吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶的製作方法

2023-07-14 21:05:11 2

專利名稱：吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶的製作方法
技術領域：
本發明涉及吡咯並喹啉醌的二鈉鹽的新型結晶及其製備方法。
背景技術：
卩比咯並喹啉醌(PyrroloquinolineQuinone, PQQ)是最早從微生物中發現的小分子化合物，它是細菌中多種重要酶類的輔基，在高等真核生物體內也有存在，並廣泛分布於人體各組織器官。PQQ是一種無味無嗅的化合物，其分子式如結構式I所示
權利要求
1.一種吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶A，其特徵在於，所述結晶A用Cu-K α射線衍射得到的X-射線粉末衍射圖譜在如下的2 Θ角度有衍射峰9. 6±0. 2°、11.6±0. 2°、14. 9±0. 2 °、16. 0±0. 2 °、18. 8±0. 2 °、19. 4±0. 2 °、20. 4±0. 2 °、21.9±0. 2 °、22·7±0·2 °、23·2±0·2 °、25·6±0·2 °、33· 7±0· 2 °、35·0±0·2 °、35·8±0·2 °、36. 7±0. 2°、38. 0±0. 2°、38. 6±0. 2°。
2.如權利要求I所述的二鈉鹽結晶Α，其特徵在於，所述結晶A用Cu-Kα射線衍射得到的X-射線粉末衍射圖譜在如下的2 Θ角度有衍射峰9. 2±0. 2°、9.6±0. 2°、11.6±0. 2 °、13. 5±0. 2 °、14. 9±0. 2 °、16. 0±0. 2 °、18. 2±0. 2 °、18. 8±0. 2 °、19·4±0·2 °、20·4±0·2 °、21·9±0·2 °、22· 7±0· 2 °、23· 2±0· 2 °、23·8±0·2 °、25·6±0·2 °、26·4±0·2 °、27· 3±0· 2 °、28· 4±0· 2 °、30· 7±0· 2 °、31· 7±0· 2 °、32·4±0·2 °、33·7±0·2 °、35·0±0·2 °、35·8±0·2 °、36· 7±0· 2 °、38·0±0·2 °、38·6±0·2°。
3.如權利要求I所述的二鈉鹽結晶Α，其特徵在於，所述結晶A用Cu-Kα射線衍射得到的X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖I所示。
4.一種吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶B，其特徵在於，所述結晶B用Cu-K α射線衍射得到的X-射線粉末衍射圖譜在如下的2 Θ角度有衍射峰8. 1±0. 2°、9.0±0.2°、10·1±0·2 °、13·7±0·2 °、16·4±0·2 °、17·6±0·2 °、18·2±0·2 °、23·9±0·2 °、25·8±0·2°、27·2±0·2°、31·0±0·2°、39· 5±0· 2°。
5.如權利要求4所述的二鈉鹽結晶B，其特徵在於，所述結晶B用Cu-Kα射線衍射得到的X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖5所示。
6.製備權利要求I 3中任一項所述的二鈉鹽結晶A的方法，其特徵在於，所述製備方法選自下組 (A)混懸結晶法在20°C 60°C溫度範圍內，將吡咯並喹啉醌二鈉鹽與溶劑攪拌至平衡得到混懸液，過濾得到所述二鈉鹽結晶A ； (B)緩慢揮發法將吡咯並喹啉醌二鈉鹽與溶劑攪拌、混勻至溶解，並在20°C 60°C的條件下將溶劑揮幹，得到所述二鈉鹽結晶A ； (C)反溶劑沉澱結晶法在20 60°C的溫度範圍下，將吡咯並喹啉醌二鈉鹽溶解在高溶解度溶劑中，在所得體系中加入低溶解度反溶劑以析出所述二鈉鹽結晶A， 其中，25°C下，吡咯並喹啉醌二鈉鹽在所述高溶解度溶劑中的溶解度> O. 35g/100g溶齊U，吡咯並喹啉醌二鈉鹽在所述低溶解度反溶劑中的溶解度< O. 15g/100g溶劑。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述方法(A)、(B)和(C)中所用的溶劑分別選自下組，其中的比例為體積比 方法㈧乙腈、甲醇、乙醇、/K、乙燒、庚燒、甲醇水、乙醇水、丙酮水、乙腈水、四氫呋喃水、甲醇己烷、乙醇己烷、乙腈己烷、四氫呋喃己燒、甲醇甲基叔丁基醚、乙醇甲基叔丁基醚、甲醇甲苯、乙醇甲苯、乙腈甲苯、甲醇:甲基異丁基酮、甲苯乙燒，其中各混合溶劑中各溶劑的體積比為5:廣1:5，優選2:廣1:2，更優選1:1 ; 方法(B):甲醇水、乙醇水、異丙醇水、丙酮水、乙腈水、四氫呋喃水，其中各混合溶劑中各溶劑的體積比為10: f 1:10，優選5: f 1:5 ； 方法(C)中的高溶解度溶劑為水，低溶解度反溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈和四氫呋喃。
8.製備權利要求4 5中任一項所述的二鈉鹽結晶B的方法，其特徵在於，所述製備方法選自下組 (A』)混懸結晶法在20°C 60°C溫度範圍內，將吡咯並喹啉醌二鈉鹽與溶劑攪拌至平衡得到混懸液，過濾得到所述二鈉鹽結晶B ;或 (B』)緩慢揮發法將吡咯並喹啉醌二鈉鹽與溶劑攪拌、混勻至溶解，並在20°C 60°C的條件下將溶劑揮幹，得到所述二鈉鹽結晶B。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述方法(A』)和(B』)中所用的溶劑分別選自下組，其中的比例為體積比 方法(A』)丙酮、異丙醇、異戊醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、硝基甲烷、乙醚、甲乙酮、丙酮乙烷、甲乙酮乙烷、硝基甲烷乙烷、乙酸乙酯乙烷、甲基叔丁基醚乙燒、甲苯乙烷、丙酮甲基叔丁基醚、甲乙酮甲基叔丁基醚、乙腈甲基叔丁基醚、四氫呋喃甲基叔丁基醚、硝基甲烷甲基叔丁基醚、乙酸乙酯甲基叔丁基醚、丙酮甲苯、甲乙酮甲苯、四氫呋喃甲苯、硝基甲烷甲苯、乙酸乙酯甲苯、丙酮甲基異丁基酮、甲乙酮甲基異丁基酮、乙腈甲基異丁基酮、四氫呋喃甲基異丁基酮、硝基甲烷甲基異丁基酮、乙酸乙酯甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚甲基異丁基酮、甲苯甲基異丁基酮、四氫呋喃乙烷，其中各混合溶劑中各溶劑的體積比為5: f 1:5，優選2: f 1:2，更優選1:1 ； 方法(B』)異丙醇水、四氫呋喃水，其中各混合溶劑中各溶劑的體積比為10:1 1:10，優選5:1 1:5，更優選4:1 1:4。
10.一種組合物或包裝品，其包含 (I)權利要求I 3中任一項所述的吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶A、權利要求4 5中任一項所述的吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶B、通過權利要求6 7中任一項所述的方法製備的吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶A和/或通過權利要求8 9中任一項所述的方法製備的吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶B ； (II)藥學上、生理學上或製劑學上可接受的載體和/或輔料。
11.如權利要求10所述的組合物或包裝品，其特徵在於,所述組合物或包裝品選自下組藥物組合物、功能性食品、飼料、添加劑、微生物生長抑制劑和防腐劑。
12.權利要求I 3中任一項所述的吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶A、權利要求4 5中任一項所述的吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶B、通過權利要求6 7中任一項所述的方法製備的吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶A和/或通過權利要求8 9中任一項所述的方法製備的吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶B的用途，其特徵在於，其用於製備用於預防、緩解或治療選自下組的疾病或症狀的藥物組合物或功能性食品 促生長、抗炎、增鋅降鉛、防治肝臟疾病、減少白內障形成、抗癌、促進神經再生、防治心梗、動脈粥樣硬化、解酒、老年痴呆、微生物感染。
全文摘要
本發明涉及吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶。本發明提供了一種吡咯並喹啉醌的二鈉鹽結晶A和結晶B，其用Cu-Kα射線衍射得到的X-射線粉末衍射圖譜分別如

圖1和圖5所示。本發明還提供了結晶A和結晶B的製備方法及其應用。本發明的結晶具有低吸溼性和高穩定性，具有優良的使用和儲存性能，具有廣泛的應用前景。
文檔編號A23L1/30GK102942567SQ20121045229
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月9日 優先權日2012年11月9日
發明者朱理平 申請人:諸城市浩天藥業有限公司