一種3‑硝基‑2‑吲哚酮衍生物的製備方法與流程

2023-07-28 21:44:06

本發明涉及一種3-硝基-2-吲哚酮衍生物的製備工藝，尤其涉及一種以2-吲哚酮衍生物為原料、工藝簡單、低成本、環境友好的製備3-硝基-2-吲哚酮衍生物的方法。
背景技術：
：3-硝基-2-吲哚酮衍生物是一種具有生物活性及藥效活性的分子。因此，合成含有這類骨架的化合物也越來越受到有機合成化學家們的重視。c(sp3)-h鍵的硝化反應一直是有機合成的研究熱點，尤其是通過硝基自由基策略來實現此類轉化。迄今為止，通過非金屬硝化試劑來實現c(sp3)-h鍵的自由基硝化反應的例子不多。liu等(thejournaloforganicchemistry，80(2015)，5973-5978)發展了一種8-甲基喹啉衍生物c(sp3)-h鍵的硝化反應，該反應以醋酸鈀作為催化劑，反應在90℃下進行。產物通過進一步的選擇性還原，可以合成四氫喹啉甲胺類化合物(式一)。但是鈀催化劑的成本很高、且反應需要在高溫條件下進行。zhang等(organicletters，19(2017)，1124-1127)報導了一種環酮類化合物與硝酸鈰銨的硝化反應，該方法以醋酸銅作為催化劑，硝酸鈰銨作為硝化試劑，反應在80℃下進行(式二)。但是該方法也需要用到過渡金屬催化劑且在高溫條件下才能發生。發明人經過潛心研究，提出了一種無金屬催化體系中室溫下2-吲哚酮衍生物通過c(sp3)-h鍵的硝化反應製備3-硝基-2-吲哚酮衍生物的新方法，該方法反應條件溫和且未見報導。技術實現要素：本發明目的在於克服現有技術的不足，提供一種工藝簡單、成本低、環境友好的製備3-硝基-2-吲哚酮衍生物的新方法，以2-吲哚酮衍生物為原料、1，4-二氧六環為溶劑，與亞硝酸叔丁酯反應製備獲得3-硝基-2-吲哚酮衍生物。本發明提供的3-硝基-2-吲哚酮衍生物的製備方法，該方法以2-吲哚酮衍生物為原料，通過下列步驟進行製備獲得：向反應器中加入2-吲哚酮衍生物(1)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a)和溶劑，然後將反應器置於25℃條件下攪拌反應，經tlc或gc監測反應進程，至反應原料2-吲哚酮衍生物(1)完全反應即可停止反應，經後處理得到目標產物3-硝基-2-吲哚酮衍生物(i)。本發明提供的3-硝基-2-吲哚酮衍生物(i)的製備方法，工藝流程概括為(式三)：使用的溶劑最優選為1，4-二氧六環。所述的有機溶劑可以為1，4-二氧六環、四氫呋喃、乙腈、氯苯中的一種或任意幾種。所加入的亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a)的用量選自2-吲哚酮衍生物(1)用量的1～4當量，優選為2～3當量。所述的後處理操作如下：將反應液用飽和食鹽水洗滌，回收有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相；有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓蒸餾，將殘餘物經柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標產物3-硝基-2-吲哚酮衍生物(i)。上述式1表示的2-吲哚酮衍生物及式i表示的3-硝基-2-吲哚酮衍生物中，r1表示其所連接的苯環上1個或多個取代基，各個r1彼此獨立地選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6醯基、c1-c6酯基、滷素、氰基、c3-c6環烷基、c5-c14芳基、c5-c14雜芳基、-nrarb。其中，ra，rb彼此獨立地選自c1-c6烷基或氫；所述雜芳基的雜原子選自o、s或n。r2表示苯基、c1-c6烷基、c5-c14芳基，優選為苯基；r3表示氫、c1-c6烷基、c1-c6醯基、c3-c6環烷基、c5-c14芳基、c5-c14芳基-c1-c6烷基、c5-c14雜芳基，所述雜芳基的雜原子選自o、s或n，其中所述c5-c14芳基-c1-c6烷基優選為氫；其中，烷基、烷氧基、環烷基、芳基和雜芳基可以進一步地被取代基取代，所述的取代基選自滷素或c1-c6的烷基。優選地、r1表示其所連接的苯環上1個或多個取代基，各個r1彼此獨立地選自氫、c1-c6烷基、滷素；r2表示甲基、乙基、苯基；r3表示氫、甲基。本發明的有益效果是：提出了一種合成3-硝基-2-吲哚酮衍生物的新方法，該方法採用亞硝酸叔丁酯和反應起始原料、在常溫常壓下反應，以高收率和純度獲得3-硝基-2-吲哚酮衍生物；此外，本發明技術方案不使用金屬試劑，具有合成及後處理工藝簡單、成本低、環境友好的優點。具體實施方式以下結合具體實施例，對本發明進行進一步詳細的描述。實施例1-6反應條件優化以3-苯基-2-吲哚酮(1a)為反應原料，與亞硝酸叔丁酯(2a)反應製備3-硝基-2-吲哚酮衍生物(i-1)，探索了不同反應條件對於反應的影響，選擇出其中具有代表性的實施例1-6，結果如表一所示：表一實施例溶劑(2毫升)溫度(℃)收率(％)11，4-dioxane25922thf25803mecn25844phcl25795a1，4-dioxane25726b1，4-dioxane2592以實施例1為例，其具體操作如下：向10mlschlenk瓶中加入3-苯基-2-吲哚酮(1a，0.2mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，0.4mmol)和1，4-二氧六環(2ml)，然後將反應器置於25℃條件下攪拌反應，經tlc或gc監測反應進程，至反應原料3-苯基-2-吲哚酮反應完全，停止反應，將反應液用飽和食鹽水洗滌，回收有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相；有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓蒸餾，將殘餘物經柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標產物i-1，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.57(s，1h)，7.57(d，j＝7.6hz，1h)，7.46-7.36(m，6h)，7.21(t，j＝7.6hz，1h)，7.03(d，j＝8.0hz，1h)，13cnmr(100mhz，cdcl3)δ：169.7，141.6，132.2，131.7，130.3，128.9，128.3，126.7，124.0，123.7，111.3，94.7；hrmsm/z(esi)calcdforc14h10n2o3na([m+na]+)277.0584，found277.0582.其中，表一中實施例5中的「a」表示該實施例中，亞硝酸叔丁酯(2a)的投料量為1.5當量。表一中實施例6中的「b」表示該實施例中，亞硝酸叔丁酯(2a)的投料量為3當量。由實施例1-6可以看出，最佳反應條件為實施例1的反應條件，在該條件下，可以獲得最高產率(92％)，但其與實施例6的條件下獲得的產率相同(92％)，發明人從成本等方面考慮，考慮到實施例1在亞硝酸叔丁酯(2a)的投料量為2當量時即可進行，選擇實施例1的反應條件為作最佳反應條件，在此基礎上選擇不同取代基的反應原料以製備各種3-硝基2-吲哚酮衍生物。實施例73-硝基2-吲哚酮衍生物(i-2)的合成向10mlschlenk瓶中加入3-甲基2-吲哚酮(0.2mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，0.4mmol)和1，4-二氧六環(2ml)，然後將反應器置於25℃條件下攪拌反應，經tlc或gc監測反應進程，至反應原料3-甲基-2-吲哚酮反應完全，停止反應，將反應液用飽和食鹽水洗滌，回收有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相；有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓蒸餾，將殘餘物經柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標產物3-硝基-2-吲哚酮衍生物i-2，收率71％，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：8.65(s，1h)，7.41-7.36(m，2h)，7.13(t，j＝8.0hz，1h)，7.00(d，j＝8.0hz，1h)，2.04(s，3h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：170.8，143.2，132.1，127.3，124.4，123.3，111.4，90.2，19.8；hrmsm/z(esi)calcdforc9h8n2o3na([m+na]+)215.0427，found215.0428.實施例83-硝基-2-吲哚酮衍生物(i-3)的合成向10mlschlenk瓶中加入3-乙基-2-吲哚酮(0.2mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，0.4mmol)和1，4-二氧六環(2ml)，然後將反應器置於25℃條件下攪拌反應，經tlc或gc監測反應進程，至反應原料3-乙基-2-吲哚酮反應完全，停止反應，將反應液用飽和食鹽水洗滌，回收有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相；有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓蒸餾，將殘餘物經柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標產物3-硝基-2-吲哚酮衍生物i-3，收率50％，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：9.05(s，1h)，7.41-7.36(m，2h)，7.13(t，j＝8.0hz，1h)，7.01(d，j＝7.6hz，1h)，2.63-2.57(m，2h)，0.85(t，j＝7.6hz，3h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ：170.7，141.7，131.7，124.6，124.2，123.7，111.1，93.4，27.7，7.7；hrmsm/z(esi)calcdforc10h10n2o3na([m+na]+)229.0584，found229.0587.實施例93-硝基-2-吲哚酮衍生物(i-4)的合成向10mlschlenk瓶中加入3-苯基-n-甲基-2-吲哚酮(0.2mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，0.4mmol)和1，4-二氧六環(2ml)，然後將反應器置於25℃條件下攪拌反應，經tlc或gc監測反應進程，至反應原料3-苯基-n-甲基-2-吲哚酮反應完全，停止反應，將反應液用飽和食鹽水洗滌，回收有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相；有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓蒸餾，將殘餘物經柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標產物3-硝基-2-吲哚酮衍生物i-4，收率81％，1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.58(d，j＝6.8hz，1h)，7.54-7.49(m，3h)，7.46-7.39(m，3h)，7.23(t，j＝8.0hz，1h)，6.97(d，j＝8.0hz，1h)，3.26(s，3h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ：168.0，144.6，132.1，131.8，130.3，128.8，128.4，126.3，123.6，123.5，109.5，94.3，27.0；hrmsm/z(esi)calcdforc15h12n2o3na([m+na]+)291.0740，found291.0738.實施例103-硝基2-吲哚酮衍生物(i-5)的合成向10mlschlenk瓶中加入5-氯-3-苯基-2-吲哚酮(0.2mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，0.4mmol)和1，4-二氧六環(2ml)，然後將反應器置於25℃條件下攪拌反應，經tlc或gc監測反應進程，至反應原料5-氯-3-苯基-2-吲哚酮反應完全，停止反應，將反應液用飽和食鹽水洗滌，回收有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相；有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓蒸餾，將殘餘物經柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標產物3-硝基-2-吲哚酮衍生物i-5，收率88％，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.53(s，1h)，7.76(s，1h)，7.57-7.54(m，1h)，7.53-7.50(m，5h)，7.08(d，j＝8.4hz，1h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：168.8，142.2，132.6，131.8，130.7，129.5，128.6，127.5，126.6，126.5，113.3，95.1；hrmsm/z(esi)calcdforc14h9cln2o3na([m+na]+)311.0194，found311.0195.實施例113-硝基-2-吲哚酮衍生物(i-6)的合成向10mlschlenk瓶中加入5-溴3-苯基2-吲哚酮(0.2mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，0.4mmol)和1，4-二氧六環(2ml)，然後將反應器置於25℃條件下攪拌反應，經tlc或gc監測反應進程，至反應原料5-溴-3-苯基-2-吲哚酮反應完全，停止反應，將反應液用飽和食鹽水洗滌，回收有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相；有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓蒸餾，將殘餘物經柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標產物3-硝基-2-吲哚酮衍生物i-6，收率92％，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：11.52(s，1h)，7.85(s，1h)，7.70-7.67(m，1h)，7.54-7.50(m，5h)，7.03(d，j＝8.0hz，1h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：168.7，142.6，135.4，131.9，130.7，129.5，129.2，128.6，126.9，115.0，113.8，95.1；hrmsm/z(esi)calcdforc14h9brn2o3na([m+na]+)354.9689，found354.9687.申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的合成方法，但本發明並不局限於上述實施例，所屬領域的技術人員應該明了，對本發明的製備方法及操作進行的各種常規替換、選擇和/或調整，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。當前第1頁12