相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法

2023-07-18 22:50:01

專利名稱：相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法
技術領域：
本發明屬於化學合成技術領域，涉及一種2-取代基-2-苯戊二腈的製備法，尤其涉及一種相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法。
背景技術：
2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈是一種非常重要的有機合成中間體，主要用於醫藥的合成。例如，在醫藥上，它可用來合成治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及腎上腺皮質癌藥物氨魯米特、格魯米特和洛太米特。其中，氨魯米特能減少雌激素對乳腺癌的促進作用，抑制腫瘤生長。作為導眠能的氨基衍生物，具有抑制腎上腺皮質激素合成的作用，通過阻斷芳香化酶而抑制雌激素的生成，並能促進雌激素的代謝和消除，從而減少雌激素對乳腺癌的促進作用，抑制腫瘤生長；用於皮質醇增多症(柯興症候群)，抑制腎上腺皮質功能；用於絕經後或卵巢切除後的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。總之，藥物中間體2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈的用途極其廣泛，其研究與開發具有較大的經濟價值。有關2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈的製備方法已經報導了很多。 藥物化學雜誌1992年第35卷第12期第2210至2214頁報導及藥物化學雜誌1986年第四卷第8期第1362至1369頁報導了如下製備方法以2-環己基-2-苯乙腈或2-乙基-2-苯乙腈和丙烯腈為原料，以1，4-二氧六環為溶劑，在苄基三甲基羥銨為催化劑下，在100°C反應48小時和15小時，減壓蒸除溶劑，洗滌，乾燥，柱層析分離，得產品，產率為89%和65%。 這些方法的主要缺點是在強鹼和高溫下製備2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈，很容易發生水解，且副產物較多，反應很難控制。使用的鹼較貴且不易得到；其生產和使用會對環境造成汙染；另外，原料不能充分轉化且產品收率低。

發明內容
本發明的目的是為了克服現有技術中存在的問題，提供一種綠色環保、成本低、收率高的合成2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈的簡捷有效的方法。本發明採用固-液相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，是在有機溶劑中，以2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈、丙烯腈為原料，在相轉移催化劑及鹼作用下，於2(T80°C下反應 2小時，經乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得白色固體，即為2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈。所述2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈與丙烯腈的摩爾比為1:廣1:2。所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨(Bn4NBr )、苄基三甲基氯化銨(&1 (CH3) 3NC1 )、 β-環糊精(β-Cyclodextrin)或聚乙二醇-400 (PEG-400)。優選聚乙二醇-400。2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈與相轉移催化劑的摩爾比為1 0. 05 1 0. 1。所述有機溶劑為乙腈、苯、甲苯或四氫呋喃，優選乙腈。所述鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，優選碳酸鉀。所述2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈與鹼的摩爾比為1 廣1 2。所述柱層析分離2-環己基-2-苯戊二腈採用的展開劑為石油醚與乙酸乙酯以4 1 體積比的混合液；分離2-乙基-2-苯戊二腈採用的展開劑為二氯甲烷與乙酸乙酯以99:1 體積比的混合液。其合成路線如下
Ph ., Ph ΛθΝ+ H2C=CHON _械，有視·_^ R|CN
R相■催化劑，溫度
R=乙基，環己基
.▽C N
本發明合成的2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測為純的目標化合物。本發明與現有技術相比具有以下的優點
1、採用相轉移催化法及麥可加成反應合成了 2-環己基-2-苯戊二腈和2-乙基-2-苯戊二腈，合成產物單一，純度高(99%以上)，產率高(收率99. 5%)。2、以氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀為鹼，原料易購置，價格便宜，合成成本較低，為產品的工業化規模生產和商品化創造良好條件。3、反應周期短，效率較高。4、反應過程避免了高溫回流，易操作，反應副產物少，汙染排放輕，對環境友好。
具體實施例方式下面通過具體實實驗例對本發明的合成方法做詳細的說明實施例一、2-環己基-2-苯戊二腈的製備
在100 mL單口瓶中依次加入2-環己基-2-苯乙腈(10. 0 g，0.050 mol)、碳酸鉀(6. 9 g,0. 050 mol)、乙腈(35 mL)、丙烯腈(2.7 g,0. 050 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (1.0 g, 0.0025 mol)，將混合物於20°C下充分攪拌，反應進行72小時，TLC跟蹤檢測至反應物完全反應後，加入冰水(50 mL)淬滅反應；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合併有機相依次用水(30 mLX2)、飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥；減壓蒸除溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/V) =4:1)分離得白色固體(11.5 g)，即為2-環己基-2-苯戊二腈，收率為91.3%。上述合成的2-環己基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標或表徵數據如下
1HNMR (CDCl3, 400 MHz)，δ (ppm) : 1.05-1.17 (m,3H),1. 26-1· 38 (m,3H),1. 65(d, J=8.4Hz, 2H), 1.75-1.81 (m,1Η),1. 88--1· 98(m,2H),2. 06-2. 09(m,1H),2.18-2.26 (m, 1H)，2.33-2..41 (m,1Η),2. 57-2. 63(m,1H),7. 34-7. 45(m,5H)；13CNMR (CDCl3, 400 MHz), δ(ppm)::13. 9』 25.『7，26.0 (two C),,28. 5，28.7,33. 5，47. 0, 52. 7, 118.4，120.0，126. 2，128. 5.,129.4，135 7。 實施例二、2-環己基-2-苯戊二腈的製備
在100 mL單口瓶中依次加入2-環己基-2-苯乙腈(10.0 g,0. 050 mol)、碳酸鉀(10. 4 g,0. 075 mol)、乙腈(35 mL)、丙烯腈(5. 3 g,0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (1.7 g, 0. 004 mol)，將混合物於50°C下充分攪拌，反應進行10小時，TLC跟蹤檢測至反應物完全反應後，加入冰水(50 mL)淬滅反應；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合併有機相依次用水(30 mLX2)、飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥；減壓蒸除溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/V) =4:1)分離得白色固體(11.8 g)，即為2-環己基-2-苯戊二腈，收率為93.6%。上述合成的2-環己基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標或表徵數據同實施例一。實施例三、2-環己基-2-苯戊二腈的製備
在100 mL單口瓶中依次加入2-環己基-2-苯乙腈(10.0 g,0. 050 mol)、碳酸鉀(13. 8 g,0. 100 mol)、乙腈(35 mL)、丙烯腈(5. 3 g,0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (2.1 g, 0. 005 mol)，將混合物於80°C下充分攪拌，反應進行8小時，TLC跟蹤檢測至反應物完全反應後，加入冰水(50 mL)淬滅反應；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合併有機相依次用水(30 mLX 2)、飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥；減壓蒸除溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =4:1)分離得白色固體(11. 67g)，即為2-環己基-2-苯戊二腈，收率為92.6%。上述合成的2-環己基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標或表徵數據同實施例一。實施例四、2-環己基-2-苯戊二腈的製備
在100 mL單口瓶中依次加入2-環己基-2-苯乙腈(10.0 g,0. 050 mol)、碳酸鉀(13. 8 g,0. 100 mol)、乙腈(35 mL)、丙烯腈(5. 3 g,0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (2.1 g, 0. 005 mol)，將混合物於40°C下充分攪拌，反應進行14小時，TLC跟蹤檢測至反應物完全反應後，加入冰水(50 mL)淬滅反應；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合併有機相依次用水(30 mLX2)、飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥；減壓蒸除溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) =4:1)分離得白色固體(12. 50 g)，即為2-環己基-2-苯戊二腈，收率為99.2%。上述合成的2-環己基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標或表徵數據同實施例一。實施例五、2-乙基-2-苯戊二腈的製備
在100 mL單口瓶中依次加入2-乙基-2-苯乙腈(14. 5 g，0. 100 mol)、碳酸鉀(27. 6 g， 0.200 mol)、乙腈(40 mL)、丙烯腈(10. 6 g，0. 200 mol)、聚乙二醇(PEG_400)(4. 2 g，0. 010 mol)，將混合物於40°C下充分攪拌，反應進行14小時，TLC跟蹤檢測至反應物完全反應後， 加入冰水(50 mL)淬滅反應；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合併有機相依次用水(30 mLX2)、 飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥；減壓蒸除溶劑，柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯= 99:1)分離得白色固體(19. 7 g)，即為2-乙基-2-苯戊二腈，收率為99. 5%。上述合成的2-乙基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標或表徵數據如下
1HNMR (CDCl3, 400 MHz)，δ (ppm) 2.07-2. 53 (m, 9H)，7. 34-7. 52 (m, 5H)； 13CNMR (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 13. 5, 35. 9, 46. 9, 117.7， 119.2， 125.6， 129.5，129.9，133.3。實施例六、2-乙基-2-苯戊二腈的製備
在100 mL單口瓶中依次加入2-乙基-2-苯乙腈(14. 5 g，0. 100 mol)、碳酸鉀(20. 7 g， 0.150 mol)、乙腈(40 mL)、丙烯腈(5. 3 g，0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (4.2 g，0. 010 mol)，將混合物於20°C下充分攪拌，反應進行72小時，TLC跟蹤檢測至反應物完全反應後，加入冰水(50 mL)淬滅反應；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合併有機相依次用水(30 mLX2)、 飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥；減壓蒸除溶劑，柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯= 99:1)分離得白色固體(17. 9 g)，即為2-乙基-2-苯戊二腈，收率為90. 4%。上述合成的2-乙基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標或表徵數據同實施例五。實施例七、2-乙基-2-苯戊二腈的製備
在100 mL單口瓶中依次加入2-乙基-2-苯乙腈(14. 5 g，0. 100 mol )、碳酸鉀(13. 8 g， 0.100 mol)、乙腈(40 mL)、丙烯腈(7. 95 g，0. 150 mol)、聚乙二醇(PEG_400)(2. 1 g，0. 005 mol)，將混合物於60°C下充分攪拌，反應進行7小時，TLC跟蹤檢測至反應物完全反應後， 加入冰水(50 mL)淬滅反應；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合併有機相依次用水(30 mLX2)、 飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥；減壓蒸除溶劑，柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯= 99:1)分離得白色固體(19. 1 g)，即為2-乙基-2-苯戊二腈，收率為96.4%。上述合成的2-乙基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標或表徵數據同實施例五。實施例八、2-乙基-2-苯戊二腈的製備
在100 mL單口瓶中依次加入2-乙基-2-苯乙腈(14. 5 g，0. 100 mol)、碳酸鉀(20. 7 g， 0.150 mol)、乙腈(40 mL)、丙烯腈(5. 3 g，0. 100 mol)、聚乙二醇(PEG-400) (4.2 g，0. 010 mol)，將混合物於80°C下充分攪拌，反應進行10小時，TLC跟蹤檢測至反應物完全反應後， 加入冰水(50 mL)淬滅反應；乙酸乙酯萃取(30 mLX3)，合併有機相依次用水(30 mLX2)、 飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥；減壓蒸除溶劑，柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯= 99:1)分離得白色固體(17. 8 g)，即為2-乙基-2-苯戊二腈，收率為90%。上述合成的2-乙基-2-苯戊二腈，經1HNMR, 13CNMR檢測，其產品為純的目標化合物。其各性能指標或表徵數據同實施例五。
權利要求
1.相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，是在有機溶劑中，以2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈、丙烯腈為原料，在相轉移催化劑及鹼作用下，於 2(T80°C下反應 2小時；經乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，減壓蒸除溶劑， 柱層析分離得白色固體，即得。
2.如權利要求1所述相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特徵在於 所述2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈與丙烯腈的摩爾比為1:廣1:2。
3.如權利要求1所述相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特徵在於 所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、苄基三甲基氯化銨、環糊精或聚乙二醇-400。
4.如權利要求1所述相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特徵在於 所述2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈與相轉移催化劑的摩爾比為1 0. 05 1 0. 1。
5.如權利要求1所述相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特徵在於 所述有機溶劑為乙腈、苯、甲苯或四氫呋喃。
6.如權利要求1所述相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特徵在於 所述鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀。
7.如權利要求1所述相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特徵在於 所述2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈與鹼的摩爾比為1 廣1:2。
8.如權利要求1所述相轉移催化法製備2-取代基-2-苯戊二腈的方法，其特徵在於 所述柱層析分離採用的展開劑為石油醚與乙酸乙酯以4:1體積比的混合液；或二氯甲烷與乙酸乙酯以99:1體積比的混合液。
全文摘要
本發明公開了一種相轉移催化法合成藥物中間體2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈的製備方法，屬於化學合成技術領域。該方法是在有機溶劑中，以2-乙基-2-苯乙腈或2-環己基-2-苯乙腈為原料，在相轉移催化劑及鹼作用下，於20~80℃下反應7~72小時，經萃取，洗滌，乾燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得白色固體，即為2-乙基-2-苯戊二腈和2-環己基-2-苯戊二腈。本發明合成的產物單一，產率高(99.5%以上)，純度高(99%以上)；且原料易得，成本較低；反應周期短，效率較高；汙染排放輕，對環境友好。
文檔編號C07C255/33GK102190599SQ20111008372
公開日2011年9月21日 申請日期2011年4月2日 優先權日2011年4月2日
發明者孫貴生, 胡雨來, 黃丹鳳 申請人:西北師範大學