順磁性金屬錳雜多配合物用作磁共振成像造影劑的製作方法
2023-07-26 02:24:16
專利名稱：順磁性金屬錳雜多配合物用作磁共振成像造影劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及磁共振成像造影劑，具體涉及順磁性金屬錳雜多配合物用作磁共振成像造影劑。
背景技術：
磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是利用原子核在磁場內共振所產生信號經重建成像的一種成像技術，是繼X-射線CT掃描術之後發展起來的另一項先進醫學影像診斷技術，這一技術具有解析度高、成像參數多、可任意層面斷層以及對人體無電離輻射損傷等優點。人體組織的磁共振成像信號強度主要取決於該組織的質子密度N(H)和弛豫特性(縱向弛豫時間T1、橫向弛豫時間T2)，當特定組織的質子密度一定時，質子弛豫時間的長短就決定組織的信號強度。
在臨床磁共振成像中，為了提高病變部位與正常組織間信號的對比度，超過30％的診斷需要使用造影劑。磁共振成像造影劑是用來縮短成像時間，提高成像對比度和清晰度的一種成像增強對比劑，它本身不產生信號，但能通過影響質子的弛豫時間T1或T2來增加或降低信號強度，提高正常部位與患病部位的成像對比度，從而顯示體內器官的功能狀態。因此可作為磁共振成像造影劑的金屬配合物多含有順磁性金屬如釓、錳和鐵等，這些順磁性金屬離子都具有較多的未成對電子、高磁矩和長電子馳豫時間等特點(化學觀察Chem.Rev.，1987，87，901)。
目前已經應用於臨床的磁共振成像造影劑有離子性造影劑如Gd-DTPA(美國專利US4,647,447)、Gd-DOTA(醫學磁共振雜誌Magn.Reson.Med.，1986，3，808)、Mn-DPDP(放射學Radiology，1992，183，167)和非離子性造影劑如Gd-DTPA-BMA(美國專利US4,933,411)、Gd-HP-DO3A(未來藥物Drugs Future，1992，17，187)等。它們對大腦和中樞神經系統等具有良好的成像效果，但其細胞外分布及較快的腎臟代謝限制了其應用，特別是對體內的一些臟器(如肝臟、脾臟)的造影效果不夠理想，不能滿足組織、器官選擇性的要求。因此，隨著磁共振造影劑的不斷開發，未來理想的磁共振成像造影劑應具有較強的馳豫性、良好的靶向性、穩定性、低毒性和易排出性，並且造價低廉。
文獻報導金屬卟啉類化合物對心臟、肝臟和脾臟的造影顯示明顯的增強效果，是器官選擇性MRI造影劑的較優選擇(無機化學學報Inorg.Chim.Acta，1998，106，275)，但毒性較大。過渡金屬雜多配合物被認為是純粹的無機卟啉類似物，80％左右的雜多化合物具有體內體外的抗腫瘤、抗病毒活性以及抗愛滋病毒活性(美國化學會志J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7209)，並且多樣性的雜多陰離子可作為多齒硬鹼與硬酸(釓、錳等)形成高穩定性的配合物。
發明內容
本發明目的是提供順磁性金屬錳雜多配合物用作磁共振成像造影劑。從而提供一種新型的、高馳豫性的、對特定組織或器官(肝臟、腎臟)具有一定選擇性或靶向性的磁共振成像造影劑。
這些順磁性金屬錳雜多配合物的結構均以Keggin型或Dawson型的雜多酸或雜多酸鹽為母體，其結構如下
Keggin型結構 Dawson型結構Keggin型雜多酸或雜多酸鹽的中心原子為P或Si，為四面體結構，四周配原子呈八面體配位，三個八面體為一組即三金屬簇M3O10，它們共邊相連，共有四組金屬簇，它們之間以及與中心原子之間共角相連。一共是12個八面體圍繞著中心四面體。
Dawson型雜多酸或雜多酸鹽的結構含有兩個Keggin型的A-型α-PM9單元，結合成一個對稱性為D3h的簇。結構中存在兩種M原子(W或Mo)，分極位(6個M)和赤道位(12個M)。
順磁性金屬錳雜多配合物主要是利用順磁性金屬錳與單缺位的Keggin或Dawson型雜多陰離子配位形成單取代的錳雜多配合物；或者順磁性金屬錳與三缺位Keggin或Dawson型雜多陰離子形成三取代的夾心型錳雜多配合物。
本發明的順磁性金屬錳雜多配合物是這樣來實現的以鎢酸鈉、矽酸鈉和磷酸等為原料，合成雜多酸或雜多酸鹽，然後與順磁性金屬錳的可溶性鹽反應，生成相應的順磁性金屬錳雜多配合物。具體的製備方法由實施例1、2和3給出。
本發明中的順磁性金屬錳雜多配合物可以用作對特定器官(肝臟和腎臟)具有選擇性，其溶解性較好，馳豫效率明顯高於臨床上廣泛應用的造影劑(Gd-DTPA)，本發明中的順磁性金屬錳雜多配合物作為磁共振成像造影劑的用法是將其作為注射液使用。就是將順磁性金屬錳雜多配合物與至少一種氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉和葡萄糖注射液、蒸餾水或其它在《中華人民共和國藥典》(1990年版)上規定的藥物載體混合，配製成濃度為5mmol/L左右的，並用生理相容性的酸如鹽酸或生理相溶性的鹼包括N-甲基葡萄糖胺、緩血胺、胺基酸等有機鹼或氨水、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機鹼調節pH值範圍≥6.5到8.0。通常在製劑中添加相當於順磁性金屬錳雜多配合物量的0.1到15％的缺位雜多陰離子配體、或與缺位雜多陰離子配體生理相容性的鹽，或鈣、鎂、銅、鋅的雜多陰離子配合物、或與鈣、鎂、銅、鋅的雜多陰離子配合物的生理相容性鹽，以保證順磁性金屬離子Mn2+完全配位。另外還需添加抗氧化劑如抗壞血酸或抗壞血酸的鈉、鈣鹽等不影響製劑配製、貯存和使用的添加劑。
另一種適宜的辦法是將有效量的本發明的順磁性金屬錳雜多配合物與相當於順磁性金屬錳雜多配合物量的0.1到15％的缺位雜多陰離子配體和缺位雜多陰離子配體鹽，或鈣、鎂、銅、鋅的缺位雜多陰離子配合物或鈣、鎂、銅、鋅的缺位雜多陰離子配合物的生理相容性的鹽、pH調節劑、抗氧化劑等其它所需成分配製成幹的固體製劑，即粉針或注射用粉劑，使用前用氯化鈉注射液或蒸餾水等載體稀釋到所需濃度。
上述造影劑注射製劑為穩定的、具有較強磁共振成像增強效果的成像對比劑，可按常規方法使用，該方法是給與被診斷主體包括人體或其它類哺乳動物順磁性金屬錳雜多配合物造影劑，然後進行核磁共振成像分析，對特定部位(肝臟和腎臟)進行診斷。一般注射劑量為被診斷主體的哺乳動物每千克體重0.001到5.0mmol。
本發明中的順磁性金屬錳雜多配合物磁共振成像造影劑，具有較好的熱穩定性和水溶性，且具有多種結構、配位形式、不同淨電荷和分子大小，這些因素在磁共振成像的馳豫增強作用中可以起不同的作用。與已經應用於臨床的Gd-DTPA造影劑相比，具有更高的增強效果，對肝臟和腎臟具有選擇性，並且持續時間較長，更有利於臨床診斷。
本發明中的順磁性金屬錳雜多配合物磁共振成像造影劑除用於磁共振成像外，還可以用於X-射線CT或超聲波成像造影。
本發明中的順磁性金屬錳雜多配合物配成溶液進行磁共振成像動物實驗使用布魯克公司磁共振成像儀(30cm線圈，4.7T磁場)，採用T1加權多片一多回波成像方式，重複時間TR300ms，回波時間TE13.6ms，掃描區5.5×5.5cm2，掃描矩陣128×128。取雄性Wistar大鼠(體重170～200g)，以10％烏拉坦(1.0mL/100g體重)麻醉後，測試動物腹腔軸位T1加權像，靜脈注射上述造影劑溶液(劑量約0.04mmol/kg)後成像，每隔3min採樣觀測一次，連續觀測90min以上。成像結果表明，遠低於臨床劑量(0.1mmol/kg)的此類造影劑對肝臟磁共振信號產生的增強效果明顯優於Gd-DTPA，同時對腎臟的磁共振信號產生的增強效果與Gd-DTPA相當，且在整個實驗階段一直保持良好的增強效果(如圖2～3)。這種對比度的提高，顯示出了此類造影劑具有較好的器官選擇性。
圖1為配合物的結構圖，○代表與過渡金屬錳直接配位的水分子，中心的◆代表中心雜原子P或Si；三種配合物構型中灰色陰影部分代表錳離子，圖中(a)錳取代的單缺位Keggin型雜多配合物；(b)錳取代的單缺位Dowson型雜多配合物；(c)錳三取代的夾心型雜多配合物圖2注射造影劑後大鼠腎臟信號隨時間變化的增強效果曲線圖3注射造影劑後大鼠肝臟信號隨時間變化的增強效果曲線圖4注射造影劑K6MnSiW11O39前和15分鐘後大鼠腎臟軸位T1加權像圖5注射造影劑K6MnSiW11O39前和15分鐘後大鼠肝臟軸位T1加權像圖6注射造影劑K8MnP2W17O61前和15分鐘後大鼠腎臟軸位T1加權像圖7注射造影劑K8MnP2W17O61前和15分鐘後大鼠肝臟軸位T1加權像圖8注射造影劑K10Mn4(H2O)2(PW9O39)2前和15分鐘後大鼠腎臟軸位T1加權像圖9注射造影劑K10Mn4(H2O)2(PW9O39)2前和15分鐘後大鼠肝臟軸位T1加權像具體實施方式
實施例1稱取90g鎢酸鈉和5g矽酸鈉溶解在150mL水中，加熱至沸騰，逐滴加入95mL 4M鹽酸，維持沸騰1h，最後加入35g氯化鉀固體，得到α-K8SiW11O39·12H2O沉澱。將製得的物質6g溶於30mL水中，水浴40℃攪拌下，滴加4mL 0.5M硫酸錳，十分鐘後過濾並加入2g氯化鉀，冷卻放置5℃左右，析出晶體，重結晶得到順磁性金屬錳雜多配合物磁共振成像造影劑K6MnSiW11O39固體，其結構如圖1a。
實施例2將50g鎢酸鈉溶於180mL熱水中，加熱至沸，慢慢加入75mL 85％磷酸，回流8h，溶液為草綠色，滴加溴水至純黃色，冷卻至室溫，加入50g粉末狀氯化銨得到淡黃色(NH4)6[P2W18O62]·xH2O沉澱，以1∶1鹽酸酸化，乙醚萃取，水浴蒸乾得淡綠色α-H6[P2W18O62]·xH2O。將18gα-H6[P2W18O62]·xH2O溶於75mL 80℃的水中，攪拌下加入1g溶於少量熱水的氯化錳，緩慢加入12g醋酸鉀熱溶液18mL調節pH值為7.0，然後過濾冷卻至5℃左右，析出晶體，重結晶得到順磁性金屬錳雜多配合物磁共振成像造影劑K8MnP2W17O61固體，其結構如圖1b。
實施例3將120g鎢酸鈉溶於150mL水中，逐步加入3mL磷酸和22mL冰乙酸，強烈攪拌下生成白色沉澱Na8HPW9O34·24H2O，過濾，800℃烘乾，備用。製備的Na8HPW9O34·24H2O在140℃條件下乾燥1h，取2g慢慢加入含0.2366g硫酸錳的15mL溶液，低溫加熱攪拌下溶液變為橙紅色，濾去不溶物，加入5g氯化鉀，產生橙色固體沉澱，重結晶得到順磁性金屬錳雜多配合物磁共振成像造影劑K10Mn4(H2O)2(PW9O39)2固體，其結構如圖1c。
順磁性金屬錳雜多配合物磁共振成像造影劑的用法如下實施例4稱取0.411g實施例1中製得的順磁性金屬錳雜多配合物K6MnSiW11O39溶解於25mL氯化鈉注射液中，配製成濃度為5mmol/L的溶液，用緩血胺調節pH值為6.5，並在製劑中添加0.05g缺位雜多陰離子K8SiW11O39，得到順磁性金屬錳雜多配合物K6MnSiW11O39造影劑注射液。取雄性Wistar大鼠(體重170～200g)，以10％烏拉坦(1.0mL/100g體重)麻醉後，靜脈注射上述造影劑溶液(劑量為0.04mmol/kg體重)，測試動物腹腔軸位T1加權像，每隔3min採樣觀測一次，連續觀測90min以上。得到該造影劑腎臟和肝臟的軸位T1加權像如圖4和5。
實施例5稱取0.411g實施例1中製得的順磁性金屬錳雜多配合物K6MnSiW11O39溶解於25mL氯化鈉注射液中，配製成濃度為5mmol/L的溶液，用碳酸氫鈉調節pH值為7.4，並在製劑中添加0.05g缺位雜多陰離子K8SiW11O39，加入抗壞血酸，用凍幹機凍幹得到順磁性金屬錳雜多配合物K6MnSiW11O39造影劑固體製劑，使用前用氯化鈉注射液稀釋到5mmol/L。取雄性Wistar大鼠(體重170～200g)，以10％烏拉坦(1.0mL/100g體重)麻醉後，靜脈注射上述造影劑溶液(劑量為0.04mmol/kg體重)，測試動物腹腔軸位T1加權像，每隔3min採樣觀測一次，連續觀測90min以上。
實施例6稱取0.4375g實施例2中製得的順磁性金屬錳雜多配合物K8MnP2W17O61溶解於25mL葡萄糖注射液中，配製成濃度為5mmol/L的溶液，用碳酸氫鈉調節pH值為7.4，並在製劑中添加0.05g缺位雜多陰離子K10P2W17O61，得到順磁性金屬錳雜多配合物K8MnP2W17O61造影劑注射液。取雄性Wistar大鼠(體重170～200g)，以10％烏拉坦(1.0mL/100g體重)麻醉後，靜脈注射上述造影劑溶液(劑量為0.04mmol/kg體重)，測試動物腹腔軸位T1加權像，每隔3min採樣觀測一次，連續觀測90min以上。得到該造影劑腎臟和肝臟的軸位T1加權像如圖6和7。
實施例7稱取0.4375g實施例2中製得的順磁性金屬錳雜多配合物K8MnP2W17O61溶解於25mL葡萄糖注射液中，配製成濃度為5mmol/L的溶液，用N-甲基葡萄糖胺調節pH值為7.4，並在製劑中添加0.05g缺位雜多陰離子K10P2W17O61，得到造影劑注射液，加入抗壞血酸鈉，用凍幹機凍幹得到順磁性金屬錳雜多配合物K8MnP2W17O61造影劑固體製劑，使用前用氯化鈉注射液稀釋到5mmol/L。取雄性Wistar大鼠(體重170～200g)，以10％烏拉坦(1.0mL/100g體重)麻醉後，靜脈注射上述造影劑溶液(劑量為0.04mmol/kg體重)，測試動物腹腔軸位T1加權像，每隔3min採樣觀測一次，連續觀測90min以上。
實施例8稱取0.6832g實施例3中製得的順磁性金屬錳雜多配合物K10Mn4(H2O)2(PW9O39)2溶解於25mL氯化鈉注射液中，配製成濃度為5mmol/L的溶液，用碳酸氫鈉調節pH值為8.0，並在製劑中添加0.05g缺位雜多陰離子Na8HPW9O34，得到順磁性金屬錳雜多配合物K10Mn4(H2O)2(PW9O39)2造影劑注射液。取雄性Wistar大鼠(體重170～200g)，以10％烏拉坦(1.0mL/100g體重)麻醉後，靜脈注射上述造影劑溶液(劑量為0.04mmol/kg體重)，測試動物腹腔軸位T1加權像，每隔3min採樣觀測一次，連續觀測90min以上。得到該造影劑腎臟和肝臟的軸位T1加權像如圖8和9。
實施例9稱取0.6832g實施例3中製得的順磁性金屬錳雜多配合物K10Mn4(H2O)2(PW9O39)2溶解於25mL葡萄糖注射液中，配製成濃度為5mmol/L的溶液，用氨水調節pH值為7.4，並在製劑中添加0.05g缺位雜多陰離子Na8HPW9O34，得到造影劑注射液，並加入抗壞血酸鈣，用凍幹機凍幹得到順磁性金屬錳雜多配合物K10Mn4(H2O)2(PW9O39)2造影劑固體製劑，使用前用氯化鈉注射液稀釋到5mmol/L。取雄性Wistar大鼠(體重170～200g)，以10％烏拉坦(1.0mL/100g體重)麻醉後，靜脈注射上述造影劑溶液(劑量為0.04mmol/kg體重)，測試動物腹腔軸位T1加權像，每隔3min採樣觀測一次，連續觀測90min以上。
權利要求
1.順磁性金屬錳雜多配合物的應用，所說的順磁性金屬錳雜多配合物以Keggin型或Dawson型的雜多酸或雜多酸鹽為母體，其結構如下 Keggin型結構 Dawson型結構Keggin型雜多酸或雜多酸鹽的中心原子為P或Si，為四面體結構，四周配原子呈八面體配位，三個八面體為一組即三金屬簇M3O10，它們共邊相連，共有四組金屬簇，它們之間以及與中心原子之間共角相連；一共是12個八面體圍繞著中心四面體；Dawson型雜多酸或雜多酸鹽的結構含有兩個Keggin型的A-型α-PM9單元，結合成一個對稱性為D3h的簇；結構中存在兩種M原子(W或Mo)，分極位(6個M)和赤道位(12個M)；順磁性金屬錳雜多配合物是利用順磁性金屬錳與單缺位的Keggin或Dawson型雜多陰離子配位形成單取代的錳雜多配合物；或者順磁性金屬錳與三缺位Keggin或Dawson型雜多陰離子形成三取代的夾心型錳雜多配合物；其特徵在於，它用於磁共振成像造影劑。
2.按權利要求1所述的順磁性金屬錳雜多配合物，其特徵在於還可用於磁共振成像分析、X-射線CT或超聲波成像分析。
全文摘要
本發明涉及磁共振成像造影劑，具體涉及順磁性金屬錳雜多配合物用作磁共振成像造影劑。本發明中的造影劑是順磁性過渡金屬錳與Keggin型或Dawson型結構的雜多酸或雜多酸鹽形成的高穩定性螯合物，對人體或其它哺乳類動物的肝臟、腎臟和脾臟等組織和器官具有靶向性和較好的信號增強效果。該螯合物還可用於X－射線CT或超聲波成像造影。
文檔編號A61K49/06GK1879896SQ20061001682
公開日2006年12月20日 申請日期2006年4月29日 優先權日2006年4月29日
發明者裴奉奎, 李中峰, 李曉晶, 李偉生 申請人:中國科學院長春應用化學研究所