凋亡信號調節激酶抑制劑的製作方法
2023-07-19 01:31:21 2
專利名稱：凋亡信號調節激酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有酶抑制活性的新型化合物，並涉及其在治療ASKl介導的病症中的應用，包括自身免疫性疾病、炎性疾病，包括慢性腎臟疾病、心血管疾病和神經退行性疾病。本發明還涉及其製備方法，以及涉及包含該化合物的藥物組合物。
背景技術：
有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號級聯使細胞外和細胞內系列事件與適當的細胞應激反應相連，包括細胞生長、分化、炎症和凋亡(Kumar，S.，Boehm, J.和Lee.， J. C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726 ；Pimienta, G.和 Pascual，J. (2007) Cell Cycle, 6 :2826_2632)。MAPK存在三個種類，MAP3K、MAP2K和MAPK，它們可被依次地激活。 ΜΑΡ3Κ直接響應於環境信號並使ΜΑΡ2Κ發生磷酸化，ΜΑΡ2Κ進一步使特定的MAPK發生磷酸化。然後MAPK通過使細胞基質(包括調節基因表達的轉錄因子)發生磷酸化，介導合適的細胞反應。
凋亡信號調節激酶I (ASKl)為有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(「ΜΑΡ3Κ」)家族的成員，其激活c-Jun N末端蛋白激酶(「JNK」)和ρ38ΜΑΡ激酶(Ichijo，H.，Nishida, E. , Irie, K. , Dijke, P. T. , Saitoh, Μ. , Moriguchi, Τ. , Matsumoto, K. , Miyazono, K.和 Gotoh, Y. (1997) Science，275，90-94)。ASKl可被多種刺激激活，包括氧化應激、活性氧種類(ROS)、LPS、TNF-a、FasL, ES 應激和增加的細胞內鈣濃度(Hattori，K.，Naguro, I.， Runchel, C.和 Ichijo, H. (2009)Cell Comm. Signal. 7:1-10 ；Takeda, K.，Noguchi, T.， Naguro, I.和 Ichijo, H. (2007)Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48:1-8. 27 ；Nagai, H., Noguchi, T.，Takeda, K.和 Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6)。響應於這些信號，通過在Thr838處發生自磷酸化ASKl發生激活，並進一步使MAP2K發生磷酸化，例如MKK3/6和MKK4/7，它們然後分別磷酸化和激活p38和JNK MAPK0 ASK2與MAP3K相關， MAP3K 與 ASKl 具有 45% 的序列同源性(Wang, X. S.，Diener, K.，Tan, T-H.和 Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37)。雖然 ASK2 組織分布有限，但已報導在一些細胞類型中，ASKl和ASK2可發生相互作用並在蛋白複合物中一起起作用(Takeda，K.， Shimozono, R. , Noguchi, Τ. , Umeda, Τ. ,Morimoto, Y. ,Naguro,I. ,Tobiume,K. ,Saitoh,Μ., Matsuzawa,A. Ichijo,H. (2007) J. Biol. Chem. 282:7522-7531 ；Iriyama,T.等人，(2009) Embo J. 28:843-853)。在無應激的情況下，ASKl通過與其抑制劑硫氧還蛋白(Trx)結合 (Saitoh, M. , Nishitoh, H. , Fuji, Μ. , Takeda, K. , Tobiume, K. , Sawada, Y. , Kawabata, Μ., Miyazono,K. Ichijo,H. (1998)Embo J. 17:2596-2606)以及通過與 AKT 結合(Zhang, L.， Chen, J.和 Fu，H. (1999)Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 96:8511-8515)，保持非活動狀態。
ASKl蛋白的磷酸化作用可導致細胞凋亡或其他的細胞反應，取決於細胞類型。已報導ASKl的激活和信號傳導可對很多疾病發揮重要作用，包括神經退行性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和代謝性疾病。此外，ASKl還涉及在缺血和心、腦和腎的再灌注之後，介導器官損傷(Watanabe 等人，(2005) BBRC 333，562-567 ;Zhang 等人，(2003)LifeSci 74-37-43 ;Terada 等人，(2007)BBRC 364:1043-49)。最新證據表明 ASK2 (單獨地或在與ASKl的複合物中)也可對人類疾病發揮重要作用。因此，作為ASKl和ASK2信號複合物的抑制劑起作用的治療性藥物可用於治療或改善患有這些病症的患者的生活。
美國專利公開號2007/0276050描述了用於鑑別用來預防和/或治療心血管疾病的ASKl抑制劑的方法以及用於預防和/或治療動物心血管疾病的方法。所述方法包括為動物施用ASKl抑制劑並可選地施用高血壓化合物。
美國專利公開號2007/0167386報導了用於預防和治療心力衰竭中至少一個的藥物，所述藥物包括在心肌細胞中抑制ASKl蛋白功能性表達的化合物；以及用於篩選藥物的方法。
W02009027283公開了三唑吡啶化合物，及其製備方法，以及用於治療自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病和神經退行性疾病的方法。發明內容
因此，本發明提供了作為ASKl抑制劑起作用的新型化合物。在第一個方面，本發明涉及式(I)的化合物
權利要求
1.一種式(I)化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中X1為N。
3.根據權利要求I或2所述的化合物，其中R1為I至6個碳原子的可選地取代的烷基或3至8個碳原子的可選地取代的環烷基，R2為可選地取代的雜芳基，並且X5為C(R3)，其中R3為氫、滷素、I至6個碳原子的烷基、或I至6個碳原子的烷氧基。
4.根據權利要求I至3所述的化合物，其中R4和R5獨立地選自氫、滷素、I至4個碳原子的烷基、以及I至4個碳原子的烷氧基，R1為環烷基，並且X2和X4為C(R3)，並且X3為S，其中R3為氫或甲氧基。
5.根據權利要求I至4所述的化合物，其中R2為可選地取代的咪唑基或可選地取代的吡啶基。
6.根據權利要求5所述的化合物，選自 N- (5- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-5-(6_環丙基吡啶-3-基)-2_甲氧基苯甲醯胺； N- (5- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-5-(6_環丙基吡啶-3-基)_2，4- 二甲氧基苯甲醯胺； 。5-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲醯胺；以及 。5-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩_3_基)_2_氟苯甲醯胺。
7.根據權利要求I至3所述的化合物，其中R2為可選地被環烷基取代的雜芳基，X2為N，X3為S，且X4為CH，並且X5為CH、C-滷素、或C-烷氧基。
8.根據權利要求7所述的化合物，選自 。3-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)苯甲醯胺； 。5-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲醯胺；以及 。5-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-2_氟苯甲醯胺。
9.根據權利要求I至2所述的化合物，其中X5為N。
10.根據權利要求1、2、或9所述的化合物，其中X2為C(Rs)，X3為S，且X4為C(Rs)，並且R4和R5獨立地選自氫、滷素、I至4個碳原子的烷基、以及I至4個碳原子的烷氧基。
11.根據權利要求1、2、9或10所述的化合物，其中R1為可選地被選自以下的1、2或3個取代基取代的烷基羥基、滷素、3至6個碳原子的環烷基和苯基，並且R2為被環烷基取代的咪唑基。
12.根據權利要求11所述的化合物，選自 (S) -4- (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4- (3-甲基丁烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺； (S)-4-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-(l，1，I-三氟丙烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺； (S) -4- (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4- (I-苯乙基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺； 。4-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4- (3-羥基丁烷 _2_ 基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺；4- (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4- (3-羥基丁烷 _2_ 基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺；以及 4_ (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-(4，4，4-三氟 _3_ 羥基丁烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺。
13.根據權利要求1、2、或9所述的化合物，其中R2為可選地被可選地取代的烷基或可選地取代的環烷基取代的雜芳基，X2為N，X3為S，並且X4為CH。
14.根據權利要求1、2、9、或13所述的化合物，其中R4和R5獨立地選自氫、滷素、I至4個碳原子的烷基、以及I至4個碳原子的烷氧基。
15.根據權利要求1、2、9、13、或14所述的化合物，其中R2為咪唑基或吡啶基，兩者都可選地被選自以下的1、2、或3個取代基取代1至4個碳原子的烷基以及3至6個碳原子的環燒基。
16.根據權利要求1、2、9、或13-15所述的化合物，其中R1為可選地被選自以下的1、2或3個取代基取代的烷基羥基、滷素、3至6個碳原子的環烷基、以及苯基。
17.根據權利要求1、2、9、或13-16所述的化合物，其中R1為可選地被選自以下的1、2或3個取代基取代的燒基輕基或齒素。
18.根據權利要求1、2、9、或13-17所述的化合物，選自 4_ (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-(4，4，4-三氟 _3_ 羥基丁烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶醯胺； (S) -4- (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (2- (4- (3-甲基丁烷 _2_ 基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶醯胺； (S)-4-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-(l，1，I-三氟丙烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶醯胺； 4_ (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-異丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶醯胺； (S) -4-(4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-5_ 甲基-N-(2-(4-(l，1，I-三氟丙烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶醯胺；以及 (S) -4-(4-叔丁 基-IH-咪唑-I-基)-5_ 甲基-N-(2-(4-(l，1，I-三氟丙烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶醯胺。
19.根據權利要求1、2、9、或13所述的化合物，其中R1為可選地被選自以下的1、2或3個取代基取代的環烷基羥基、滷素、3至6個碳原子的環烷基、以及苯基。
20.根據權利要求1、2、9、13、或19所述的化合物，其中R4和R5獨立地選自氫、滷素、I至4個碳原子的烷基、以及I至4個碳原子的烷氧基。
21.根據權利要求1、2、9、13、19、或20所述的化合物，其中R2為可選地取代的咪唑基或可選地取代的吡啶基。
22.根據權利要求1、2、9、13、或19-21所述的化合物，其中R1為環丙基。
23.根據權利要求22所述的化合物，選自 .6-環丙基-N- (2- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)_3，4』 -雙吡啶-2』 -甲醯胺； N- (2- (4-環丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-3，4』 -雙吡啶-2』 -甲醯胺；4- (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (2- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶醯胺，以及 4_ (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-甲基吡啶醯胺。
24.根據權利要求1、2、或9所述的化合物，其中R2為可選地被可選地取代的烷基或可選地取代的環烷基取代的雜芳基，X2為CH，X3為S，並且X4為CH。
25.根據權利要求1、2、9、或24所述的化合物，其中R1為烷基或環烷基，兩者都可選地被選自以下的1、2或3個取代基取代輕基、滷素、3至6個碳原子的環烷基、以及苯基；並且R2為可選地取代的咪唑基或可選地取代的吡啶基。
26.根據權利要求1、2、9、24、或25所述的化合物，選自 4- (4-溴-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺； (R) -4- (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-(2，2- 二甲基環丙基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺； (S) -4- (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-(2，2- 二甲基環丙基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺； 4- (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶醯胺； N- (5- (4-環丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-3，4』 -雙吡啶-2』 -甲醯胺；6-環丙基-N- (5- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)_3，4』 -雙吡啶-2』 -甲醯胺； N- (5- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)~4~ (4-環丙基_5_甲基-IH-咪唑-I-基)吡啶醯胺； N- (5- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)~4~ (4-(吡啶-2-基)-IH-咪唑-I-基)吡啶醯胺； 4_ (4-環丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-5-甲基吡啶醯胺；以及 4- (4-叔丁 基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩_3_基)批唳醯胺。
27.根據權利要求1、2、或9所述的化合物，其中R2為可選地被可選地取代的烷基或可選地取代的環烷基取代的雜芳基，且X2為N，X3為CH，並且X4為S。
28.根據權利要求1、2、9、或27所述的化合物，其中R1為烷基或環烷基，兩者都可選地被選自以下的1、2或3個取代基取代輕基、滷素、3至6個碳原子的環烷基、以及苯基。
29.根據權利要求1、2、9、27、或28所述的化合物，選自 4-(1Η-苯並[d]咪唑-I-基)-N-(4-(4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)吡啶醯胺； N- (4- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3，4』 -雙吡啶-2』 -甲醯胺；以及 N- (4- (4-環丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)_6_甲氧基-3，4』 -雙吡唳_2』 -甲醯胺。
30.一種藥物組合物，包含有效量的式(I)的一種或多種化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
31.一種治療哺乳動物體內通過用ASKl抑制劑治療可以緩解的疾病狀態的方法，包括向需要它的哺乳動物施用治療有效劑量的式(I)化合物。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述疾病狀態選自由以下組成的組中自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性腎病，心腎疾病，包括腎臟疾病、纖維化疾病、呼吸系統疾病、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、急性肺部損傷、急性和慢性肝臟疾病、以及神經退行性疾病等。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物其中X1、X2、X3、X4、X5、R、R1、R2如上定義。所述化合物具有凋亡信號調節激酶(「ASK1」)抑制活性，並且因此用於治療ASK1介導的病症，包括自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性腎病、心腎疾病，包括腎臟疾病、纖維化疾病、呼吸系統疾病、COPD、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性和慢性肝臟疾病、以及神經退行性疾病。本發明還涉及包含一種或多種式(I)化合物的藥物組合物，以及涉及所述式(I)化合物的製備方法。
文檔編號A61K31/4196GK102985418SQ201180033172
公開日2013年3月20日 申請日期2011年6月30日 優先權日2010年7月2日
發明者布裡頓·科爾基, 格雷戈裡·諾特, 傑夫·扎布沃茨基 申請人:吉利德科學股份有限公司