治療脂肪肝的藥物組合物的製作方法

2023-07-28 17:26:01 2

治療脂肪肝的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療脂肪肝相關的藥物組合物，其包含治療有效量的1-異丙基-1'-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治療有效量的4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-1-甲基環丙酯；二者的質量比為3:1～1:3。
【專利說明】 治療脂肪肝的藥物組合物

【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種治療脂肪肝的藥物組合物。

【背景技術】
[0002]脂肪肝，是指由於各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變。脂肪性肝病正嚴重威脅國人的健康，成為僅次於病毒性肝炎的第二大肝病，已被公認為隱蔽性肝硬化的常見原因。脂肪肝是一種常見的臨床現象，而非一種獨立的疾病。其臨床表現輕者無症狀，重者病情兇猛。一般而言，脂肪肝屬可逆性疾病，苗山脂肝湯治療常可恢復正常。
[0003]脂肪肝的發病率近幾年在歐美和中國迅速上升，成為僅次於病毒性肝炎的第二大肝病。在某些職業人群中(白領人士、計程車司機、職業經理人、個體業主、政府官員、高級知識分子等)脂肪肝的平均發病率為25% ;肥胖人群與II型糖尿病患者中脂肪肝的發病率為50%;嗜酒和酗酒者脂肪肝的發病率為58%;在經常失眠、疲勞、不思茶飯、胃腸功能失調的亞健康人群中脂肪肝的發病率約為60%。近年來脂肪肝人群的年齡也不斷下降，平均年齡只有40歲，30歲左右的病人也越來越多。45歲以下男性脂肪肝明顯多於女性。
[0004]脂肪肝的發病機制包括:食物中脂肪經酶水解並與膽鹽結合，由腸黏膜吸收，再與蛋白質、膽固醇和磷脂形成乳糜微粒，乳糜微粒進入肝臟後在肝竇庫普弗細胞分解成甘油和脂酸，脂酸進入肝細胞後在線粒體內氧化、分解而釋出能量；或酯化合成三醯甘油；或在內質網轉化為磷脂及形成膽固醇酯。肝細胞內大部分的三醯甘油與載脂蛋白等形成極低密度脂蛋白(VLDL)並以此形式進入血液循環。VLDL在血中去脂成為脂酸提供給各種組織能量。脂類代謝障礙是產生脂肪肝的原因:
[0005](I)食物中脂肪過量、高脂血症及脂肪組織動員增加(飢餓、創傷及糖尿病)，游離脂肪酸(FFA)輸送入肝增多，為肝內三醯甘油合成提供大量前體。
[0006](2)食物中缺乏必需脂肪酸，急性酒精中毒、急性蘇氨酸缺乏、攝入大劑量巴比妥鹽等使肝細胞內三醯甘油及游離脂酸合成增加。
[0007](3)熱量攝入過高，從糖類轉化為三醯甘油增多。
[0008](4)肝細胞內游離脂酸清除減少，過量飲酒、膽鹼缺乏、四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝內游離脂酸的氧化。乙硫氨酸中毒及膽鹼缺乏可阻斷磷脂合成。
[0009](5) VLDL合成或分泌障礙等一個或多個環節，破壞脂肪組織細胞、血液及肝細胞之間脂肪代謝的動態平衡，引起肝細胞三醯甘油的合成與分泌之間失去平衡，最終導致中性脂肪為主的脂質在肝細胞內過度沉積形成脂肪腫。
[0010]到目前為止，西藥尚無防治脂肪肝的有效藥物，以中藥長期調理性的治療最好。用一些含有薑黃等中藥成分的專業藥物，如甘貝爾等，都是不錯的。中藥中以制何首烏和山楂最好，這兩種藥能降低血脂，防止膽固醇在肝內沉積。西藥常選用保護肝細胞、去脂藥物及抗氧化劑等，如維生素B、C、E、卵磷脂、熊去氧膽酸、水飛薊素、肌苷、輔酶A、還原型穀胱甘肽、牛磺酸、肉毒鹼乳清酸鹽、肝泰樂，以及某些降脂藥物(例如:肝旨清)等等。上述藥物雖然很多，但大多仍需要進一步驗證其療效以及安全性，因此，應在醫生指導下正確選用，切不可濫用。但一般而言，如果僅僅是脂肪肝，而不是肝性腦病，以上藥物中維生素B、C、E、卵磷脂、肌苷、輔酶A、還原型穀胱甘肽、牛磺酸、肉毒鹼乳清酸鹽等維生素及內源性胺基酸類的藥物安全性非常高，而且也不會像聯苯雙酯類的藥物停藥後還出現反彈。
[0011]現有技術中，對脂肪肝的治療，多數僅僅考慮脂肪肝本身，而未考慮脂肪肝的伴生病症，比如高血壓、高血脂、糖尿病等。


【發明內容】

[0012]本發明的目的在於提供治療脂肪肝的藥物組合物，所述藥物組合物不僅僅針對脂肪肝本身，還能治療肥胖症引起的高血壓、高血脂和糖尿病等。
[0013]本發明的目的之一在於提供一種治療肥胖症的藥物組合物，其特徵在於，其包含治療有效量的1-異丙基-1』 -(1-甲基-2-氧代_2，3- 二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)-4，6- 二氫螺[吲唑-5，4』 -哌啶]-7 (IH)-酮，和治療有效量的4- (5-氰基-4- {[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基} -1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-1-甲基環丙酯；二者的質量比為3:1?1:3。
[0014]表述「治療有效量」表示本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的這樣的量，其(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病症的一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述的特定疾病、病況或病症的一或多種症狀的發作。
[0015]1-異丙基-1』-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並[d]咪唑_5_羰基)_4，6_二氫螺[吲唑_5，4』 -哌啶]-7 (IH)-酮用於治療可通過抑制乙醯輔酶A羧化酶而進行調節的疾病、病況或病症的用途。
[0016]乙醯輔酶A羧化酶(ACC)為在大多數物種中發現的酶家族，且經由催化從乙醯輔酶A產生丙二醯基-CoA而與脂肪酸合成和代謝有關。在哺乳動物中，已確定了 ACC酶的2種同種型。ACC1，其在脂質合成組織(諸如脂肪和肝臟)中以高水平表達，控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關鍵步驟。如果乙醯輔酶A不被羧酸化以形成丙二醯基-CoA，那麼其將使用檸檬酸循環(Krebs cycle)進行代謝。ACC2，其是肝臟ACC的次要組分，但在心臟和骨骼肌肉中是主要的同種型，催化在線粒體的胞質表面產生丙二醯基-CoA，且通過抑制肉鹼棕櫚醯基轉移酶調節在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通過增加脂肪酸利用和通過阻止從頭脂肪酸合成的增加，ACC抑制劑(ACC-1)的慢性施用也可在消費高或低脂飲食的肥胖者體內耗盡肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存，從而導致體脂肪的選擇性損耗。
[0017]4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基} _1Η_吡唑_1_基)哌啶-1-甲酸-1-甲基環丙酯調節G-蛋白偶聯受體的活性。特別地，此類化合物調節GPR119。因此，此類化合物可用於治療其中GPR119活性促成疾病病理或症狀的疾病，諸如糖尿病。此類病狀的實例包括高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病(Ib型)、成人的隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年發病型糖尿病(MODY)、與營養不良有關的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中風、血管成形術後的再狹窄、周圍血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐受性不良的病況(IGT)、空腹血糖異常的病況、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周圍動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、糖尿病性腎病、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病變、代謝症候群、X症候群、經前症候群、冠心病、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖症、高胰島素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰島素抵抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良的病況、空腹血糖異常的病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足部潰瘍及潰瘍性結腸炎、內皮功能障礙及血管順應性不良。此類化合物可用於治療神經病症，諸如阿爾茨海默病、精神分裂症及認知不良。此類化合物也有利於胃腸病，諸如炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腸易激症候群等。此類化合物也可用於刺激肥胖症患者(尤其是受糖尿病困擾的患者)減輕體重。
[0018]本發明對現有技術的貢獻，就在於所述特定兩種藥物的聯合使用。實驗證明，所述兩種藥物的聯合使用，可以在治療脂肪肝的同時，治療肥胖引起的高血壓、糖尿病等症狀。

【具體實施方式】
[0019]為便於理解本發明，本發明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅用於幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
[0020]實施例1
[0021]一種治療肥胖症的藥物組合物，其特徵在於，其包含治療有效量的1-異丙基-Γ-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)-4，6-二氫螺[吲唑_5，4』 -哌啶]-7 (IH)-酮，和治療有效量的4- (5-氰基-4- {[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-1-甲基環丙酯；二者的質量比為1:1。
[0022]可通過評估其減少來自治療的動物的肝臟和肌肉組織中的丙二醯基-CoA水平的能力，在體內證實本發明化合物的ACC抑制活性。
[0023]實驗動物中的丙二醯基-CoA產生抑制的測量。在此方法中，在研究之前將維持於任意採食標準飼料和水的雄性Sprague-Dawley大鼠(225-275克)隨機化。在實驗開始之前給動物餵食或禁食18小時。在進入光周期2小時前，給動物口服施用5毫升/千克體積的(0.5%甲基纖維素；媒介物)或適當化合物(製備於媒介物中)。餵食媒介物的對照用於測定組織丙二醯基-CoA的基線水平，而禁食動物用於測定禁食對丙二醯基-CoA水平的影響。施用化合物一小時之後，以CO2使動物窒息和取出組織。特別地，通過心臟穿刺收集血液且將其放入包含EDTA的BD Microtainer管(BD B1sciences, NJ)中，混合且放在冰上。血漿用於測定藥物暴露。取出肝臟和四頭肌，立刻冷凍夾緊，包裝在箔紙中並儲存在液氮中。
[0024]在液N2下將組織粉末化以確保取樣的均勻性。在FastPr印FP120(ThermoScientific,速度=5.5 ;進行 45 秒)中用 5 體積的在 Lysing Matrix A 中的 10% 三羧酸(MP B1medicals, PN6910)從組織(150-200 毫克)中提取丙二醯基-CoA。以 15000xg離心(Eppendorf Centrifuge5402) 30分鐘之後，從細胞碎片中移出包含丙二醯基-CoA的上清液。將樣品穩定地冷凍在_80°C，直到完成分析。
[0025]肝臟和肌肉組織中的丙二醯基CoA水平可使用下列方法評估。
[0026]該方法利用下列材料:丙二醯基-CoA四鋰鹽和丙二醯基-13C3_CoA三鋰鹽，其購自 Isotec(Miamisburg, OH, USA)、高氯酸鈉(Sigma,目錄號 410241 )、三氯乙酸(ACR0S,目錄號 42145)、磷酸(J.T.Baker,目錄號 0260-01)、甲酸銨(Fluka，目錄號 17843)、甲醇(HPLC等級，J.T.Baker,目錄號9093-33)和水(HPLC等級，J.T.Baker, 4218-03)用來製造所需的移動相。Strata-X 在線固相萃取柱，25 μ m, 20mm x2.0mm 1.D (目錄號 00M-S033-B0-CB)獲自 Phenomenex (Torrance, CA, USA)。SunFire C18 反相柱，3.5 μ m, 10mm x3.0mm 1.D.(目錄號 186002543)購自 Waters 公司(Milford, MA, USA)。
[0027]所述測試結果表明，所述兩種藥物的聯合使用，可以在治療脂肪肝的同時，治療肥胖引起的聞血壓、糖尿病等症狀。
[0028] 申請人:聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝配方和工藝流程，但本發明並不局限於上述詳細工藝配方和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝配方和工藝流程才能實施。所屬【技術領域】的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。
【權利要求】
1.一種治療肥胖症的藥物組合物，其特徵在於，其包含治療有效量的1-異丙基-1』-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)-4，6-二氫螺[吲唑_5，4』 -哌啶]-7 (IH)-酮，和治療有效量的4- (5-氰基-4- {[4- (1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸-1-甲基環丙酯；二者的質量比為3:1?1:3。
【文檔編號】A61P9/12GK104274447SQ201310291018
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月11日 優先權日:2013年7月11日
【發明者】王嶽榮 申請人:無錫信達醫療器械有限公司