一種非布索坦的新晶型q及其製備方法

2023-07-25 19:09:56 1

專利名稱：一種非布索坦的新晶型q及其製備方法
技術領域：
本發明涉及非布索坦(Febuxostat)的新晶型及其製備方法。
背景技術：
非布索坦(Febuxostat)是2_[3_氰基_4_異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲 酸的通用名稱；相應的英文名稱為2_[3-Cyano-4-isobutoxyphenyl] -4-methylthiaz ole-5-carboxylic acid 或 2-[3-Cyano~4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-l, 3-thiazole-5-carboxylicacid ；formula see original document page 3非布索坦作為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上主要用於高尿酸血症的治療。CN1275126公開了非布索坦的5種晶型A、B、C、D、G和一種非晶形態，其中A晶是 其中相對的穩定晶型，D晶為甲醇化物，G晶為水合物；該專利基本都是採用甲醇/水或異 丙醇/水的溶劑體系進行結晶，並且可以根據不同的乾燥方法進行晶型轉換。CN101139325A記載了晶型I和晶型II，其中晶型I採用乙酸乙酯重結晶得到；晶 型II是通過非布索坦與乙醇、氫氧化鈉溶液加熱混合溶解，然後再酸化，結晶而成。CN1970547公布了 H、I、J共3種晶型，該專利的晶型都是通過乙腈、丙腈等含氰基 的有機溶劑重結晶而成。CN100546985C公布了一種非布索坦的微晶，該微晶通過乙酸乙酯重結晶而成。CN101386605A公布了 K晶型，該晶型採用1，4_ 二氧六環重結晶而成。

發明內容
本發明提供了一種非布索坦的新晶型，所述的新晶型製備方法簡單，溶劑價廉，毒 性小，重結晶的條件溫和；製備所得的新晶型性質穩定，可長期儲存不易變質，且水溶性較 好，使得製得的藥物製劑能易於被患者吸收。為了達到上述目的，本發明還提供了非布索坦的一種新晶型Q，該晶型Q的晶體的 X 射線粉末衍射在反射角為 2 θ 時，在 7. 32士0. 3，11. 55士0.4，14. 51 士0. 3，16. 33士0. 3， 17. 18 士 0. 3，18. 87 士 0. 3，20. 63 士 0. 3，21. 84 士 0. 3，22. 77 士 0. 3，23. 74 士 0. 3，25. 51 士 0. 3， 26. 56士0. 5(士0. 3為2 θ值可接受的誤差範圍)處具有吸收峰，見圖1。所述的2 θ值的測定使用CuKa光源。本發明還提供了一種非布索坦的新晶型Q的製備方法，該方法包含以下具體步 驟向盛有非布索坦粉末的容器中加入二甲亞碸的水溶液中，攪拌，加熱，待完全溶解後，自然降溫，重結晶得到所述的非布索坦的Q晶型晶體。所述的晶型Q的X射線粉末衍射在反射角為2 θ時，在7. 32士0.3，11. 55士0.4， 14. 51 士0. 3，16. 33士0. 3，17. 18士0. 3，18. 87士0. 3,20. 63士0. 3,21. 84士0. 3,22. 77士0. 3， 23. 74士0. 3,25. 51 士0. 3,26. 56士0. 5 處具有吸收峰。本發明提供的非布索坦新晶型Q的製備方法的重結晶溫度為5 40°C。所述的重結晶溶劑選擇體積比為二甲亞碸水為5 1到1 5的溶劑。該溶劑的用量為非布索坦與所述溶劑的質量體積比(克/毫升)為1 5 1 30。穩定性分析將上述晶型Q放置6個月後，再次做粉末X射線衍射分析，圖譜見圖 3，該圖3與圖1相比幾乎無變化，沒有向其他晶型轉換的跡象，在整個實驗期間在該晶型晶 體中的雜質總量沒有發生改變，說明晶型Q穩定性良好。本發明提供的新晶型都具有好的穩定性，適於製備各種穩定的藥物製劑並可長期 保存，且水溶性較好，使得製得的藥物製劑能易於被患者吸收。本發明使用的新晶型Q的製備方法，溶劑廉價易得，結晶耗損少，方法簡便，適合 工業化操作。


圖1為本發明的非布索坦的新晶型Q的X-ray粉末衍射圖譜；圖2為本發明的非布索坦的新晶型Q的熱重分析和差示掃描量熱測定圖譜；圖3為本發明的非布索坦的新晶型Q在放置6個月後測定的X-ray粉末衍射圖譜。
具體實施例方式以下結合實施例對本說明的非布索坦的新晶型Q的製備方法的技術方案做進一 步的說明。實施例1將2g非布索坦加入到IOOml圓底燒瓶中，再向燒瓶中加入30ml溶劑(二甲亞碸 水=3 2)，攪拌，加熱回流，直至完全溶解，然後緩慢降溫至15°C，攪拌析晶，得到1.8g非 布索坦晶體；該晶體的熔點201-203°C (差熱分析測定，見圖2)，X-ray粉末衍射圖如圖1 所示。實施例2將2g非布索坦加入到150ml圓底燒瓶中，再向燒瓶中加入60ml溶劑(二甲亞碸 水=1 5)，攪拌，加熱回流，直至完全溶解，然後緩慢降溫至5°C，攪拌析晶，得到1.6g非 布索坦晶體；該晶體的熔點201-203°C (差熱分析測定，見圖2)，X-ray粉末衍射圖如圖1 所示。實施例3將2g非布索坦加入到50ml圓底燒瓶中，再向燒瓶中加入IOml溶劑(二甲亞碸 水=5 1)，攪拌，加熱回流，直至完全溶解，然後緩慢降溫至40°C，攪拌析晶，得到1.7g非 布索坦晶體；該晶體的熔點201-203°C (差熱分析測定，見圖2)，X-ray粉末衍射圖如圖1 所示。
穩定性分析將上述實施例1所得的晶型Q在75%溼度的條件下放置6個月後，再次做粉末X 射線衍射分析，圖譜見圖3，該圖3與圖1相比幾乎無變化，說明沒有向其他晶型轉換的跡 象，且在整個實驗期間在該晶型晶體中的雜質總量沒有發生改變，說明晶型N穩定性良好。儘管本發明的內容已經通過上述優選實施例作了詳細介紹，但應當認識到上述的描述不應被認為是對本發明的限制。在本領域技術人員閱讀了上述內容後，對於本發明的 多種修改和替代都將是顯而易見的。因此，本發明的保護範圍應由所附的權利要求來限定。
權利要求
一種非布索坦的晶型Q，其特徵在於，該晶型Q的晶體的X射線粉末衍射在反射角為2θ時，在7.32±0.3，11.55±0.4，14.51±0.3，16.33±0.3，17.18±0.3，18.87±0.3，20.63±0.3，21.84±0.3，22.77±0.3，23.74±0.3，25.51±0.3，26.56±0.5處具有吸收峰。
2.如權利要求1所述的非布索坦的晶型Q的製備方法，其特徵在於，該方法包含以下具 體步驟向盛有非布索坦粉末的容器中加入二甲亞碸的水溶液，攪拌，加熱，待完全溶解後， 自然降溫，重結晶得到所述的非布索坦的Q晶型晶體。
3.如權利要求2所述的非布索坦的晶型Q的製備方法，其特徵在於，所述的晶型Q的 X 射線粉末衍射在反射角為 2 θ 時，在 7. 32士0. 3，11. 55士0.4，14. 51 士0. 3，16. 33士0. 3， 17. 18 士 0. 3，18. 87 士 0. 3，20. 63 士 0. 3，21. 84 士 0. 3，22. 77 士 0. 3，23. 74 士 0. 3，25. 51 士 0. 3， 26. 56士0. 5處具有吸收峰。
4.如權利要求3所述的非布索坦的晶型Q的製備方法，其特徵在於，所述的重結晶溫度 為5 40°C。
5.如權利要求3所述的非布索坦的晶型Q的製備方法，其特徵在於，所述的重結晶溶劑 選擇體積比為二甲亞碸水為5 1 1 5的溶劑。
6.如權利要求5所述的非布索坦的晶型Q的製備方法，其特徵在於，該溶劑的用量為非 布索坦與所述溶劑的質量體積比(克/毫升)為1 5 1 30。
全文摘要
本發明公開了非布索坦(Febuxostat)，即2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新晶型Q及其製備方法。本發明的非布索坦的Q晶型的晶體的X射線粉末衍射在反射角為2θ時，在7.32±0.3，11.55±0.4，14.51±0.3，16.33±0.3，17.18±0.3，18.87±0.3，20.63±0.3，21.84±0.3，22.77±0.3，23.74±0.3，25.51±0.3，26.56±0.5處具有吸收峰。本發明的晶型Q的重結晶方法是採用毒性很小的二甲亞碸水溶液作為重結晶溶劑，安全性高，而且操作簡便，收率高。本發明提供的新晶型Q在高溼度環境下吸溼性較低，且穩定性好，不易變質，適於製成穩定的藥物製劑；且水溶性較好，使得製得的藥物製劑能易於被患者吸收。
文檔編號C07D277/56GK101824005SQ20101015794
公開日2010年9月8日 申請日期2010年4月27日 優先權日2010年4月27日
發明者劉敏, 呂華, 吳劍峰, 周航 申請人:上海凱米儂醫藥科技有限公司