製備n－[5－(二苯基氧膦基甲基)－4－(4－氟苯基)－6－異丙基嘧啶－2－基]－n－甲...的製作方法

2023-07-25 16:31:06

專利名稱:製備n－[5－(二苯基氧膦基甲基)－4－(4－氟苯基)－6－異丙基嘧啶－2－基]－n－甲 ...的製作方法
本發明涉及製備N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺的方法。 本發明製備的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺(I)是製備藥理活性化合物，例如還原酶抑制劑HMG-CoA，的中間體。(Bioorg.Med.Chem.1997，5，437)。
本發明目的在於提供獲得上述化合物的更好的方法。本發明通過權利要求
1所述的新方法實現了上述目的。
根據本發明，通式(I)表示的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺是通過通式(II)表示的[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇與氯二苯基膦反應製備而得的。 本發明合成法的一個重要優點是它的工業適用性。例如用氫化二異丁基鋁(EP-A0521471)還原相應的酯，可以方便地獲得通式(II)表示的[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇。
通式(II)表示的[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇與氯二苯基膦的反應可以直接進行也可以先去質子化再進行。
較好的是與氯二苯基膦直接反應，然後用鹼處理。如果進行「去質子化」，通式(II)表示的[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇可與本領域熟知的去質子化試劑反應，較好的是與氫化鹼金屬或鹼金屬六烷基二矽氮烷反應。以用氫化鈉為佳。去質子化一般在室溫下進行。然後與氯二苯基膦反應。與氯二苯基膦的反應以在80℃至200℃之間的溫度進行為宜。
氯二苯基膦可以直接作為溶劑。但是，可以使用其它高沸點惰性溶劑，例如甲苯，二甲苯或十氫化萘，以及各自異構體的混合物。
反應可加催化劑進行。
合適的催化劑是碘，鹼金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬滷化物，例如甲基碘或乙基碘，或二滷烷，例如二溴甲烷。其中以鹼金屬碘化物為佳。
催化劑的量一般為1mol％至20mol％，以通式II表示的醇為基準。
直接反應在-20℃至130℃之間的溫度進行，以20℃至120℃之間為佳。對應於上述「去質子化」，氯二苯基膦可以在直接反應中直接作為溶劑。但是，也可以使用其它高沸點惰性溶劑，例如甲苯，二甲苯或十氫化萘，以及各自異構體的混合物。
與氯二苯基膦反應後，反應混合物與鹼反應。合適的鹼是鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀。合適的話，可以使用常用的相轉移催化劑來加速與鹼的反應，例如使用滷化四烷基銨。用冠醚也可以獲得良好的效果。
反應結束後，可用本領域的已知技術將通式I表示的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺從混合物中分離，所述的分離技術例如用合適的溶劑從混合物中萃取，以及通過結晶。
實施例實施例1N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將1.00g(2.83mol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入5ml順/反十氫化萘，與204mg(4.68mmol)氫化鈉(55％，分散在礦物油中)混合。室溫反應30分鐘後，加入680mg(2.93mmol)氯二苯基膦，同時劇烈攪拌，歷時6分鐘。混合物與52.2mg(0.35mmol)碘化鈉混合，在184-186℃加熱2小時又15分鐘。冷卻至室溫後，加入50ml 38-40％亞硫酸氫鈉溶液和50ml乙酸乙酯。分離出有機相，用50ml乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。得到1.74g粗製產物，用矽膠柱層析(移動相正己烷/乙酸乙酯1∶2)純化。得到382.4mg(25.1％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。(熔點184-185℃)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.11(d，J＝6.6Hz，6H)；3.28(scpt，J＝6.6Hz，1H)；3.40(s，3H)；3.51(s，3H)；4.05(d，J＝12.6Hz，2H)；7.07(t，J＝8.9Hz，2H)；7.35(m，2H)；7.42(m，4H)；7.5-7.9(m，6H).13CNMR(DMSO-d6，100MHz) δ＝ 21.52(q)；29.12(td)；31.94(d)；33.07(q)；41.53(q)；114.50(sd)；115.03(dd)；128.54(dd)；130.21(dd)；130.84(dd)；131.64(dd)；133.41(sd)；134.51(sd)；156.54(sd)；162.10(sd)；165.86(sd)；176.49(sd).
實施例2N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將282.8mg(0.80mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入4.5ml二甲苯(異構體混合物)，與55mg(1.30mmol)氫化鈉(55％，分散在礦物油中)混合。35分鐘後，室溫下加入185mg(0.84mmol)氯二苯基膦的1.5ml二甲苯溶液，同時劇烈攪拌，歷時5分鐘。混合物然後在135℃加熱20小時。冷卻至室溫後，混合物與15ml水混合，用10ml乙酸乙酯萃取。分離出有機相，水相用10ml乙酸乙酯萃取2次。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。得到510mg粗製產物，用矽膠柱層析(移動相正己烷/乙酸乙酯1∶2，然後是乙酸乙酯)純化。分離得到230mg(53.5％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。
實施例3N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將512mg(1.45mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入8ml甲苯，與96mg(2.20mmol)氫化鈉(55％，分散在礦物油中)混合。1小時後，室溫下加入333.5mg(1.44mmol)氯二苯基膦的2.5ml甲苯溶液，同時劇烈攪拌，歷時5分鐘。混合物然後與28.7mg(0.19mmol)碘化鈉混合，並在108℃加熱22小時。6小時後，再加入28.7mg(0.19mmol)碘化鈉。冷卻至室溫後，混合物與30ml38-40％亞硫酸氫鈉水溶液混合，用50ml乙酸乙酯萃取。分出有機相，水相用50ml乙酸乙酯萃取。減壓濃縮合併的有機相。得到740mg粗製產物，用矽膠柱層析(移動相∶乙酸乙酯)純化。分離得到212.7mg(27.3％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。
實施例4N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將502.6mg(1.42mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入8ml二甲苯(異構體混合物)，與96.6mg(2.21mmol)氫化鈉(55％，分散在礦物油中)混合。1小時後，室溫下加入340.8mg(1.47mmol)氯二苯基膦的2.5ml二甲苯溶液，同時劇烈攪拌，歷時5分鐘。混合物然後與34.6mg(0.23mmol)碘化鈉混合，並在136℃加熱19小時。3小時後，再加入25.1mg碘化鈉。冷卻至室溫後，混合物與30ml亞硫酸氫鈉稀水溶液混合，用50ml乙酸乙酯萃取。分離有機相，用50ml乙酸乙酯萃取水相。減壓濃縮合併的有機相。得到906mg粗製產物，用矽膠柱層析(移動相∶乙酸乙酯)純化。分離得到315.96mg(41.3％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。
實施例5(直接反應)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將1.05g(2.95mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入7g甲苯，與820mg(3.69mmol)氯二苯基膦攪拌混合，同時冰浴冷卻。混合物在108℃加熱3小時。冷卻至室溫後，加入553mg(4.43mmol)氫氧化鉀水溶液(45％)和97.5mg(0.29mmol)溴四丁銨，混合物在60℃劇烈攪拌1小時。移去熱源，反應物趁熱與20ml水混合。混合物緩慢冷卻至4℃，過濾出固體沉澱。產物用冷水和甲苯洗滌，並在40℃減壓乾燥。分離得到1.04g(64.1％，純度97.6％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。
實施例6(直接反應)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將2.03g(5.69mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入13g』甲苯，與1.67g(7.51mmol)氯二苯基膦的2g甲苯溶液混合，同時冰浴冷卻。混合物在111℃加熱2.5小時。冷卻至室溫後，加入1.08g(8.66mmol)氫氧化鉀水溶液(45％)和175mg(0.574mmol)氯四丁銨，混合物在60℃劇烈攪拌2小時。反應物趁熱與30ml水混合。混合物在60℃略微攪拌，緩慢冷卻至4℃，過濾出固體沉澱。產物用冷水(10ml)和冷甲苯(10ml)洗滌，並在40℃減壓乾燥。分離得到2.66g(84.1％，純度96.6％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。
實施例7(直接反應)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將2.02g(5.69mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入13.g甲苯，與1.67g(7.51mmol)氯二苯基膦的1.9g甲苯溶液混合，同時冰浴冷卻。混合物在109℃加熱3小時。冷卻至室溫後，加入590mg(8.94mmol)氫氧化鉀固體和159mg(0.582mmol)18-冠-6醚，混合物在60℃劇烈攪拌3.5小時。反應物趁熱與30ml水混合。混合物在60℃略微攪拌，緩慢冷卻至4℃，過濾出固體沉澱。產物用冷水(10ml)和冷甲苯(10ml)洗滌，並在40℃減壓乾燥。分離得到1.82g(59.5％，純度95.5％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。
實施例8(直接反應)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將2.02g(5.69mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入13.1g甲苯，與1.71g(7.69mmol)氯二苯基膦的1.9g甲苯溶液混合，同時冰浴冷卻。混合物在111℃加熱2.5小時。冷卻至室溫後，加入1.17g(8.78mmol)30％的氫氧化鈉溶液和182mg(0.597mmol)氯化四丁銨，混合物在60℃劇烈攪拌3.5小時。反應物趁熱與30ml水混合。混合物在60℃略微攪拌，緩慢冷卻至4℃，過濾出固體沉澱。產物用冷水(10ml)和冷甲苯(10ml)洗滌，並在40℃減壓乾燥。分離得到2.18g(71.3％，純度97.3％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。(熔點184-185℃)。
實施例9(直接反應)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將9.29g(26.3mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入26g甲苯，與7.64g(34.4mmol)氯二苯基膦混合，同時冰浴冷卻。用少量甲苯洗滌，混合物在111℃加熱2小時。冷卻至室溫後，加入4.94g 45％的氫氧化鉀溶液和873mg(2.71mmol)溴化四丁銨，混合物在60℃劇烈攪拌1小時。反應物趁熱與100ml水混合。混合物在60℃略微攪拌，緩慢冷卻至4℃，過濾出固體沉澱。產物用冷水(30ml)和冷甲苯(30ml)洗滌，並在40℃減壓乾燥。分離得到11.74g(78.4％，純度94.4％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。
實施例10(不加相轉移催化劑的直接反應)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將2.03g(5.69mmol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入13g甲苯，與1.69g(7.60mmol)氯二苯基膦的1.9g甲苯溶液混合，同時冰浴冷卻。混合物在109℃加熱2.5小時。冷卻至室溫後，加入1.09g(8.74mmol)45％的氫氧化鉀溶液，混合物在60℃劇烈攪拌2小時45分鐘。反應物趁熱與30ml水混合。混合物在60℃略微攪拌，緩慢冷卻至4℃，過濾出固體沉澱。產物用冷水(10ml)和冷甲苯(10ml)洗滌，並在40℃減壓乾燥。分離得到2.44g(76.8％，純度99.1％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。
實施例11(直接反應)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺先將60.08g(0.170mol)[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇加入485ml甲苯，在60℃與42.55g(0.192mol；純度99.7％)氯二苯基膦混合。混合物攪拌2.5小時，然後在60℃加到70.66g 20％氫氧化鉀溶液和5.04g(0.017mol)氯化四丁銨組成的混合物中。所得的混合物再在60℃攪拌2小時。然後加入215ml水和108ml甲苯。在80℃分離出水相。有機相用215ml熱水萃取2次。共沸蒸餾去除有機相中殘留的水。混合物緩慢(2小時)冷卻至0℃，過濾出固體沉澱。產物用160ml甲苯洗滌2次，在40℃減壓乾燥。分離得到81.94g(89.7％)N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺無色固體。[純度(HPLC)100％]。
權利要求
1.製備以下通式表示的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺的方法， 它包括通式II表示的[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇 與氯二苯基膦反應。
2.根據權利要求
1所述的方法，通式II表示的[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇直接與氯二苯基膦反應，然後用鹼處理。
3.根據權利要求
1所述的方法，通式II表示的[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇先被去質子化。
4.根據權利要求
3所述的方法，去質子化是用氫化鹼金屬或鹼金屬六烷基二矽氮烷進行的。
5.根據權利要求
1所述的方法，反應藉助催化劑進行。
6.根據權利要求
5所述的方法，所用的催化劑是碘，鹼金屬碘化物，鹼金屬滷化物或二滷烷。
7.根據權利要求
1所述的方法，與氯二苯基膦的反應在80℃至200℃之間的溫度進行。
8.根據權利要求
2所述的方法，與氯二苯基膦的直接反應在-20℃至130℃之間的溫度進行。
9.根據權利要求
2或8所述的方法，所用的鹼是鹼金屬氫氧化物。
10.根據權利要求
2所述的方法，反應藉助相轉移催化劑進行。
專利摘要
通過[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺醯基氨基)嘧啶-5-基]甲醇與氯二苯基膦反應製得了通式I表示的N-[5-(二苯基氧膦基甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺。化合物I是合成藥理活性化合物，例如還原酶抑制劑HMG-CoA，的中間體。
文檔編號C07D239/42GKCN1126755SQ00103783
公開日2003年11月5日 申請日期2000年3月10日
發明者W·布列登, U·法伊屈 申請人:隆薩股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan