一種波生坦骨架緩釋片及其製備方法

2023-07-25 17:13:16 1

專利名稱：一種波生坦骨架緩釋片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種波生坦的新製劑，具體涉及含波生坦活性成分的骨架緩釋片及其製備方法，屬於醫藥領域。
背景技術：
波生坦(Bosentan)，化學名為N- [6- (2-輕基乙氧基)_5~ (2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺醯胺，是一種雙重內皮素受體拮抗劑，對 ETA和ETB受體具有親和作用，臨床上用於治療WHO III期和IV期原發性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。波生坦水溶性差，且易受pH值影響，pH越小溶解性越差，當pH = 7. 5時，水溶解度最大，約為43mg/100ml。波生坦的絕對生物利用度大約為50 %，而且不受食物影響。口服給藥後3-5小時達到最大血漿濃度，分布體積大約為18L，清除率大約為8L/h。表面消除半衰期(tl/2)為5. 4小時。波生坦與血漿蛋白高度結合(> 98% )。目前上市產品只有瑞士埃克託萊茵(Actelion)製藥公司的波生坦普通片劑(商品名全可利)，規格為62. 5mg和125mg。但其消除半衰期較短,約5小時,為了達到最佳治療效果，每天需服藥2 3次，導致患者的血漿藥物濃度波動較大，致使可能出現「峰谷」現象。血藥濃度高時，可能產生副作用甚至中毒；低時可在治療有效濃度以下，以致不能呈現療效。現有技術中，專利文獻CN101175484公開了一種可分散波生坦片劑，該方法利用分散片劑的快速崩解性增加了波生坦的體內吸收並提高了生物利用度；專利文獻 CN102114005A公開了一種波生坦膠囊劑，該方法利用了固體分散體技術增加波生坦藥物的溶出和釋放，但上述兩方法並未解決由於藥物半衰期較短而需要多次服藥，以及可能出現血藥濃度波動較大而導致的「峰谷」現象。本發明通過長期的研究發現，採用骨架緩釋製劑技術用于波生坦，不僅解決由於藥物半衰期較短而導致多次服藥可能出現的血藥濃度「峰谷」現象，還有利地提高了波生坦的血藥濃度，增強了療效，降低了副作用。

發明內容
因此，本發明的目的是針對現有技術的缺陷，提供一種波生坦緩釋片劑，更具體地為骨架緩釋片，該緩釋片相比現有普通片劑作用持久(24h)，毒副作用低，用藥次數減少，體內釋藥平緩，血藥濃度「峰谷」波動小，可避免超過治療血藥濃度範圍的毒副作用，又能保持在有效濃度範圍之內維持療效。本發明目的之一提供了一種波生坦緩釋片，其特徵是包含波生坦活性成分，骨架材料以及附加劑。上述附加劑包括潤滑劑、填充劑、潤溼劑和pH調節劑等藥學上可接受的用於製備骨架緩釋片的賦形劑。
骨架緩釋片的製備工藝較為成熟，例如現有技術文獻中均公開了其製備方法，本發明的優點在於，選擇特定的賦形劑與活性成分的組合，以期望獲得具有更好效果的骨架緩釋片，更為重要地，上述賦形劑與活性成分的組合，是現有技術中未曾教導的。本發明具體地提供了一種波生坦緩釋片，基於重量份計，包含如下成分波生坦活性成分60 300份、骨架材料60 300份、填充劑90 330份、潤滑劑
O.3 6份、pH調節劑適量，可含適量潤溼劑。優選地，波生坦活性成分125 250份、骨架材料90 160份、填充劑100 200
份、潤滑劑I 3份、pH調節劑適量，還可加入適量潤溼劑。上述的波生坦活性成分包括波生坦、波生坦水合物、波生坦鹽(鹽酸、硫酸、馬來酸鹽等)。由于波生坦為水難溶性藥物，較適合製成親水凝膠骨架緩釋片，因此上述的骨架緩釋材料優選親水性凝膠骨架材料。此類材料遇水或消化液骨架膨脹，形成凝膠屏障而具控制藥物釋放的作用，對難溶性藥物以凝膠層的逐步溶蝕為主。上述親水性凝膠骨架材料選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、海藻酸鈉、殼多糖和聚羧乙烯中的一種或幾種。進一步優選羥丙甲纖維素例如粘度為K4M、K15M和K100M三種；進一步優選羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K15M和海藻酸鈉I : 2 I重量比的組合。上述填充劑選自乳糖和微晶纖維素中的一種或幾種，其中優選乳糖和微晶纖維素 2 I重量份組合。上述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鈉中的一種，優選硬脂酸鎂。上述pH調節劑選用碳酸氫鈉。由于波生坦在酸性溶液中溶解度極差，因此本發明在配方中添加適量的碳酸氫鈉調節釋藥環境PH值，有利於緩釋片在體內的釋放和吸收。上述潤溼劑優選選用70 %乙醇溶液。進一步優選地，本發明波生坦骨架緩釋片的配方為(1000片)波生坦250g、羥丙甲纖維素K4M 37. 5g、羥丙甲纖維素K15M 75g、海藻酸鈉37. 5g、乳糖130g、微晶纖維素65g、 硬脂酸鎂2g、碳酸氫鈉適量。本發明的另一個目的提供了一種製備本發明所述的波生坦骨架緩釋片的方法，如溼法制粒壓片或幹法直接壓片。溼法制粒壓片稱取處方量波生坦粉碎過100目篩，與輔料混勻後加適量潤溼劑乙醇水溶液(70%)制軟材，擠壓過20目篩製得溼顆粒，45 50°C乾燥整粒，再加入潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻後壓片。幹法直接壓片稱取處方量波生坦及處方量輔料分別粉碎過100目篩混合，再加入硬脂酸鎂混勻後直接壓片。本發明優選採用幹法直接壓片，不僅降低了成本，而且獲得更好的生物利用度和緩釋效果。本發明的目的之一，提供一種波生坦骨架緩釋片在製備用於治療原發性肺高壓病人的肺動脈高壓或者硬皮病引起的肺高壓的藥物中的用途。


以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中圖I不同凝膠骨架材料製備波生坦緩釋片體外釋藥曲線。圖2不同骨架材料含量的波生坦緩釋片體外釋藥曲線。圖3不同比例填充劑製備波生坦緩釋片體外釋藥曲線。圖4波生坦緩釋片體內釋藥曲線。圖5不同處方製備波生坦緩釋片體外釋藥曲線。圖6不同處方製備波生坦緩釋片體內血藥濃度曲線。
具體實施例方式以下通過具體優選的實施例對本發明進行進一步說明。這些實施例僅是說明性的，並不應理解為對本發明的限制。
實施例I波生坦凝膠骨架緩釋片(規格250mg/片，1000片)
波生坦250g羥丙曱纖維素K4M37.5g羥丙曱纖維素Kl5M75g海藻酸納37.5g乳糖130g微晶纖維素65g硬脂酸鎂2g碳酸氫納3g片重約600mg幹法直接壓片稱取250g波生坦及處方量輔料(HPMC K4M、K15M、海藻酸鈉、乳糖、 微晶纖維素和碳酸氫鈉)分別粉碎過100目篩混合，再加入硬脂酸鎂混勻後直接壓片。實施例2波生坦凝膠骨架緩釋片(規格250mg/片，1000片)波生坦250g羥丙曱纖維素K4M37.5g羥丙曱纖維素Kl5M75g海藻酸納37.5g乳糖130g微晶纖維素65g硬脂酸鎂2g碳酸氫納3g片重約600mg溼法制粒壓片稱取250g波生坦粉碎過100目篩，與處方量輔料(HPMC K4M、K15M、 海藻酸鈉、乳糖、微晶纖維素和碳酸氫鈉)混勻後加適量的潤溼劑乙醇水溶液(70% )制軟材，擠壓過20目篩製得溼顆粒，45 50°C乾燥整粒，再加入潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻後壓片。實施例3波生坦凝膠骨架緩釋片(規格125mg/片，1000片)
波生坦125g羥丙曱纖維素K4M25g羥丙曱纖維素Kl5M50g海藻酸納25g乳糖114g微晶纖維素57.5g硬脂酸鎂l-5g碳酸氫納2g片重約400mg製備方法同實施例I實施例4波生坦凝膠骨架緩釋片(規格62. 5mg/片，1000片):波生坦62.5g
羥丙曱纖維素K4M20g
羥丙曱纖維素Kl5M40g
海藻酸鈉20g
乳糖103g
微晶纖維素52g
硬脂酸鎂Ig
碳酸氫納1.5g片重約300mg製備方法同實施例I。試驗例I不同凝膠骨架材料對波生坦緩釋片釋藥影響使用常用凝膠骨架材料製備波生坦緩釋片，處方如下圖
原輔料處方I處方2處方3處方4處方5波生坦250mg250mg250mg250mg250mg羧曱基纖維素鈉(CMC)150mg羥丙曱纖維素(HPMC K4M)37.5mg150mgHPMC Kl 5M75mg150mg海藻酸納37.5mg150mg乳糖130mg130mg130mg130mg130mg微晶纖維素65mg65mg65mg65mg65mg硬脂酸鎂2mg2mg2mg2mg2mg碳酸氫納3mg3mg3mg3mg3mg
上述處方製備不同凝膠骨架材料的波生坦緩釋片，按照如下方法進行體外釋藥測定以中國藥典2010版中國藥典2010版二部附錄X D第二法(槳法)測定實施例I樣品的釋放度。以含I %十二烷基硫酸鈉(SLS)的水溶液900ml為溶劑，轉速為50轉/分鐘，分別於O. 5、1、2、3、4、5、6、8、10和12h取樣，紫外分光光度法(中國藥典2010版二部附錄IV A)在269nm的波長處測定吸收度，計算樣品的釋放度。
權利要求
1.一種波生坦骨架緩釋片，其特徵在於包含基於重量份計的以下成分波生坦活性成分60 300份、骨架材料60 300份、填充劑90 330份、潤滑劑O. 3 6份、pH調節劑適量。
2.根據權利要求I所述的波生坦骨架緩釋片，其特徵在於還可含適量潤溼劑。
3.根據權利要求I所述的波生坦骨架緩釋片，其特徵是所述的波生坦活性成分選自波生坦、波生坦水合物、波生坦(鹽酸鹽、硫酸鹽酸鹽、馬來酸鹽酸鹽等)鹽中的一種。
4.根據權利要求I所述的波生坦骨架緩釋片，其特徵是所述的骨架材料選自親水性凝膠骨架材料，進一步優選自羥丙甲纖維素(包括HPMC K4M、K15M和K100M)、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、海藻酸鈉、殼多糖和聚羧乙烯中的一種或幾種。
5.根據權利要求4所述波生坦骨架緩釋片，其特徵是所述的親水性凝膠骨架材料優選羥甲基纖維素K4M、K15M和海藻酸鈉，重量比為I : 2 : I。
6.根據權利要求I所述的波生坦骨架緩釋片，其特徵是所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種；填充劑選自乳糖和微晶纖維素中的一種或幾種，優選乳糖和微晶纖維素重量比為2 I ;潤溼劑優選70%乙醇水溶液；pH調節劑選用碳酸氫鈉。
7.一種製備權利要求1-6所述波生坦骨架緩釋片的方法，其特徵在於包括如下步驟 溼法制粒壓片將波生坦活性成分粉碎過篩，與親水凝膠骨架和其他附加劑(填充劑和PH調節劑)混勻後加適量潤溼劑乙醇水溶液(70%)制軟材，擠壓過篩製得溼顆粒，45 50°C乾燥整粒，再加入潤滑劑混合均勻後壓片。
8.一種製備權利要求1-6所述波生坦骨架緩釋片的方法，其特徵在於包括如下步驟 幹法直接壓片將波生坦活性成分粉碎過篩，與親水凝膠骨架和其他附加劑(填充劑和PH調節劑)混合，再加入潤滑劑混勻後直接壓片。
9.權利要求1-8任一項所述的波生坦骨架緩釋片在製備雙重內皮素受體拮抗劑中的用途。
10.權利要求1-8任一項所述的波生坦骨架緩釋片在製備治療WHOIII期和IV期原發性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了一種波生坦骨架緩釋片及其製備方法，以波生坦為活性成分，加入緩釋骨架材料、填充劑、潤滑劑、pH調節劑和潤溼劑等輔料，採用溼法制粒或幹法直接壓片的技術，將其製備成凝膠骨架緩釋片。實驗結果顯示製得緩釋片在體內外均釋藥平緩、持久，且在體內有較好的生物利用度。
文檔編號A61K9/22GK102600094SQ201110428908
公開日2012年7月25日 申請日期2011年12月16日 優先權日2011年12月16日
發明者安龍, 王惟嬌, 王汝濤, 陳濤 申請人:西安力邦製藥有限公司