製備包含奧卡西平的控釋固體製劑的方法及由所述方法可獲得的製劑的製作方法

2023-07-16 20:04:56

專利名稱：製備包含奧卡西平的控釋固體製劑的方法及由所述方法可獲得的製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備奧卡西平控釋固體口服藥物製劑的方法，及由所述方法可獲得的
藥物製劑。 引言 通常的迅速釋放藥物的藥物形式不僅具有迅速的藥理作用的優點，還具有一些缺點-在相同個體中血液水平波動的可變度，當活性成分的血漿濃度超過毒性水平時，有瞬間治療劑量過量的可能性，接著是劑量不足的階段，這期間活性成分的血漿濃度降至藥理作用所需的最低濃度以下；-每天超過一次的施用頻率，將承擔更高的患者不依從劑量的風險，因此負面地影響治療效果。 部分為了克服這些缺點，已開發了該藥物的緩釋劑型，其延遲了活性成分達到所需藥理作用的血漿水平的時間。但是，如果施用時間與達到活性血漿水平的間隔太長，這些劑型不能用於獲得迅速的效果。 因此，為了獲得迅速的藥理作用而無上文提及的缺點，並且在相同的時間保持持續的藥理作用，必須使用以上所述的兩種釋放劑型特性的組合，以在相同的時間提供
-藥物的迅速釋放，以便迅速獲得產生藥理作用所需的活性藥物血液濃度；
-活性成分血液水平波動的滿意的降低；-單劑量給藥血液濃度活性足夠長的時間段以覆蓋整天，因此允許降低施用頻率並促進了患者的完全依從性。
使藥物從待調節的固體形式釋放的主要因素是-固體形式的工藝特性，片劑的情況下諸如硬度、大小、形狀等；-活性成分的粒度特性，即不僅是活性成分結晶的粒度分布範圍，還有相應的量；-結晶形式；-賦形劑的組成，及溶出促進劑和阻滯劑，以不同的百分數表示；
-顆粒或片劑的包衣。 確保相同生產批的藥物單位之間以及不同批次之間恆定的生物利用度的關鍵因
素是賦形劑或衣層的均勻分布，即使用的混合或膠囊化技術以及生產工藝。 因為這些賦形劑與活性成分相比通常以小的百分數存在，因此不總是易於實現完
美的均勻的分布，這一因素非常重要。
現有技術 許多涉及控釋製劑的專利已努力實現上文所述的目的。 當前專業化市場上包含奧卡西平的固體口服製劑，按照標籤上的說明和使用說明書，必須在用餐期間或之後用液體服用，以促進胃中的吸收。這些製劑提供了迅速的完全的釋放和每個劑量單位範圍在300至600mg的高劑量。可通過不在空腹服用藥物避免諸如噁心和嘔吐的副作用。 含奧卡西平的控釋製劑最近已有專利，其同時保持了迅速、完全的釋放，亦可在空腹時服用。 如果比較飽腹和空腹的患者AUC之間的比例，單劑量後這些數值落在0. 8和1. 25之間的區間。 相似地，如果比較單劑量後飽腹和空腹患者Cmax值之間的比例，其落入0. 7和1.43之間。 這些製劑特徵為奧卡西平的含量在每個劑量單位300至600mg之間，每日服用一次，30分鐘後體外溶出率至少90%。 最新近獲得專利的奧卡西平固體口服劑型包含大量組分的混合物，全部通過固態成分混合獲得；釋放抗癲癇藥物的以不同方式包衣的片劑，是由所述形式通過直接壓片或制粒並在壓片機上壓片得到的。 WO 95/29665提供了癲癇治療的片劑形式的固體口服藥物形式，其中藥物釋放是以滲透、擴散、生物溶蝕和離子交換原理的基礎上受控的，有特定的生物利用度。片劑是通過活性成分與適宜的賦形劑混合和制粒製備的，然後將得到的片劑包衣。
WO 98/35681提供了奧卡西平的控釋形式，其中活性成分被微粉化，與適宜的賦形劑混合，幹法或溼法制粒，並壓片。然後對片劑進行膜包衣，以獲得藥物的控制釋放。
WO 01/32183公開了片劑形式，其中活性成分在非常短的時間釋放(體外30分鐘90%)以防止胃部障礙。另外，通過在固態下將活性成分與適宜的賦形劑混合，並得到特別包衣的片劑。但是實踐中，當給飽腹的或剛吃完飯的患者服用時，該製劑有嘔吐的副作用。
US005472714A公開了獲得雙層片的方法，其中產品破壞的形成得到防止。
發明的描述 本發明涉及奧卡西平控釋固體口服藥物製劑的製備方法，其包括 a)將奧卡西平與單、二、和三甘油酯混合物溶解在水混溶的有機溶劑乙醇、甲醇、
二噁烷、二甲基甲醯胺和二甲基亞碸中； b)將水不溶性賦形劑的水混懸液加至a)得到的溶液中； c)將任何水溶性賦形劑加至b)得到的溼沉澱中，並將得到的混合物制粒； d)壓片或將c)中得到的顆粒分布在藥物施用形式中。 本發明亦涉及由所述方法獲得的奧卡西平製劑。 在另一方面，本發明亦涉及通過來自水混溶溶劑的奧卡西平與水不溶性賦形劑的水混懸液沉澱得到的共凝聚物。
本發明的詳細描述 本發明的目的是製備奧卡西平的固體口服控制(加速或延遲)釋放形式，其確保
藥物在適宜的基質中分散得最均勻，並因此有恆定的生物利用度和治療效果。 本發明的目的是通過不同於傳統方法、涉及到活性成分與賦形劑的研磨/微粉化
和機械混合的方法實現的，涉及到從包含活性成分與一些溶液中溶解的或以混懸液存在的
賦形劑的溶液中共沉澱，作為活性成分合成的最後一步。 在適宜得到微晶共沉澱或共凝聚物(無需持續微粉化)的受控條件下，將所述溶
4液/混懸液加至溶劑中諸如水中，其中活性成分與賦形劑是不溶的，所得到的微晶共沉澱或共凝聚物具有定義明確的、均勻的、可重現的活性成分/賦形劑組成，其中活性成分保持其結晶形式並且具有預先確定的粒度分布。所述受控制的條件涉及參數體積與攪拌速度、時間和溫度，並且易於控制和重現。 其他不溶性成分可加至沉澱溶劑中，它們將保持在混懸液中並將被均勻地加至沉澱物中。 不溶於有機溶劑和水兩者(沉澱溶劑)中的所述賦形劑和成分的實例例如是
多糖微晶纖維素及其衍生物諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和鳳梨纖維。 無機化合物諸如滑石粉、膠態二氧化矽、磷酸鈣和磷酸鎂。
乳蛋白、大豆蛋白和明膠。 溶於有機溶劑和不溶於水的成分，例如，是氫化脂肪酸的單、二和三甘油酯混合
物、蠟類、有高分子量的醇類和有機酸類(> C10)。 沉澱通過離心和/或過濾分離，在適宜條件下乾燥並制粒。 在此最後步驟，產品是溼的，可加入水溶性賦形劑和活性成分的迅速或延遲釋放的和助劑，並通過混合合併。將所述助劑溶解在吸收的水中，並且可因此以完美均勻的方式分布。所述賦形劑的實例如下 單糖、二糖和寡糖甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、各種分子量的麥芽糊精、瓜爾膠、瓊脂及其混合物。 陰離子表面活性劑諸如鈉、鉀或鎂鹽，正十二烷基硫酸鹽、正十四烷基硫酸鹽、正
十六烷基硫酸鹽、正十八烷基硫酸鹽、烷基醚硫酸鹽諸如正十二烷基氧乙基硫酸鹽、正十四
烷基氧乙基硫酸鹽、正十六烷基氧乙基硫酸鹽和正十八烷基氧乙基硫酸鹽。 其他非離子型表面活性劑是烷基磺酸鈉、鉀或鎂鹽正十二烷基磺酸鈉、正十四烷
基磺酸鈉、十六烷基磺酸鈉和正十八烷基磺酸鹽。 非離子型表面活性劑聚羥基化醇類的脂肪酸酯諸如聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯、單油酸酯、單硬脂酸酯、單棕櫚酸酯、三硬脂酸酯和三油酸酯。脂肪酸與聚乙二醇400、2000的酯。氧化乙烯/丙烯嵌段共聚物，諸如普朗尼克(Pluronic)和Synperonic。
聚合物諸如直鏈和交聯聚維酮、聚乙烯醇類。 最終結果將是易於制粒的散裝產品，並被引入袋中或明膠膠囊中，或使用直接壓片技術，製成片劑，如果需要加入少量的潤滑劑。 其均勻的、可重現的組成、粒度分布和結晶形式確保了產品隨時間的恆定的生物利用度和藥理學與治療學效果。 另一個重要因素是活性成分在惰性賦形劑中的稀釋可促進活性成分的穩定性。
使用的成分將從能夠調節藥物的速釋或緩釋那些中選擇，或兩種作用在兩種顆粒中分別獲得，然後在藥物形式中以正確的比例混合。 速釋與緩釋形式之間的所述比例在30和50%之間；百分數可以生物利用度試驗為基礎進行選擇。 因此可實現按照預先時間的、受控制的釋放。
根據本發明，賦形劑選自
-乳化劑，即活性成分在水中的可潤溼性與分散性的助劑；
-難於溶解的奧卡西平水合形式形成的抑制劑；
-片劑或顆粒結合/崩解性質的壓片助劑；
_延遲活性成分釋放性質的粘合劑。
乳化劑的實例包括 陰離子表面活性劑鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽、正十二烷基硫酸鹽、正十四烷基硫酸鹽、正十六烷基硫酸鹽、正十八烷基硫酸鹽，烷基醚硫酸鹽，諸如正十二烷基氧乙基硫酸鹽、正十四烷基氧乙基硫酸鹽、正十六烷基氧乙基硫酸鹽、正十八烷基氧乙基硫酸鹽的鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽。 其他表面活性劑為烷基硫酸鹽的鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽正十二烷基硫酸鹽、正十四烷基硫酸鹽、十六烷基硫酸鹽和正十八烷基硫酸鹽。 非離子表面活性劑脂肪酸的聚羥化醇酯，諸如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、單油酸酯、單硬脂酸酯、單棕櫚酸酯、三硬脂酸酯、三油酸酯，脂肪酸與聚乙二醇400、2000的酯，和氧化乙烯/丙稀嵌段共聚物，諸如Pluronic和Synperonic。 水合形式形成抑制劑的實例包括氧化乙烯/丙稀嵌段共聚物諸如Pluronic和Synperonic，氫化脂肪酸的單、二和三甘油酯混合物、蠟類、高分子量的醇類和有機酸(>C10)，和分子量2000至4000的多元醇類。 壓片助劑的實例是單糖、雙糖和多糖乳糖、蔗糖、木糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糊精、瓊脂、微晶纖維素及其衍生物，諸如甲基纖維、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、植物纖維、無機化合物諸如膠體二氧化矽、磷酸鈣、磷酸鎂、各種類型的蛋白諸如乳蛋白和大豆蛋白及植物明膠。 有阻滯性質的粘合劑實例包括羧甲基纖維素鈉、瓜爾膠、瓊脂及其衍生物。
氫化脂肪酸的單、二和三甘油酯混合物、蠟類、高分子量的醇類和有機酸類(>C10)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、植物纖維、和各種類型的蛋白乳、大豆和植物明膠。
根據本發明，其中活性成分按照以下原則與其他成分混合的全部組合是可能的
_奧卡西平溶解在二甲基甲醯胺中或與水混溶的溶劑中； _溶於所述溶劑但不溶於水的組分，諸如單、二和三甘油酯的混合物連同奧卡西平一同溶解；-將不溶於有機溶劑和水的組分混懸於水中，並與奧卡西平共沉澱以得到共聚集物；-將水溶性成分加至溼沉澱物中，並徹底與其混合，以便溶在共沉澱物中的水中，並得到溼顆粒，其中所有成分被最均勻地分布。 所述活性成分/成分的均勻分布確保了恆定的生物利用度。
以下實例描述了根據化學_物理特性的使用方法，以獲得活性成分與其他成分之
間的共沉澱物或共聚集體，其以所需方式調節了藥物的釋放。 實施例1 將1200g的奧卡西平在6(TC在氮氣下溶解在包含之前溶於二甲基甲醯胺的120g的具有18個碳原子鏈的植物脂肪酸單、二和三甘油酯的12升二甲基甲醯胺中。
該溶液在劇烈攪拌下在0t:至8t:之間的溫度下迅速稀釋在60升包含120g微晶纖維素的水中。得到的沉澱物是微晶，有低於50微米的粒度分布範圍，並通過離心分離。收
率是實際上定量的。 將120g甘露醇加至溼沉澱物中。 然後將溼沉澱物稱重，估算水分的殘留量，並將沉澱物分散在真空乾燥架上。
當水分降低至起始含量的約20%時，將產品制粒以獲得200至300微米之間的粒度，並徹底乾燥。 將產物與20g滑石粉和20g硬脂酸鎂徹底混合，並壓成含300mg活性成分、重量為400mg有斷開線的片劑。或者，壓製成含600mg活性成分、重量800mg的有斷開線的長方形片劑。 實施例2 按照實施例1中描述的方法，不同是將120g的甘露醇替換為120g的木糖醇。
實施例3 按照實施例l中描述的方法，不同是將120g甘露醇中的30g替換為聚乙二醇4000。 實施例4 按照實施例1中描述的方法，不同是將120g甘露醇替換為105g的木糖醇和15g
的羧甲基纖維素鈉鹽。 實施例5 按照實施例1中描述的方法，不同是將120g甘露醇替換為120g的麗25000的麥
芽糊精。 實施例6 按照實施例1中描述的方法，不同的是120g的具有6個碳原子鏈的植物脂肪酸組
成的單、二和三甘油酯的混合物。
實施例7 按照實施例1中描述的方法，不同的是120g的具有12個碳原子鏈的植物脂肪酸
組成的單、二和三甘油酯的混合物。 實施例8 按照實施例1中描述的方法，不同是將120g甘露醇替換為100g聚乙二醇4000和20g的聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯60。
實施例9 按照實施例1中描述的方法，不同是將120g甘露醇替換為100g聚乙二醇4000和20g的聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯80。
實施例10 按照實施例1中描述的方法，不同是將120g甘露醇替換為120g的瓊脂。
權利要求
奧卡西平控釋固體口服藥物製劑的製備方法，其包括a)將奧卡西平與單、二、和三甘油酯混合物溶解在水混溶的有機溶劑中；b)將水不溶性賦形劑的水混懸液加至a)得到的溶液中；c)將任何水溶性賦形劑加至b)得到的溼沉澱中，並將得到的混合物制粒；d)壓片或將c)中得到的顆粒分布在藥物施用形式中。
2. 如權利要求l所述的方法，其中步驟b)在0和『C之間的溫度下進行。
3. 如權利要求2所述的方法，其中獲得的微晶共沉澱物具有約50ym的平均粒度分布。
4. 如權利要求1-3的任意項所述的方法，其中與水混溶的有機溶劑是二甲基甲醯胺。
5. 如權利要求1-4的任意一項所述的方法，其中所述的水不溶性賦形劑選自微晶纖維素及其衍生物、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鳳梨纖維、滑石粉、膠態二氧化矽、磷酸鈣、磷酸鎂、乳蛋白、大豆蛋白和明膠。
6. 如權利要求l-5的任意一項所述的方法，其中在步驟c)中被加入的水溶性賦形劑選自甘露醇、木糖醇、麥芽糊精、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、瓊脂及其混合物。
7. 通過如權利要求1-6所述的方法獲得的藥物組合物。
8. 如權利要求7所述的膠囊、片劑和置於袋中顆粒形式的組合物。
9. 通過來自水混溶溶劑中的奧卡西平與水不溶性賦形劑的水混懸液的沉澱得到的奧卡西平共凝聚物。
全文摘要
本發明涉及製備奧卡西平控釋固體口服藥物製劑的方法，及由所述方法可獲得的藥物製劑。
文檔編號A61K9/14GK101754750SQ200880100020
公開日2010年6月23日 申請日期2008年7月23日 優先權日2007年7月25日
發明者A·班非, C·希爾瓦, G·博託裡尼, G·桑索 申請人:阿爾基米卡有限公司