N-取代α-胺基酸衍生物及其製備方法與應用的製作方法

2023-07-18 18:05:31

專利名稱：N-取代α-胺基酸衍生物及其製備方法與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及N-取代α -胺基酸衍生物、其製備方法、對神經元具有再生和保護作 用的藥物組合物以及在製備有助於改善神經系統功能包括治療腦功能障礙、記憶衰退及因 腦供血不足或神經遞質缺乏導致的功能障礙疾病的藥物製劑中的應用。
背景技術：
90年代初，科學家發現化合物Π(506對雞胚神經元軸突觸有再生作用，這種化合 物又被稱為神經營養因子(Neuroimminophilins)。1995年，Bruce G. Gold等人發現，小 劑量的神經營養因子對體外的粉碎性坐骨神經的再生和功能恢復有放大作用。2002年， Esther Udina等人的進一步研究表明，神經營養因子對坐骨神經粉碎的小鼠模型中的軸突 再生速率有強化作用。神經營養因子通過與FKBP-12的作用抑制了 T細胞介導的免疫應答反應，在體外 的神經元植株和體內實驗中獲得了神經保護作用和神經營養作用。儘管目前對神經營養因 子的神經保護作用的具體機制尚不清楚，但有研究表明，它和FKBP-12的相互作用導致了 它對鈣調磷酸酶的抑制，進而抑制了凋亡性細胞死亡調控蛋白BAD的去磷酸化作用。而這 將抑制BAD啟動預凋亡信號的作用。此後，隨著對神經營養因子的研究逐漸深入，開發出了一系列具有生物活性的物 質。2001年，Xin Guo等人報導了神經營養因子的類似物L685818對中腦的多巴胺能神經 元具有再生和保護作用。2002年，Gregory S. Hamilton等人合成出了一系列1-(3，3-二甲 基-2-氧代戊醯基)或1-(2-環己基草醯基)氮雜環-2-羧酸酯、醯胺和硫醇酯的化合物， 而且也被證實具有生物活性。此外，Holt Dennis Α.等報導了一類以N-醯基-哌啶-2-羧 酸和N-醯基-脯氨酸為母核的化合物(WO 9606097Α1, WO 9731898Α1，W09731899A1)，此 類化合物除了具有對神經元的再生作用外，還除去了原來神經營養因子的免疫抑制作用。 Weinstein David也報導了一類與此類似的具有生物活性的化合物(W02009079007)。這些 化合物都或多或少含有神經營養因子的α -酮醯胺的特徵，並且有類似神經營養因子的生 物活性特徵。人們認為這些神經營養因子及其類似化合物對早老性痴呆及腦中風後遺症的治 療是有用的，而且，作為伴隨細胞變性引起的中樞神經損傷和末梢神經損傷的治療藥是很 有用的。當作為中樞神經損傷的治療藥時，從其物理特性判斷，必須直接向腦室內給藥，在 實際應用中問題很多。因此，人們期待著更簡單的給藥方法以及具有神經營養因子作用的 低分子化合物的治療藥。本發明的目的就在於提供具有神經營養因子作用的新化合物。為 此本發明人對很多化合物進行了研究，結果發現了一類具有動物和人體生物活性的N-取 代α-胺基酸衍生物，從而完成了本發明。
權利要求
1.下述通式(I)表示的N-取代α-胺基酸衍生物、其各種鹽、該鹽的水合物、各種光學 異構體的單體、或其各種光學異構體的混合物
2.根據權利要求1所述的N-取代α-胺基酸衍生物，其特徵在於其中ApA2所表示的 取代基是連接在通式(I)中NCHC00H結構上形成天然α-胺基酸的基團，天然α-胺基酸為 脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯 丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨酸、穀氨醯胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸， 或~、A2相連形成含有一個N雜原子的5 6元雜環或苯並雜環。
3.根據權利要求1所述的N-取代α-胺基酸衍生物，其特徵在於其中A4、A5表示H、甲 基、乙基、或A4、A5相連形成含有兩個0雜原子的5 6元雜環。
4.根據權利要求1所述的N-取代α-胺基酸衍生物，其特徵在於其中A3表示H、甲基 或乙基。
5.一種根據權利要求1、2、3或4所述的N-取代α-胺基酸衍生物的製備方法是按如 下步驟步驟一將相應的羧酸與苄醇，在對甲苯磺酸的催化下形成苄酯， 或將相應的羧酸在氯化亞碸的存在下，與乙醇反應成酯， 步驟二 在4-(N，N- 二甲氨基)吡啶的催化下將步驟一中的產物 與4，4-二甲基四氫呋喃-2，3-二酮進行縮合， 步驟三將步驟二中的產物與光氣反應成醯氯， 步驟四將步驟三中的氯與二取代苯乙胺反應， 步驟五將步驟四中的產物進行氫解將酯還原為羧酸， 或在鹼作用下將酯水解為羧酸，其特徵在於步驟三中醯化試劑為三光氣，溶劑為四氫呋喃，步驟四中催化劑為三乙 胺，溶劑為四氫呋喃，步驟五中氫解的催化劑為鈀碳，或水解選用鹼為氫氧化鋰。
6.對神經元具有再生和保護作用的藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1、 2、3或4所述的N-取代α -胺基酸衍生物和藥學上可接受的載體。
7.根據權利要求1、2、3或4所述的N-取代α-胺基酸衍生物在製備有助於改善神經 系統功能包括治療腦功能障礙、記憶衰退及因腦供血不足或神經遞質缺乏導致的功能障礙疾病的藥物製劑中的應用。
全文摘要
本發明涉及下述通式(I)表示的N-取代α-胺基酸衍生物、其各種鹽、該鹽的水合物、各種光學異構體的單體、或其各種光學異構體的混合物，其中A1、A2所表示的取代基是在通式(I)中的NCHCOOH結構上連接形成α-胺基酸的基團，或A1、A2相連形成含有一個N雜原子的5～6元雜環或苯並雜環，A3表示H或1～3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，A4、A5表示H、1～3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或A4、A5相連形成含有兩個O雜原子的5～6元雜環。本發明還涉及該類N-取代α-胺基酸衍生物的製備方法、對神經元具有再生和保護作用的藥物組合物以及在製備有助於改善神經系統功能包括治療腦功能障礙、記憶衰退及因腦供血不足或神經遞質缺乏導致的功能障礙等疾病的藥物製劑中的應用。
文檔編號A61P25/00GK102086193SQ20091022052
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月8日 優先權日2009年12月8日
發明者李嘉和, 王穎實 申請人:深圳市天和醫藥科技開發有限公司