一種丹參酮iia磺酸鈉的製備方法
2023-07-28 15:25:21
一種丹參酮iia磺酸鈉的製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法。本發明通過在有機溶劑中用三氧化硫或三氧化硫複合物對丹參酮IIA進行磺化反應，反應結束後將反應液過濾並用有機溶劑進行洗滌，除去未反應的原料和其它在有機溶劑中可溶解的雜質，得到的濾餅溶解後用含鈉試劑將其轉化成丹參酮IIA磺酸鈉。現有製備丹參酮IIA磺酸鈉的方法主要採用濃硫酸、醋酸及醋酸酐組成的混合溶劑進行磺化反應，這些化工試劑本身具有強腐蝕性，而且使用量非常大，因此對環境造成嚴重的汙染。本發明採用了一種新的方法對丹參酮IIA進行磺化反應，所用的試劑在反應結束後已基本完全消耗掉，因此不會對環境產生汙染。同時採用該方法得到的產品副產物少，產品的收率和純度高於現有技術。
【專利說明】一種丹參酮I IA磺酸鈉的製備方法
發明領域
[0001]本發明涉及一種丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，即通過在有機溶劑中用三氧化硫或三氧化硫複合物對丹參酮IIA進行磺化反應，反應結束後將反應液過濾並用有機溶劑進行洗滌，除去未反應的原料和其它在有機溶劑中可溶解的雜質，得到的濾餅溶解後用含鈉試劑將其轉化成丹參酮IIA磺酸鈉。
【背景技術】
[0002]丹參酮IIA是從唇形科植物中藥丹參(Slavia miltiorrhiza Bge.)中提取得到的脂溶性有效成分，它在體內的代謝產物能參與機體的多種生化反應，表現出多種藥理作用，在臨床上經常用於心絞痛、高血壓和心腦血管等疾病的治療。但因其在水中的溶解度差，體內吸收利用度差，使得藥理作用不易發揮，起效時間緩慢，服用劑量大，一直是丹參酮藥物治療中的瓶頸問題。丹參酮IIA磺酸鈉是丹參酮IIA經磺化反應後形成的一種水溶性鈉鹽，由於引入了親水性的磺酸基團，提高了它在水中的溶解性，使其在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出丹參酮IIA無法比擬的優越性，成為重要的心血管類藥物。我國心血管疾病患者在人群中比例較高，該藥品市場需求量呈逐年增加趨勢。但目前製備丹參酮IIA磺酸鈉的方法需要主要採用濃硫酸磺化的方法，在生成過程中需使用大量的硫酸、醋酸和醋酸酐等對環境具有高度汙染的化工試劑，同時在生產過程中還會產生氯化氫等汙染氣體。因此如何採用更加環保的製備條件，對於減少或消除環境汙染，保護生態環境具有重要的意義。
【發明內容】
[0003]針對現有技術的上述不足之處，本發明的目的在於提供一種丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法。應用該方法避免使用高汙染的硫酸、醋酸和醋酸酐等化工試劑，大大降低甚至消除對環境的汙染。
`[0004]本發明的上述目的是通過下述的技術方案加以實現的:
[0005]一種丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，包含下列步驟:
[0006](I)將丹參酮IIA溶於有機溶劑中，攪拌至原料溶解；
[0007](2)把三氧化硫或三氧化硫複合物加入到上述的丹參酮IIA溶液中；
[0008](3)將反應液攪拌或加熱,至原料反應完全；
[0009](4)將上述反應液過濾，濾餅用有機溶劑洗滌；
[0010](5)將得到的濾餅懸浮在溶劑中，然後加入含鈉試劑將所得到的丹參酮IIA磺化物轉化成鈉鹽，濃縮除去部分溶劑並冷卻後析出固體，過濾、洗滌並乾燥後得到丹參酮IIA橫Ife納廣品。
[0011]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，步驟(1)的有機溶劑為羧酸酯、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、N, N-二甲基乙醯胺。
[0012]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，所述的羧酸酯為由Cl~C20個碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~C20個碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團的醇形成的酯。
[0013]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，步驟(2)的三氧化硫複合物為三氧化硫-吡啶複合物、三氧化硫-N，N- 二甲基甲醯胺複合物、三氧化硫-三甲胺複合物、三氧化硫-三乙胺複合物、三氧化硫-二異丙基乙基胺複合物。
[0014]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，步驟(2)的丹參酮IIA與三氧化硫或三氧化硫複合物的比例為1: (0.2-10.0)。
[0015]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法步驟(3)的反應溫度為零下10°C至零上150。。。
[0016]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，步驟(4)的有機溶劑為羧酸酯、Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈的醇、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、吡啶、四氫呋
喃、二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺。
[0017]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，所述的羧酸酯為由Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團的醇形成的酯。
[0018]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，步驟(5)的溶劑為水、Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二甲亞碸、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二
甲基乙醯胺。
[0019]所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，步驟(5)的含鈉試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉。
[0020]現有製備丹參酮IIA磺酸鈉主要採用濃硫酸、醋酸及醋酸酐組成的混合溶劑進行磺化反應，但這些化工試劑本身具有強腐蝕性，而且使用量非常大，因此對環境造成嚴重的汙染。本發明採用了一種新的方法對丹參酮IIA進行磺化反應，所用的試劑在反應結束後已基本完全消耗掉，因此不會對環境產生汙染。同時採用該方法得到的產品副產物少，產品的收率和純度高於現有技術。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0021]圖1為本發明的製備工藝流程圖；
【具體實施方式】
[0022]下面結合附圖，用本發明的實施例來進一步說明本發明的實質性內容，但並不以此來限定本發明。 [0023]實施例1:
[0024]將100克丹參酮II A加入到800毫升的乙腈溶劑中攪拌溶解，然後加入60克三氧化硫-吡啶複合物。將反應溶液加熱至65攝氏度並攪拌，反應結束後冷卻至室溫。將反應液過濾，濾餅用乙腈洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH值7.5~9.0。將水溶液部分旋蒸去除後冷卻結晶，得到124克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品，收率92%。
[0025]實施例2:
[0026]將100克丹參酮II A加入到800毫升的乙酸乙酯溶劑中攪拌溶解，然後加入90克三氧化硫-二異丙基乙基胺複合物。將反應溶液加熱至回流並攪拌，反應結束後冷卻至室溫。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升乙醇中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH值7.5~9.0。將乙醇溶液部分旋蒸去除後冷卻結晶，得到117克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品，收率87%。
[0027]實施例3:
[0028]將100克丹參酮II A加入到500毫升的N，N- 二甲基甲醯胺溶劑中攪拌溶解，然後加入65克三氧化硫-N，N- 二甲基甲醯胺複合物。將反應溶液加熱至100攝氏度並攪拌，反應結束後冷卻至室溫。將反應液過濾，濾餅用N，N-二甲基甲醯胺洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升乙醇中，加入飽和氫氧化鈉水溶液至pH值7.5~9.0。將乙醇溶液部分旋蒸去除後冷卻結晶，得到125克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品，收率93%。
[0029]實施例4:
[0030]將100克丹參酮II A加入到600毫升的丙酮溶劑中攪拌溶解，然後加入28克三氧化硫。將反應溶液在室溫攪拌至反應結束。將反應液過濾，濾餅用丙酮洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升異丙醇中，加入飽和碳酸鈉水溶液至pH值7.5~9.0。將異丙醇溶液部分旋蒸去除後冷卻結晶，得到113克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品，收率85%。
[0031]實施例5:
[0032]將100克丹參酮II A加入到600毫升的1，2_ 二氯苯溶劑中攪拌溶解，然後加入60克三氧化硫-吡啶複合物。將反應溶液加熱到150攝氏度攪拌至反應結束。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3-4次。將濾餅懸浮到200毫升異丙醇中，加入飽和碳酸鈉水溶液至PH值7.5~9.0。將異丙醇溶液部分旋蒸去除後冷卻結晶，得到120克棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產品，收率89%。
【權利要求】
1.一種丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，包含下列步驟: (1)將丹參酮IIA溶於有機溶劑中，攪拌至原料溶解； (2)把三氧化硫或三氧化硫複合物加入到上述的丹參酮IIA溶液中； (3)將反應液攪拌或加熱，至原料反應完全； (4)將上述反應液過濾，濾餅用有機溶劑洗滌； (5)將得到的濾餅懸浮在溶劑中，然後加入含鈉試劑將所得到的丹參酮IIA磺化物轉化成鈉鹽，濃縮除去部分溶劑並冷卻後析出固體，過濾、洗滌並乾燥後得到丹參酮IIA磺酸鈉產品。
2.如權利要求1所述的丹 參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟(1)的有機溶劑為羧酸酯、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞碸、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺。
3.如權利要求2所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於所述的羧酸酯為由Cl~C20個碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~C20個碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團的醇形成的酯。
4.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟(2)的三氧化硫複合物為三氧化硫-吡啶複合物、三氧化硫-N，N- 二甲基甲醯胺複合物、三氧化硫-三甲胺複合物、二氧化硫_ 二乙胺複合物、二氧化硫_ 二異丙基乙基胺複合物。
5.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟(2)的丹參酮IIA與三氧化硫或三氧化硫複合物的比例為1: (0.2-10.0)。
6.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟(3)的反應溫度為零下10°C至零上150°C。
7.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟(4)的有機溶劑為羧酸酯、Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈的醇、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、、二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、I,4- 二氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞碸、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺。
8.如權利要求7所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於所述的羧酸酯為由Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團的醇形成的酯。
9.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟(5)的溶劑為水、Cl~ClO個碳的直鏈或支鏈醇、C3~ClO個碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二甲亞碸、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺。
10.如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟(5)的含鈉試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉。
【文檔編號】C07J73/00GK103739662SQ201310669822
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月10日 優先權日:2013年12月10日
【發明者】夏成峰, 李大山 申請人:中國科學院昆明植物研究所