用於治療惡病質的葛瑞林受體激動劑的製作方法

2023-07-18 15:07:36

專利名稱：用於治療惡病質的葛瑞林受體激動劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於在慢性疾病，例如惡性腫瘤、結核病、糖尿病、血液病、內分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、心力衰竭、傳染性疾病及獲得性免疫缺乏綜合症中發生的惡病質的治療劑。尤其，本發明涉及一種對促進生長激素分泌的葛瑞林(ghrelin)受體具有激動活性且由下述通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含該化合物或鹽的藥物組合物在製造用於治療惡病質的藥物中的用途。本發明還涉及一種包括對人或動物給藥本發明的化合物或包含此的藥物組合物的用於治療惡病質的方法。本發明進一步涉及與I種或I種以上的第2活性劑聯合使用的、所述化合物或其藥學上可接受的鹽或包含該化合物或鹽的藥物組合物的用途。此外，本發明涉及一種用於治療所述疾病的包含下述通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物或試劑盒。
權利要求
1.選自由通式(I)的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非對映混合物和光學異構體、以及其藥學上可接受的鹽及前體藥物構成的組中的I種或I種以上物質在製備用於治療人或動物中的惡病質的藥物中的用途
2.選自由通式(II)的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非對映混合物和光學異構體、以及其藥學上可接受的鹽及前體藥物構成的組中的I種或I種以上物質在製備用於治療人或動物中的惡病質的藥物中的用途
3.如權利要求I或2所述的用途，其中，所述化合物選自由下述化合物構成的組或其藥學上可接受的鹽 2-氨基-N- (I- (3a- (R，S)_苄基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R) - 丁基]-異丁醯胺； 2-氨基-N- (I- (3a- (R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R) - 丁基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[I- (3a- (S)-苄基-2-甲基 _3_ 氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R) - 丁基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R，S)-苄基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2_ 氣基-N-[2_ (3a- (R，S) _ 節基-2_ 乙基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-TK氫! _ 批卩坐並[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氣基-N-[2- (3a~ (S)-節基 _2_ 乙基-3-氧代-2,3, 3a, 4,6,7- TK氫 _ 批卩坐並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氛基-N-[2- (3a- (R, S) - (4-氣-節基)~2~ 甲基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2-氣基-N-[2- (3a- (R)- (4-氣-節基)-2-甲基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7- TK氧 _ 批唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2-氣基-N-[2- (3a- (S)- (4-氣-節基)-2-甲基 _3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7- TK氧 _ 批唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2-氨基-N-[2- (3a- (R，S)-苄基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2-氨基-N-[2- (3a- (S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2_ 氣基-N-[2_ (3a- (R，S) _ 節基-2_ 乙基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-TK氫! _ 批卩坐並[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2-氣基-N-[2- (3a~ (S)-節基 _2_ 乙基-3-氧代-2,3, 3a, 4,6,7- TK氫 _ 批卩坐並[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氣基-N-[2- (3a- (R，S) _ 節基-3-氧代-2- (2，2，2-二氣-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2~ 氣基-N-[2~ (3a- (R)-節基 _3~ 氧代 ~2~ (2，2，2~ 二氣 _ 乙基)_2，3，3a, 4，6，7- Tn氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2~ 氣基 _N-[2~ (3a- (S)-節基-3-氧代 ~2~ (2,2,2- 二氣 _ 乙基)_2，3, 3a, 4,6, 7- Tn氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (3a- (R，S)- (4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3_c]吡啶_5_基)-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[I- (R)-苄氧基甲基-2- (3a- (R)- (4-氟-苄基)_2_甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3_c]吡啶-5-基)_2_氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (3a- (S)- (4-氟-苄基)_2_甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3_c]吡啶-5-基)_2_氧代-乙基]-異丁醯胺； 2_ 氣基-N-[2_ (3a- (R, S) _ 節基-2-叔丁基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-八氧 _ 卩比P坐並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2_氣基-N-[2_ (3a- (S) _節基-2-叔丁基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-八氧_卩比卩坐並[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2_ 氣基-N-[2_ (3a- (R, S) _ 節基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-TK氫^ _ 批卩坐並[4, 3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺；2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3_c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2_氣基-N-[2_ (3a- (S) _節基-3-氧代-2, 3, 3a, 4,6, 7-八氧_卩比卩坐並[4, 3-c]批啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (2-甲基-3-氧代-3a- (R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3_c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (2-甲基-3-氧代-3a- (R)-吡啶_2_基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3_c]吡啶_5_基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯 胺； 2-氨基-N-[l- (R)-苄氧基甲基-2- (2-甲基-3-氧代-3a- (S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3_c]吡啶_5_基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代-3a- (R，S)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[I-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a_(R)_吡啶-2-基甲基_2_ (2, 2, 2- 二氣_乙基)~2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批P定-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a_(S)_吡啶-2-基甲基_2_ (2, 2, 2- 二氣_乙基)~2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批P定-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代-3a- (R，S)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[I-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a_(R)_吡啶-2-基甲基_2_ (2, 2, 2- 二氣_乙基)~2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批P定-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a_(S)_吡啶-2-基甲基_2_ (2, 2, 2- 二氣_乙基)~2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批P定-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4_ 二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R，S)-批P定~2~基甲基-2- (2, 2, 2- 二氣_乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (S)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-氨基-N-[I- (R)- (4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R，S)-批P定~2~基甲基-2- (2,2,2- 二氣_乙基)-2, 3, 3a, 4, 5, 7_六氧-批唑並[3,4_c]批啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R) - (4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代-3a_ (R) _卩比唳_2_基甲基_2_ (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4, 5, 7_六氧-卩比唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R) - (4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代-3a_ (S)-卩比唳_2_基甲基_2_ (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4, 5, 7_六氧-卩比唑並[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4_ 二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R，S)-批P定~2~基甲基-2- (2,2,2- 二氣_乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7_六氧-批唑並[4, 3-c]批 啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (S)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R，S)-苄基-2-甲基_3_氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4, 3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (3，4_ 二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (3，4_ 二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺；及 2-氨基-N-[2- (3a- (S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1- (R)- (3，4_ 二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺。
4.如權利要求I或2所述的用途，其中，所述化合物選自由下述化合物構成的組或其藥學上可接受的鹽 2-氨基-N-[2- (3a- (R)-苄基 _2_ 甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-I- (R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-異丁醯胺 '及 2-氨基-N-[l- (R)- (2，4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2- (3-氧代_3a_ (R)-吡唳-2-基甲基-2- (2, 2, 2_ 二氣-乙基)-2, 3, 3a, 4,6, 7-六氧-批唑並[4, 3-c]批啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙醯胺。
5.如權利要求I至4中任一項所述的用途，其中，惡病質為癌症惡病質、結核性惡病質、糖尿病性惡病質、血液病-相關惡病質、內分泌疾病-相關惡病質、慢性阻塞性肺疾病-相關惡病質、慢性腎臟病-相關惡病質、心力衰竭-相關惡病質、傳染性疾病-相關惡病質或獲得性免疫缺乏綜合症-相關惡病質。
6.與I種或I種以上的第2活性劑聯合使用的權利要求I至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途。
7.如權利要求6所述的用途，其中，第2活性劑為任意化療劑、免疫治療劑、動物模型或臨床實踐中已證實對惡病質具有改善作用的藥物及利尿劑。
8.一種惡病質的治療方法，其包括將有效量的權利要求I至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥於人或動物。
9.一種用於治療惡病質的藥物組合物，其包含權利要求I至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
10.一種用於治療惡病質的試劑盒，其包含權利要求I至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
11.如權利要求10所述的試劑盒，其包含權利要求I至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、I種或I種以上的第2活性劑及容器。
12.—種商業用包裝，其包含含有權利要求I至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物及與所述藥物組合物相關的記載事項，所述記載事項說明所述藥物組合物可以或者應當用於治療惡病質。
全文摘要
本發明涉及一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含該化合物或鹽的藥物組合物在製備用於治療惡病質的藥物中的用途。本發明還涉及一種用於治療惡病質的方法，其包括對人或動物給藥本發明的化合物或包含此的藥物組合物。本發明進一步涉及與1種或1種以上的第2活性劑聯合使用的、所述化合物或其藥學上可接受的鹽或包含該化合物或鹽的藥物組合物的用途。此外，本發明涉及一種用於治療所述疾病的包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物及試劑盒。
文檔編號C07D471/04GK102762564SQ201180009948
公開日2012年10月31日 申請日期2011年2月28日 優先權日2010年2月26日
發明者多治見政臣, 島田薰, 野野村和彥, 須藤正樹, 高橋伸行 申請人:拉誇裡亞創藥株式會社