醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其製備方法
2023-07-28 05:29:41 1
專利名稱：醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療前列腺癌等疾病的藥物醋酸曲普瑞林緩釋製劑及其製備方法。
背景技術：
醋酸曲普瑞林是一種含有C64H82N18013.2C2H402的激素類化合物，分子量為1431.56，其化學名為:5_氧代-L-脯氨醯-L-組氨醯-L-色氨醯-L-絲氨醯-L-酪氨醯_D_色氨醯-L-売氨醯L-精氨醯-L-脯氨醯-L-甘氨醯胺醋酸鹽。本品在乙醇、丙醇或乙醚中易溶，在氯仿中溶 解，在水中不溶。醋酸曲普瑞林是一種人工合成高效激動劑型藥物，該藥由瑞士 DebioRccherchePharmaceutique SA公司開發，於1975年申請美國專利，1976年申請德國專利，1986年首次在德國上市，同年在法國、以色列和瑞典獲準上市,商品名Decapeptyl。該成分是由10個胺基酸組成的多肽，由體內下丘腦分泌，能刺激垂體前葉分泌促性腺激素，即卵泡雌激素和促黃體生成素，促黃體生成素促使男性睪丸間質合成和分泌雄激素，卵泡雌激素和促黃體生成素雙重作用可促使子宮內膜異位症/肌瘤、兒童真性性早熟、前列腺癌和乳腺癌等。文獻來源:孫永強錢明霞嚴益民等，曲普瑞林的液相合成，中國醫藥工業，2012，43(7):532-535利用現有技術得到的曲普瑞林製劑,均為曲普瑞林注射劑和曲普瑞林控釋注射齊U。國內有四家企業生產，有 ο個國外進口藥品註冊證號，尚無口服劑型上市。由於該藥物的專利保護已到期，本發明的技術內容即將國內外的曲普瑞林的單一注射劑變更為口服劑型的曲普瑞林緩釋滴丸。由於曲普瑞林不溶於水，國內外藥品均將該藥物製成醋酸鹽,但該藥物的注射劑型，所用的溶解溶劑為氯化鈉、水和醋酸的混合物，醋酸的注入，會引起疼痛，應用不方便，順應性差；同時也還存在著操作難度大，副作用大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重以及使用不方便的缺點，使得其應用也受到一定限制，因此尚有必要尋找一種既方便使用又能快速起效，作用時間長的醋酸曲普瑞林的口服製劑。
發明內容
本發明的目的在於解決上述製劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便於貯存及運輸，可口服用藥的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其製備方法。本發明所涉及的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸，以醋酸曲普瑞林為原料，與作為基質的可藥用載體一起製備而成。採用以下技術方案進行製備，即可得到本發明所涉及的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸:[製備方法]
1.處方1.1原料:醋酸曲普瑞林1.1.1化學名:5-氧代-L-脯氨醯-L-組氨醯-L-色氨醯-L-絲氨醯-L-酪氨醯-D-色氨醯-L-亮氨醯-L-精氨醯-L-脯氨醯-L-甘氨醯胺醋酸鹽。1.1.2 漢語拼音名:Cusuanqupu huanshi diwan1.2基質:包括親水性骨架材料和疏水性骨架材料1.2.1親水性骨架材料:由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基
澱粉鈉中的兩種或三種混合而成.
1.2.2疏水性骨架材料:由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。2.組分構成:按照重量百分比計算，本發明所涉及的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸由10-30%醋酸曲普瑞林和40-90%的基質和0.5-3%穩定劑組成，基質包括30-70%親水性骨架材料和10-25 %疏水性骨架材料。3.製備方法:先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的醋酸曲普瑞林，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有上下不同溫度冷凝液的冷凝柱中，成形後取出，即得。4.上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55°C 85°C。5.上述製備方法中，所述冷凝液是大於或等於100#的二甲基矽油或液體石蠟或植物油。6.上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30°C 45°C，底部的溫度為_4°C
10。。。[有益效果]目前利用現有技術得到的醋酸曲普瑞林製劑劑型均為注射劑或者控制注射劑，所用的溶解溶劑為氯化鈉、水和醋酸的混合物，醋酸的注入，會引起疼痛，應用不方便，順應性差；同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，副作用大、製造和醫療成本高，患者經濟負擔重以及使用不方便的缺點，使得其應用也受到一定限制，因此尚有必要尋找一種既方便使用又能快速起效，作用時間長的醋酸曲普瑞林的口服製劑。本發明提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便於貯存及運輸，可口服用藥的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其製備方法。用固體分散技術製備的滴丸，可採用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。1.本滴丸製劑體積小、重量輕，更適用於隨身攜帶。含入口腔後，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用。2.本製劑每個滴丸所含的藥物劑量準確、分散均勻，釋藥緩慢、具有長效作用，以減少患者的用藥次數，適於不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑 量。3.製備本製劑-緩釋滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利於勞動保護和環保；製備滴丸需要採用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低於同品種片劑的50%以下。4.本製劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態後，滴入不相混溶的冷凝液中製成的。操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
具體實施例方式實施例1:以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG400043%，PEG600020%, PEG1000010 %，硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯12%，原料醋酸曲普瑞林10% ;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的醋酸曲普瑞林，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中。其中，加熱熔融時的溫度為70°C，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為_4°C ;成型後取出，所得產品，2小時累積釋放百分率為40% _53%，6小時累積釋放百分率為54% -75%, 10小時累積釋放百分率為85% 100%，釋放度合格，圓整度較好。實施例2:以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG4000 35%, PEG6000 15, PEG10000 10%，硬脂酸15%，單硬脂酸甘油酯5%，原料醋酸曲普瑞林20% ;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的醋酸曲普瑞林，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65°C，冷凝液上部的溫度為35°C，底部的溫度為-1°C ;成型後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為45% _55%，6小時累積釋放百分率為51% -83%, 10小時累積釋放百分率為87% -99%，釋放度合格，圓整度較好。實施例3:以總重量IOOg計，稱取基質PEG4000 40%, PEG6000 30%，羧甲基澱粉鈉5%，單硬脂酸甘油酯10%，硬脂酸5%，原料醋酸曲普瑞林10% ;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應 比例的醋酸曲普瑞林，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為80°C，冷凝液上部的溫度為35°C，底部的溫度為3°C ;成型後取出，所得產品，2小時累積釋放百分率為39% _55%，6小時累積釋放百分率為54% -78%, 10小時累積釋放百分率為75% -97%，釋放度合格，圓整度較好。實施例4:以總重量IOOg計，稱取基質PEG6000 40%, PEG10000 25%，硬脂酸10%，單硬脂酸甘油酯10%，原料醋酸曲普瑞林10% ;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的醋酸曲普瑞林，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85 V，冷凝液上部的溫度為40°C，底部的溫度為5°C ;成型後取出。所得產品，2h累積釋放百分率為57% -69%,6h累積釋放百分率為64% -87%,IOh累積釋放百分率為85% -100%，溶散時限合格，圓整度較好。
實施例5:以總重量IOOg計，稱取基質PEG400040%，PEG600030%硬脂酸15%，單硬脂酸甘油酯5%，原料醋酸曲普瑞林10% ;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的醋酸曲普瑞林，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65°C，冷凝液上部的溫度為45°C，底部的溫度為0°C ;成形後取出。所得產品，2h累積釋放百分率為51% -77 %，6h累積釋放百分率為79% -88%,IOh累積釋放百分率為91% -100%，溶散時限合格`，圓整度較好。
權利要求
1.本發明涉及一種治療抗消化性潰瘍的藥物醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其製備方法。以醋酸曲普瑞林為原料，按一定組分構成，與作為基質的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起製備而成，其特徵在於:1.1所述親水性骨架材料:由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基澱粉鈉中的兩種或三種混合而成；1.2所述疏水性骨架材料:由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成； 1.3所述組分構成:按照重量百分比計算，本發明所涉及的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸由10-30% ;醋酸曲普瑞林和50-90%的基質組成，基質包括35-45%親水性骨架材料和30-60 %疏水性骨架材料。
2.根據權利要求1所述的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸由下述方法製備而成: 2.1按重量百分比計算，先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，使成熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用； 2.2調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在55°C 85°C，冷凝劑冷卻並使底部溫度保持在_4-10°C，頂部溫度保持在30-45°C ； 2.3待滴丸機的溫度分別穩定達到所要求的數值時，將含有醋酸曲普瑞林和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置於滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型，成形後取出，擦去滴丸表面的冷凝液，既得。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於:所述加熱熔融時的溫度為55°C 85℃
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於:所述冷凝液是大於100#二甲基矽油或液體石蠟或植物油。
全文摘要
本發明名稱為醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其製備方法，本發明涉及一種治療前列腺癌等疾病的藥物醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其製備方法。本發明利用固體分散體技術製備緩釋滴丸，目的在於解決國內外僅有的注射劑劑型單一和應用不方便的不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便於貯存及運輸，可口服用藥的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其製備方法。
文檔編號A61K9/20GK103070837SQ20121043821
公開日2013年5月1日 申請日期2012年10月31日 優先權日2012年10月31日
發明者曲韻智, 王金, 強振君 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司