一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑及其應用的製作方法

2023-07-18 20:08:36 1

專利名稱：一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種白三烯受體拮抗劑藥物組合物，更具體的說涉及一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑及其應用。
背景技術：
白三烯(CysLTs)是花生四烯酸的5_脂氧化酶(5_L0)通路的代謝產物，由嗜酸性粒細胞、肥大細胞等炎症細胞產生；引起氣管痙孿的能力比組胺強100 I 000倍，具有增強黏液分泌和微血管通透性的作用。研究表明卵白蛋白(Ovalbumin，OVA)致敏的5_L0基因敲除小鼠對茶鹼的敏感性比野生型對照組明顯降低，氣道嗜酸性粒細胞聚集反應減弱團，白三烯可能通過半胱氨醯白三烯I受體(CysLTl R)進而影響炎症細胞因子的表達參與嗜酸性粒細胞成熟、活化及聚集。臨床證明白三烯受體拮抗劑孟魯斯特鈉(montelukast, MK,又名孟魯司特鈉)改善哮喘症狀。但普通劑量的MK功效主要是解除氣管痙孿。目前臨床控制氣道炎症仍以類固醇藥物為主。本品可減輕哮喘症狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化。輕症哮喘患者科単獨使用該類藥物，但其作用不如吸入激素，中重度哮喘患者可將此類藥物作為聯合治療中的ー種藥物。本品可減少中至重度哮喘患者每天吸入激素的劑量，並可提高吸入激素治療的臨床療效，聯用本品與吸入激素的療效比聯用吸入長效β2-受體激動劑與吸入激素的療效稍差。中國專利(201110255919. I)公開了ー種含孟魯司特和他汀類藥物的藥物組合物，
通過藥物組合降低了孟魯司特得用量，同時具有一定的抗炎作用。

發明內容
研究發現，孟魯斯特鈉是ー個特異性強的白三烯(LTD4)受體拮抗劑，它阻斷半膀胱氨醯白三烯與受體之間的相互作用，從而阻斷器官對白三烯的反應，達到控制哮喘的目的。生物化學和藥理學的生物測定顯示，孟魯司特對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性(與其它有藥理學重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽鹼能和β —腎上腺能受體相比)。孟魯司特能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特並不拮抗CysLT2受體。對於治療哮喘具有顯著地療效。孟魯斯特即是炎症的預防藥物，也是擴張支氣管的緩解藥物。對慢性支氣管炎大鼠氣道粘蛋白高分泌作用的試驗，證明了孟魯斯特鈉可以明顯的抑制慢性支氣管炎大鼠氣道粘蛋白高分泌，即抑制杯狀細胞的增生，又可以抑制粘蛋白合成，降低分泌細胞粘蛋白水平，並抑制分泌釋放機制，最終使BALF中的粘蛋白顯著減少。鈣劑其機制是鈣離子能控制炎症與水腫，降低毛細血管的同透性。増加毛細血管壁的緻密性，有消炎，防止滲出和抗過敏等作用。但是，鈣劑不能從根本上阻斷變態反應的發生，只能減輕症狀；本發明採用水溶性好，生物利用高，其吸收不依賴胃酸的枸緣酸鈣。本發明提供了ー種以孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣為活性成分的藥物組合，其具體發明內容為一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物，藥物組合由孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣兩種活性成分組成。所述孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的重量比為4 11:2 6。—種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑，在上述的孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的配方中還添加了甜菊糖苷、阿斯巴甜、羥丙基-環糊精和羧甲澱粉鈉。所述孟魯斯特鈉、枸緣酸鈣、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羥丙基-β -環糊精和羧甲澱粉鈉的重量比為4 11:2 6:1 3:3 9:20 90:90 150。所述所述孟魯斯特鈉、枸緣酸鈣、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羥丙基-β -環糊精和羧甲澱粉鈉的重量比為9:4:2:6:50:100ο一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑的製備方法，所述方法為根據權利要求1-5任一所述配方稱取藥物，分別粉碎，投入幹法制粒機，幹法制粒，得到孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑。所述的用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑在製備治療過敏性鼻炎的藥物中的應用。所述的用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑在製備治療過敏性哮喘的藥物中的應用。本發明的有益技術效果是本發明提供的藥物組合為孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的組合藥物,可以有效治療過敏性哮喘和過敏性鼻炎，同時避免了傳統藥物對患者病灶血管壁的損害，療效較傳統的藥物更好，同時組合中採用枸緣酸鈣顆粒劑溶解度好。
具體實施例方式實施例I孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑的製備I所述孟魯斯特鈉、枸緣酸鈣、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羥丙基環糊精和羧甲澱粉鈉的重量比為4 11:2 6:1 3:3 9:20 90:90 150。稱取藥物孟魯斯特鈉9g，枸緣酸鈣4g，甜菊糖苷2g，阿斯巴甜6g，羧甲澱粉鈉50g,輕丙基-β -環糊精IOOg ；將羥丙基-β -環糊精製成45-60°C飽和水溶液後，以轉速750r/min-3000r/min的轉速保持攪拌狀態；將孟魯斯特鈉和枸緣酸鈣溶解到羥丙基-β -環糊精中，噴霧乾燥製成環糊精包埋物；然後將混合甜菊糖苷、阿斯巴甜和羧甲澱粉鈉幹法制粒得到孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑，姆包顆粒劑中含孟魯斯特鈉9mg,作為實驗組I。稱取藥物孟魯斯特鈉4g，枸緣酸鈣6g、甜菊糖苷lg，阿斯巴甜3g，羥丙基-β-環 糊精20g，羧甲澱粉鈉90g ;按上述方法得到孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑每包顆粒劑中含孟魯斯特鈉4mg，作為實驗組II。稱取藥物孟魯斯特鈉llg，枸緣酸鈣2g，甜菊糖苷3g，阿斯巴甜9g，羥丙基-β -環糊精90g，羧甲澱粉鈉150g;按上述方法得到孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑，每包顆粒劑中含孟魯斯特鈉llmg，作為實驗組III。實施例2孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑實驗組I對過敏性哮喘的活性考察豚鼠，體重為220_280g，實驗共分6組，豚鼠第Id腹腔注射10%卵蛋白(新鮮雞蛋清)生理鹽水ImL致敏，致敏12d除兩組對照藥灌胃外，治療組灌胃給藥實施例I得到的實驗組I，藥物量按孟魯斯特鈉含量計算，對照組給藥氨茶鹼，藥物量按氨茶鹼含量計算，每天I次，共7次。致敏14d將豚鼠置於誘咳引喘儀內，通入1%卵蛋白生理鹽水激發，毎次15min，隔天I次，共3次。在第3次激發時，測定末次給藥Ih後豚鼠引喘潛伏期(即從噴霧開始到豚鼠出現點頭呼吸的時間)。對哮喘豚鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白細胞總數的測定，末次激發後24h，用生理鹽水6mL連續反覆3次進行豚鼠支氣管肺泡灌洗並回收灌洗液。以1:1比例加入白細胞計數液，用細胞計數板計數自細胞總數。所有數據用均數土標準差i± s表示。組間比較用t檢驗，應用DAS2. I. I版軟體進行處理，具體結果如表1、2所示。表I孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑對哮喘豚鼠引喘潛伏期的影響(5土s) MM劑量(mg/kg)動物數(只) 引喘潛伏期(S)
模型對照組 1083.00土31.22孟魯斯特鈉紺合藥物顆粒劑低劑量組 5 10109. 20土33. 47*孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑中劑暈組 10 10121.20±41.61*盂魯斯特鈉組合藥物顆粒劑高劑量組 25 IU144. 20±41. 55**_氨茶鹼對照組_46. 5_IU _132. 50±37. 98** —*P < O. 05 (與模型對照組比)Tp < 0.01 (與模型對照組比)由表I可見，孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑低、中、高劑量和氨茶鹼組對豚鼠引喘潛伏期均比模型對照組延長，與模型對照組相比差別有顯著意義(p〈0. 05)，表明孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑具有平喘作用。表2孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑對哮喘豚鼠支氣管肺泡灌洗液中白細胞總數的影響(Sis)
Em劑量(mg/kg) 動物數〔只)引喘潛伏斯(s)
模型對照組104.67±2.39
孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑低劑量組5102. 85 土 I. 47*
孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑中劑量組10102. 60 ±1.61*
孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑高劑量組25102. 01 ±1.55*
氨茶鹼對照組46.5102.64±1.09**P < O. 05 (與模型對照組比)ΓΡ < 0.01 (與模型對照組比)由表2可見，孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑低、中、高劑量和氨茶鹼組豚鼠支氣管肺泡灌洗液中白細胞總數低於模型對照組，與模型對照組相比差別有顯著意義(Ρ〈0.05)。表明孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑具有減輕豚鼠氣道炎症作用。過敏性哮喘的機制屬於I型超敏反應，過敏原進入機體刺激免疫系統產生相應的IgE抗體，IgE抗體附著在肥大細胞及嗜鹼性細胞上使之致敏，當同一抗原再次進入機體後，即與肥大細胞及嗜鹼性細胞表面的IgE抗體發生抗原抗體反應，導致肥大細胞及嗜鹼性細胞脫顆粒並釋放生物活性介質，作用於不同的組織和器官，產生不同的病理生理反應。臨床表現為支氣管哮喘等。將卵白蛋白這種大分子蛋白質異物注入豚鼠體內，經過一定的時間，豚鼠會產生其特異性的抗體IgE。當豚鼠經呼吸道再次吸入卵白蛋白(抗原)攻擊吋，引起豚鼠變態反應，釋放過敏介質，導致哮喘及氣道炎症反應，造成豚鼠過敏反應性哮喘模型。本研究通過吸入卵蛋白氣霧建立豚鼠哮喘模型來觀察孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑對哮喘豚鼠的影響，結果顯示，孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑能延長豚鼠引喘潛伏期，減少哮喘豚鼠支氣管肺泡灌洗液中自細胞總數，與模型對照組相比差別有顯著意義(P〈0.05)。表明孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑對豚鼠過敏性哮喘模型具有平喘、抗炎作用。實施例3孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑實驗組II對過敏性哮喘的活性考察採實施例2相同的方法考察實施例I得到的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑實驗組II對過敏性哮喘的活性，具體結果如表3、4所示。表3孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑對哮喘豚鼠引喘潛伏期的影響(Sis)
權利要求
1.一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物，其特徵在於組合藥物由孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣兩種活性成分組成。
2.根據權利要求I所述的用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物，其特徵在於所述孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的重量比為4 11: 2 6。
3.一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑，其特徵在於在權利要求I或2所述的孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的配方中還添加了甜菊糖苷、阿斯巴甜、羥丙基-β-環糊精和竣甲 疋粉納。
4.根據權利要求3所述的用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑，其特徵在於所述孟魯斯特鈉、枸緣酸鈣、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羥丙基-β-環糊精和羧甲澱粉鈉的重量比為4 11: 2 6:1 3:3 9:20 90:90 150。
5.根據權利要求4所述的用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑，其特徵在於所述所述孟魯斯特鈉、枸緣酸鈣、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羥丙基-β -環糊精和羧甲澱粉鈉的重量比為 9:4:2:6:50:100。
6.一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑的製備方法，其特徵在於所述方法為根據權利要求1-5任一所述配方稱取藥物，分別粉碎，投入幹法制粒機，幹法制粒，得到孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑。
7.權利要求1-6任一所述的用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑在製備治療過敏性鼻炎的藥物中的應用。
8.權利要求1-6任一所述的用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑在製備治療過敏性哮喘的藥物中的應用。
全文摘要
一種用於治療哮喘的孟魯斯特鈉組合藥物顆粒劑及其應用，藥物組合由孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣兩種活性成分組成;所述孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的重量比為4～11:2～6;本發明提供的藥物組合為孟魯斯特鈉與枸緣酸鈣的組合藥物，可以有效治療過敏性哮喘和過敏性鼻炎，同時避免了傳統藥物對患者病灶血管壁的損害，療效較傳統的藥物更好，同時組合中採用枸緣酸鈣顆粒劑溶解度好。
文檔編號A61K31/47GK102688238SQ201210200999
公開日2012年9月26日 申請日期2012年6月18日 優先權日2012年6月18日
發明者何遠東, 姜豔紅, 李小林, 楊莉, 梅勇, 羅磊, 陳露, 馬貴勇 申請人:重慶康刻爾製藥有限公司