。濃縮反應混合液至幹，加水(30ml)，用CH2Cl2(2×50ml)提取。合併的有機相用飽和食鹽水洗、乾燥(Na2SO4)，濃縮至幹得黃色固體。以矽膠柱層析純化(洗脫劑3-5％ MeOH-CH2Cl2)，以MeOH重結晶得淺黃色結晶(36mg)，產率11.0％.1H NMR(CDCl3)δ1.64(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3of thiazole)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H，H-3′)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H，H-7)，7.40(s，3H，1H of thiazole)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，8.02(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.45(s，1H，H-9)，9.02(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.55(br s，1H，NH).EI-MS m/z417.
實施例11 2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-吡啶並[2』，1』5，1]吡唑並[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照實施例1相同方法，將製備例19化合物先氯磺醯化，再與N-甲基哌嗪反應。重結晶溶劑為MeOH/Acetone。兩步產率82.3％.1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.27(s，3H，NCH3)，2.50(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.08(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.16(s，3H，CH3)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H，H-8)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.33(dd，J＝9.2Hz，7.0Hz，1H，H-7)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H，H-6)，7.80(dd，J＝8.7Hz，2.3Hz，1H，H-4′)，8.81(d，J＝2.3Hz，1H，H-6′)，11.32(br s，1H，NH).EI-MS m/z 468.
實施例12 2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-吡啶並[2』，1』5，1]吡唑並[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮按照實施例1相同方法，將製備例19化合物先氯磺醯化，再與N-乙基哌嗪反應。重結晶溶劑為MeOH/Acetone。產率80.5％.1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝7.0Hz，3H，NCH2CH3)，1.67(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，2.40(q，J＝7.0Hz，2H，NCH2CH3)，2.55(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，3.12(br s，4H，SO2N(CH2CH2)2N)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H，H-3′)，7.21(ddd，J＝7.0Hz，6.8Hz，1.4Hz，1H，H-7)，7.43(ddd，J＝8.8Hz，6.8Hz，0.9Hz，1H，H-8)，7.84(dd，J＝8.7Hz，2.5Hz，1H，H-4′)，8.26(dd，J＝8.8Hz，1.4Hz，1H，H-9)，8.71(dd，J＝7.0Hz，0.9Hz，1H，H-6)，8.95(d，J＝2.5Hz，1H，H-6′)，11.06(br s，1H，NH).EI-MS m/z 482.
實施例13 片劑(粉末壓片法)處方 mg/片活性化合物 20.0可壓性澱粉 18.0微晶纖維素 8.8PVP S630 3.0硬脂酸鎂 0.2片重 50mg將活性化合物與輔料粉於混合機中混勻，過40目篩2次，按處方片重壓片。
實施例14 片劑(溼制粒法)處方 mg/片活性化合物 20.0澱粉 60.0微晶纖維素 15.08％澱粉漿適量羧甲基澱粉鈉 3.0硬脂酸鎂 1.0片重 100mg將活性化合物、微晶纖維素、澱粉過100目篩，混勻，用8％澱粉漿制軟材，16目制粒，乾燥、整粒後，加入羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，按處方片重壓片。
實施例15 膠囊劑處方 mg/只活性化合物20.0澱粉 25.0聚乙烯吡咯烷酮4.5硬脂酸鎂 0.5總重 50mg將活性化合物過篩，與輔料粉混勻，使用適當設備將混合物按處方量裝入明膠膠囊中。
權利要求
1.結構式如下式(1)的雜環並嘧啶酮衍生物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物， 其特徵在於B環為取代或未取代的吡啶環，A環為咪唑或吡唑環，即B環、A環與嘧啶酮環共同組成式(1A)、(1B)、(1C)和(1D)化合物 其中，X為CH或N；R為B環的取代基，n表示取代基個數，n＝1，2，3或4；R可各自獨立地為H、滷素、硝基、氰基、NR3R4、CO(CH2)mNR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基，其中該烴基可任選被一個或多個滷素原子取代；R1為H，或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基，該烴基可任選被一個或多個滷素原子或C1-C4烷氧基取代；R2為SO2NR3R4、NHSO2NR3R4、NHSO2R5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、CO(CH2)mNR3R4、(CH2)mAr或(CH2)mHet，其中CH2可任選被一個或多個滷素原子或OH取代；R3和R4各自獨立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任選被一個或多個滷素原子取代；或和它們相連的氮原子一起成環，例如氮丙啶(氮雜環丙烷)、氮丁啶(氮雜環丁烷)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉或吡唑，其中該含氮雜環可選擇性地被R8取代；R5為可任選被一或多個滷素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環烷基；或(CH2)mAr或(CH2)mHet；R6和R7各自獨立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基取代；R8為C1-C6烷基，該烷基可任選被一或多個滷素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11、C1-C3烷氧基(其可選擇性地被一或多個滷素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CO(CH2)mNR10R11取代)取代；R9為H，或可任選被OH、NR10R11、一或多個滷素原子，或以含有氮的雜環(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；R10和R11各自獨立地為H或C1-C4烷基；上述各項中m＝0，1或2；Ar代表被一個或二個取代基取代的苯基，取代基選自滷素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個雜原子的5和6元雜環，雜原子選自N、S和O，且任選被一個或二個取代基取代，取代基選自滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
2.根據權利要求1所述的雜環並嘧啶酮衍生物及生理可接受的鹽，其特徵在於其中B環為取代或或未取代的吡啶環，A環為咪唑或吡唑環，且X為CH；即B環、A環與嘧啶酮環共同組成式(1A1)、(1B1)、(1C1)和(1D1)化合物 其中R為B環的取代基，n表示取代基個數，n＝1，2，3或4；R可各自獨立地為H、滷素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基，其中該烴基可任選被一個或多個滷素原子取代；R1為H，或C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基，該烴基可任選被一個或多個滷素原子或C1-C4烷氧基取代；R2為SO2NR3R4、CONR3R4、Ar或Het，其中CH2可任選被一個或多個滷素原子或OH取代；R3和R4各自獨立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、CO2H、C1-C3烷氧基、Ar、Het、NR6R7取代，或可任選被一個或多個滷素原子取代；或和它們相連的氮原子一起成環，例如氮丙啶(氮雜環丙烷)、氮丁啶(氮雜環丁烷)、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑、咪唑啉和吡唑，其中該含氮雜環可選擇性地被R8取代；R5為可任選被一或多個滷素原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環烷基；或Ar或Het；R6和R7各自獨立地為H，或C1-C6烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基、羥基C1-C3烷氧基取代；R8為C1-C6烷基，該烷基可任選被一或多個滷素原子、OH、CO2R9、NR10R11、CONR10R11、C1-C3烷氧基(其可選擇性地被一或多個滷素原子、OH、C1-C3烷氧基、CO2R9、NR10R11、CONR10R11取代)取代；R9為H，或可任選被OH、NR10R11、一或多個滷素原子，或以含有氮的雜環(例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯烷和咪唑)取代的C1-C4烷基；R10和R11各自獨立地為H或C1-C4烷基；上述各項中Ar代表被一個或二個取代基取代的苯基，取代基選自滷素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個雜原子的5和6元雜環，雜原子選自N、S和O，且任選被一個或二個取代基取代，取代基選自滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
3.根據權利要求2所述的雜環並嘧啶酮衍生物及生理可接受的鹽，其特徵在於B環為取代或或未取代的吡啶環，A環為咪唑或吡唑環，X為CH，R2為SO2NR3R4，即B環、A環與嘧啶酮環共同組成式(1A1a)、和(1C1a)化合物 R為B環的取代基，n表示取代基個數，n＝1或2；R各自獨立地為H、滷素、硝基、氰基、NR3R4、CONR3R4、COR5、COOR5，或C1-C6烷基；R1為乙基、正丙基或異丙基；R3和R4各自獨立地為C1-C4烷基，或和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶和哌嗪，其中該基團可選擇性地被R8取代；R5為C1-C6烷基；R8為C1-C4烷基，該烷基可任選被OH、C1-C3烷氧基取代。
4.根據權利要求3所述的雜環並嘧啶酮衍生物及生理可接受的，其優選自2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-6-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-異丙基哌嗪基)磺醯基)苯基)-6-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-8-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-9-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-9-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-9-乙基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪基)磺醯基)苯基-9-甲基-吡啶並[1，2-e]嘌呤-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺醯基)苯基-吡啶並[2』，1』5，1]吡唑並[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪基)磺醯基)苯基-吡啶並[2』，1』5，1]吡唑並[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
5.權利要求1-4項中任一項的式1化合物或其藥用鹽，以及一種或多種藥用輔料組成藥用的組合物。
6.如權利要求1所述的雜環並嘧啶酮衍生物及生理可接受的鹽的用途，根據權利要求1-4項中任一項的式1化合物或其藥用鹽，或權利要求第5項的可藥用的組合物，在治療或預防勃起功能障礙、雌性的性功能障礙、早產、痛經、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風、周圍血管疾病、雷諾氏症、炎症性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特徵為腸蠕動障礙的疾病中應用。
7.一種式(2)和(9)化合物 其中B、A、X、R、n、R1如權利要求1中的定義，且Y代表滷素原子，優選氯原子。
8.一種式(10)和(14)化合物 其中B、A、X、R、n、R1、R3和R4如權利要求1中的定義，且Y代表滷素原子，優選氯原子。
9.如權利要求1所述的雜環並嘧啶酮衍生物或其藥用鹽的製備方法，其特徵在於(A)一種製備式(1)化合物及其藥用鹽的方法 其中B、A、X、R、n、R1、R2如權利要求1中的定義。其包括(i)由式(2)化合物(其中B、A、X、R、n、R1如權利要求1中的定義，G＝SO2Y、NH2、CN、COCH2Y)與式(3)-(8)化合物(其中R3、R4、R5如權利要求1中的定義)反應得到； (ii)由式(14)(其中B、A、X、R、n、R1、R3、R4如權利要求1中的定義)化合物的分子內環合反應得到 (iii)由式(11)化合物(其中B、A、R、n如權利要求1中的定義)與式(16a)化合物(R1、R3、R4如權利要求1中的定義)的縮合反應得到 (B)一種製備式(2)化合物的方法 其中B、A、X、R、n、R1如權利要求1中的定義，且Y代表滷素原子，優選氯原子。其包括由式(9)化合物(其中B、A、X、R、n、R1如權利要求1中的定義)轉化得到 (C)一種製備式(9)化合物的方法 其中B、A、X、R、n、R1如權利要求1中的定義。其包括(i)通過式(10)化合物(其中B、A、X、R、n、R1如權利要求1中的定義)的分子內環合反應得到 (ii)通過式(11)化合物(其中B、A、X、R、n如權利要求1中的定義)和(16b)化合物(其中R1如權利要求1中的定義)的反應得到 (D)一種製備式(10)和(14)化合物的方法 其中B、A、X、R、n、R1、R3和R4如權利要求1中的定義。其包括通過適當地轉化式(11)化合物(其中B、A、X、R、n如權利要求1中的定義)和式(12)、(15)化合物(其中X、R1如權利要求1中的定義，Y為羥基或滷素，優選氯元素)得到
全文摘要
本發明涉及一系列雜環並嘧啶酮衍生物(1)、它們的製備方法、製備過程中的中間體和含有它們的可藥用的組合物。這些化合物可抑制cGMP特異性磷酸二酯酶，尤其是能有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，從而可應用於多種疾病的治療。
文檔編號A61P15/10GK1746171SQ20041006628
公開日2006年3月15日 申請日期2004年9月10日 優先權日2004年9月10日
發明者夏廣新, 彭愛明, 賴順安, 吳豔濤, 沈敬山 申請人:上海特化醫藥科技有限公司, 中國科學院上海藥物研究所