用於製備對比劑的藥物配製品的方法
2023-07-16 21:56:26
專利名稱：用於製備對比劑的藥物配製品的方法
技術領域：
本發明涉及對比劑(contrast agents)的藥物配製品，特別是具有順磁性金屬離 子的螯合物的絡合物，尤其是用於核磁共振成像，並且涉及用於得到這些配製品的工業上 有效的方法。
背景技術：
許多基於具有鑭系元素(順磁性金屬)，特別是具有釓(gadolinium)的螯合物 的絡合物的對比劑是已知的，並且例如在文件US4647447中進行了描述。幾種產品已經上 市，尤其是基於大環螯合物，例如D0TA釓特酸鹽(gadoterate) (1，4，7，10-四氮雜環-十二 烷-N，N'，N〃，N〃 『-四乙酸)和釓特醇HPD03A，以及直鏈螯合物，例如DTPA(二亞乙基 三胺五乙酸)和DTPA-BMA (釓雙胺)。在體內，具有鑭系元素的螯合物的絡合物處於一種化學平衡的狀態，這可以導致 不希望的鑭系元素釋放的風險，並且尤其是釓的釋放。因此，本領域技術人員被引導尋找限 制這種風險的技術解決方案，以便儘可能安全地解決絡合物在患者體內的耐受性問題。因 為給予對比劑在診斷檢查期間和/或用於指導並且監測治療性處理的功效時是經常重複 的，所以這個問題就更加困難。在現有技術中描述了幾種用於改進具有釓的螯合物的絡合物的耐受性的方法。二十多年前(US5876695)，本領域技術人員致力於以下配製品，這些配製品由向鑭 系元素_絡合螯合物添加過量的螯合物，即鑭系元素非絡合的螯合物組成。該過量螯合物 旨在補償不希望的鑭系元素的釋放，然後該過量螯合物與所釋放的鑭系元素絡合(Gd3+金 屬離子)。在US5876695中，描述了在具有通式X[X』，L]的賦形劑形式下，對於大環螯合物過 量添加的螯合物(配位體L)，其中X和X』是金屬離子(尤其是鈣、鈉、鋅或鎂)，並且L是 過量螯合物。這些賦形劑被設計清除游離鑭系元素。例如對於螯合物D0TA，賦形劑是Na2 [Ca-DOTA]過量D0TA螯合物在由該螯合物形 成的籠中被鈣離子Ca2+絡合，產生的2+電荷將由兩個Na+離子中和。幾年後，所述賦形劑X[X』，L]的改進呈現在具有改進的X[X』，L]的專利EP 454078 (US7385041)中，其中X和X，均是鈣或鋅，該賦形劑甚至能以低劑量(0. 1% mol/ mol)清除游離鑭系元素以及游離有機配位體螯合物。該文件覆蓋這些賦形劑，特別是例如 鈣螯合物絡合物的鈣鹽，值得注意地是Ca[Ca-HPD03A]2而不是Na [Ca_HPD03A]，並且解釋 (詳細地值得注意地是1欄21-40行)游離大環配位體L而不是這類賦形劑X[X』，L]由於 游離螯合物L的毒性出於安全原因不應該被使用。特別地，US7385041的表1用LD50值闡明游離大環螯合物(HP_D03A、D03A、D0TA) 約至少10倍毒於在X[X，，L]形式下的這些大環。特別對於D0TA，對於Na2[Ca-D0TA]LD50 至少約40倍好於游離D0TA。)mMol/Kg游離大環螯合HP-D03A0.11物未用作過量配位體)D03A0.12DOTA0.18賦形劑X[X』,L]Ca[Ca-HPD03A]21.3Ca[Ca~D03A]2.1.6Na2 [Ca-DOTA]>7螯合物-GdDOTA-Gd14HP-D03A-Gd12商品化的釓特醇產品的配製品(Prohance Bracco)包括0. 的Ca[Ca_HPD03A]2， 並且釓布醇產品(Gadovist Bayer Schering)包括 Na[Ca_BT D03A]賦形劑。總之，沒有現有技術的文件描述給予患者的大環螯合物的配製品包含或應當包含 除由鑭系元素絡合的大環螯合物以外的過量的游離大環螯合物(在特異的並且低的範圍 內)，該游離大環螯合物在游離螯合物L的形式下，該游離螯合物L沒有與任何金屬離子絡 合，並且特別是沒有在賦形劑X[X』，L]的形式下。相反，由於在游離大環螯合物的耐受性方 面的風險，本領域技術人員被阻止這麼做。還強調在用於大環螯合物的現有技術中(與以下描述的本發明相反)，專用的 賦形劑X[x，，L]在由鑭系元素對螯合物的絡合之後添加(見US5876695和US7385041的 多個實施例)。根據螯合物L (例如HP-D03A)與鑭系元素「lan」 (例如Gd3+)的化學計量 (steochiometric)比例實現絡合。遵循方案I描述現有技術的生產過程(sp是指化學計量 比例)
賦形劑X, [X',L][L] +[lan]—— [L-lan] ——-> [L-lan] + X,[X',L]spsp spsp
% mol/molX, X' = Na, Ca...現有技術:大環螯合物使用游離大環L作為不希望的賦形劑
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儘管所有這些現有技術的研究，絡合物耐受性問題仍然存在，尤其是在對於給 予MRI對比產品(contrast product)更加顯著的耐受性的風險的情況下。例如，如在TO 2007/106544中闡明的，最近測試了非常不同的方法，其中移植於這些螯合物的化學基團上 旨在增加螯合物對於金屬的親合力。此外，最近在耐受性方面出現了新問題，即被稱為NSF(腎系統性纖維化，或纖維 發生性皮膚病，對人類皮膚具有非常嚴重的作用)的病理學，其可能是至少部分地與游離 釓(即，在體內未絡合的釓)的存在相關聯。該疾病已經引起衛生當局注重與上市的基於 釓的對比劑相關的某類患者的警覺。簡言之，NSF可以與由內源性離子(如鋅)將一些鑭 系元素從絡合物[鑭系元素-螯合物]的金屬轉移相關聯，並且導致不希望的游離鑭系元 素的釋放。總之，所述螯合物與鑭系元素的絡合物的耐受性問題仍然複雜並且重要，導致對 更多安全產品的研究，並且導致在藥物溶液中不同實體的完美控制率的需要。
發明內容
本申請人從事於大環螯合物的具體情況，並且已經證明與所預期的相反，當以特 別的低劑量範圍使用過量的游離大環螯合物時，而不是在現有技術的賦形劑X[x』，L]的形 式下得到了非常令人滿意的耐受性。本申請人已經顯示使用大環螯合物，並且特別是D0TA，結果是非常有利的，使用 非常低過量的游離螯合物L，使得給予患者的藥物組合物包含更具體地在0. 02%和0. 4% 之間，並且特別是在0. 025%和0. 25%之間的游離大環螯合物L。為了以下本發明的目的，術語「游離大環螯合物」是指任何未與鑭系元素或與其他 金屬離子絡合的大環螯合物L，並且特別是未在賦形劑X[X』，L]的形式下，其中X和X』如 上所描述。簡言之，與現有賦形劑X[X』，L]相比，由本申請人選擇的具有游離大環的配製品 具有高度地增加潛在游離釓的清除能力的有力優勢(值得注意的是考慮到NSF)，正如在本 申請中進一步詳細地解釋。因此，考慮到這種低量的游離過量，在現有技術中未知的新問題出現了，即對於遊 離大環螯合物的濃度的極為精確和精緻的工業規模控制的需要，和因此對於生產該產品以 達到在這一目標值範圍內的游離螯合物的量的需要，這些值需要是穩定的，包括在儲藏數 月或數年之後。確切地說，考慮到生產體積，它們是幾十噸活性成分的級別，本申請人必須發展新 型並且特別優化的製備方法，該方法使得有可能確保商業化批次的組合物的可靠性和可再 現性。特別地，本申請人發現基於理論性計算的化學計量的混合不足以令人滿意地以 工業規模給出螯合物與鑭系元素的絡合物以及在該藥物配製品中低濃度的游離螯合物的 各自的量。其原因是然後必需進行幾個分析步驟，這些分析步驟花費幾小時，並且顯著地 增加了產品的工業成本價格。相比之下，本申請人的方法使得尤其有可能預先製備並且優 化分析裝置，這對關於最終產品質量的影響是重要的。更確切地說，通過遵循化學計量比例並且通過添加並非旨在與鑭系元素絡合的過量的D0TA，在工業規模上不可能在最終的藥物溶液中充分地可再現地實現目標範圍內的過 量的游離D0TA，尤其是考慮到1)在工業規模上稱重的不確定性，考慮到這個小量的過量螯合物，其不可能正確 地確保在螯合物與過量螯合物之間(數量級為1000)的比例；2)螯合物的吸溼的特徵的可變性(與其酸功能有關)。確切地指出為了製備工業量，典型地，例如200升的0. 5M釓螯合物溶液(例如 DOTA-Gd)，為了得到過量的0. lmol/mol %的游離D0TA，在D0TA與鑭系元素的絡合之後將過 量添加的D0TA的量應是在200升的D0TA溶液中的大約40g D0TA (除了最初放置在溶液中 的40kg的D0TA之外的40g)，這在工業水平不允許充分可靠的可再現性。該問題已經被本申請人解決，通過藉助於使用至少一個步驟測量液體藥物配製品 中游離大環螯合物(c。h 和/或游離鑭系元素(clan 的濃度，以及至少一個步驟調整該c。h ！和/或該Clan x以便得到希望濃度的C。hl與Clan i = 0，有利地通過改變在藥物組合物中大 環螯合物或鑭系元素的量。Cch x縮寫是指游離螯合物的濃度。Clan x縮寫是指游離鑭系元素的濃度。貫穿申請，等式Clan x = 0用來定義注射入患者的配製品中的Clan x是零或實質上 是零(典型地在以下，並且有利地在10_12M或10_14M以下)，在溶液中可能存在的極 為少量的鑭系元素不能被完全排除。其原因是以下的濃度不能通過目前的分析法充 分可靠地測量。因此，根據一個方面，本發明涉及用於製備大環螯合物與鑭系元素的絡合物的液 體藥物配製品的方法，所述方法包含至少一個步驟測量在液體藥物配製品中游離大環螯合 物(c。h 和/或游離鑭系元素(Clan 1)的濃度，以及至少一個步驟調整該c。h x和/或該clan i，以便得到(在最終的藥物溶液中充分穩定，即旨在給予患者的藥物配製品)在0.002% 與0. 4%之間，有利地在0. 02%與0. 3%之間，並且非常有利地在0. 025%與0. 25%之間的 mol/mol量的游離大環螯合物。因此，本發明涉及用於製備液體藥物配製品的方法，該配製品包含大環螯合物與 鑭系元素的絡合物，以及在0. 002%和0.4%之間，有利地在0. 02%和0.3%之間，並且非常 有利地在0. 025%和0. 25%之間的mol/mol量的游離大環螯合物，該大環螯合物有利地選 自 D0TA、N0TA、D0TAGA、D03A、BT-D03A (釓布醇)、HP-D03A 或 PCTA，並且有利地是 D0TA，所 述方法包括以下連續的步驟b)製備液體藥物組合物，該藥物組合物包含第一，大環螯合物與鑭系元素的絡 合物，以及第二，游離大環螯合物，有利地不在賦形劑X[X』，L]的形式下，其中L是該大環螯 合物並且X和X』是金屬離子，特別地獨立地選自鈣、鈉、鋅或鎂，和/或游離鑭系元素；c)測量在步驟b)中得到的藥物配製品中游離大環螯合物的濃度C。hl和/或游離 鑭系元素的濃度Clanl;d)調整C。h ！和/或Clan i以便得到C。h ！ = Ct。h i並且Clan i = 0，其中Ct chl是在最 終的液體藥物配製品中游離大環螯合物的目標濃度。有利地，根據本發明的方法包括現有的步驟a)，即確定在最終的液體藥物配製品 中游離大環螯合物的理論性目標濃度Ct。h lt)
如下方案II表示該反應(例如，帶有「L」的配位體螯合物以及帶有「lan」的鑭系 元素釓Gd3+)
權利要求
用於製備液體藥物配製品的方法，所述配製品包含大環螯合物與鑭系元素的絡合物，以及在0.002％與0.4％之間的mol/mol量的游離大環螯合物，所述方法包含以下連續的步驟b)製備液體藥物組合物，所述組合物包含第一，大環螯合物與鑭系元素的絡合物，以及第二，不在賦形劑X[X』，L]形式下的游離大環螯合物，其中L是所述大環螯合物並且X和X』是金屬離子，特別地獨立地選自鈣、鈉、鋅或鎂，和/或游離鑭系元素；c)測量在步驟b)中得到的藥物配製品中游離大環螯合物的濃度Cchl和/或游離鑭系元素的濃度Clan l；d)調整Cch l和/或Clan l以便得到Cch l＝Ct ch l並且Clan l＝0，其中Ct chl是在最終液體藥物配製品中游離大環螯合物的目標濃度。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法包含確定在最終液體藥物配製品中游離 大環螯合物的理論性目標濃度Ct ch x的現有步驟a)。
3.根據權利要求1或2任意一項所述的方法，其特徵在於，步驟b)包括混合游離大環 螯合物與游離鑭系元素的溶液，以便得到通過大環螯合物的鑭系元素的絡合。
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，在步驟b)中，在添加的游離大環螯合物和 游離鑭系元素的量與化學計量的比例之間存在差異。
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，在添加的游離大環螯合物和游離鑭系元 素的量與化學計量的比例之間的差異是使得所述大環螯合物/鑭系元素或鑭系元素/大環 螯合物mol/mol比在1. 4以下或等於1. 4。
6.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於-在步驟b)中，添加的游離大環螯合物和游離鑭系元素的量是使得並非全部鑭系元素 被絡合；-步驟c)包括測量Clan 1； Cch i等於0 ；-步驟d)包括在步驟b)得到的配製品中添加必要的游離大環螯合物的量，第一，以完 成所述游離鑭系元素的絡合以便獲得Clan x = 0，並且第二，以得到C。h ! = Ctchlo
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，在步驟b)中，所述鑭系元素/大環螯合物 之比(mol/mol)在1. 2以下。
8.根據權利要求4或5任意一項所述的方法，其特徵在於-在步驟b)中，添加的游離大環螯合物和游離鑭系元素的量是使得全部的鑭系元素被 絡合併且C。h ！ > Ct ch x ；-步驟c)包括測量C。h 1； Clan i等於0 ；-步驟d)包括去除適當量的游離大環螯合物以便獲得C。h ！ = Ct ch 10
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於，在步驟b)中，所述大環螯合物/鑭系元素 之比(mol/mol)在1. 2以下。
10.根據權利要求1至3任意一項所述的方法，其特徵在於-在步驟b)中，添加的游離大環螯合物和游離鑭系元素的量等於化學計量的比例；-步驟C)包括測量C。h i和/或Clan x ；-步驟d)包括在步驟b)得到的配製品中添加必要的游離大環螯合物的量，第一，以完成， 如果必要的話，所述游離鑭系元素的絡合併得到Clan x = 0，並且第二，以得到C。h ! = Ctchlo
11.根據權利要求1至3任意一項所述的方法，其特徵在於_在步驟b)中，添加的游離大環螯合物和游離鑭系元素的量等於化學計量的比例；-所述方法包含在步驟b)與c)之間的中間步驟bl)，所述步驟bl)改變在步驟b)中 得到的藥物配製品的PH以便移動化學平衡有利於或不利於絡合；-在步驟bl)中得到的配製品上進行步驟c)；-步驟d)包括調整C。h工和/或Clan工以便通過改進pH使得平衡向與步驟(bl)相反的 方向移動，並且任選地通過添加或去除游離大環螯合物得到C。h i = ct。h i和Clan i = 0。
12.根據權利要求11所述的方法，其特徵在於-在步驟b)中在4和7之間的pH下進行混合，-步驟bl)包括使用鹼將pH增加至在10和13之間的值，-步驟d)包括將pH降低至在6. 5和7. 5之間的值，並且任選地添加或去除游離大環螯 合物。
13.根據權利要求1或2任意一項所述的方法，其特徵在於，步驟b)包括製備固體絡合 物[螯合物_鑭系元素]並且溶解所述固體絡合物。
14.根據權利要求1至13任意一項所述的方法，其特徵在於，在給予患者的液體藥物配 製品中鈣的量在50ppm以下。
15.根據權利要求13所述的方法，其特徵在於，在給予患者的液體藥物配製品中鈣的 量在20ppm以下。
16.根據權利要求15所述的方法，其特徵在於，在給予患者的液體藥物配製品中鈣的 量在5ppm以下。
17.根據權利要求14所述的方法，其特徵在於，在用於藥物溶液的成分中，即在螯合物 粉末中，特別是在D0TA、水以及甲基葡胺中，鈣的量在50ppm以下，有利地在20ppm以下。
18.根據權利要求14至17任意一項所述的方法，其特徵在於，所述方法包含在步驟c) 之前測量鈣的量，並且適當時去除過量鈣的中間步驟b2)。
19.根據權利要求1至18任意一項所述的方法，其特徵在於，所述方法包含檢查C。hx 和Clan ！的額外的步驟e)。
20.根據權利要求1至19任意一項所述的方法，其特徵在於，所述大環螯合物有利地選 自 DOTA、NOTA、DOTAGA、D03A、BT-D03A、HP-D03A、或 PCTA。
21.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於，所述大環螯合物是D0TA。
22.根據權利要求21所述的方法，其特徵在於，所述藥物配製品是D0TA-釓絡合物的甲 基葡胺鹽的藥物配製品。
23.根據權利要求1至22任意一項所述的方法，其特徵在於，在步驟b)中添加用於阻 斷游離鑭系元素的試劑。
24.根據權利要求23所述的方法，其特徵在於，所述用於阻斷游離鑭系元素的試劑是 多元羧酸。
25.通過根據權利要求1至24任意一項所述的方法可得到的藥物配製品，其特徵在於， 所述藥物配製品包含在0. 002mOl/mOl%與0. 4m0l/m0l%之間的游離大環螯合物。
26.根據權利要求25所述的配製品，其特徵在於，所述游離大環螯合物是游離D0TA。
27.根據權利要求25或26任意一項所述的配製品，其特徵在於，所述配製品包含在(0. 02mol/mol%與0. 3mol/mol%之間的游離大環螯合物。
28.根據權利要求25或26任意一項所述的配製品，其特徵在於，所述配製品包含在 0. 025mol/mol%和0. 25mol/mol%之間的游離大環螯合物。
29.根據權利要求26所述的配製品，其特徵在於，所述配製品包含在0.02mOl/mOl%與 0. 08mol/mol%之間的游離 D0TA。
30.根據權利要求26所述的配製品，其特徵在於，所述配製品包含在0.15m0l/m0l%與 0. 25mol/mol%之間的游離 D0TA。
31.根據權利要求25至30任意一項所述的配製品，其特徵在於，所述配製品的鈣含量 在50ppm以下。
32.根據權利要求31所述的配製品，其特徵在於，所述配製品的鈣含量在20ppm以下。
33.根據權利要求32所述的配製品，其特徵在於，所述配製品的鈣含量在5ppm以下。
34. 根據權利要求25至33任意一項所述的配製品，進一步包含補充性化合物或與補充 性化合物共同給予，所述補充性化合物能夠協調游離鑭系元素並且選自單或多元羧酸或羥酸。
35.根據權利要求25至34任意一項所述的配製品，進一步包含選自類固醇類、抗炎藥 類、維生素類的抗纖維化劑。
36.作為中間體用於根據權利要求14至16任意一項所述的方法的螯合物粉末，值得注 意地是D0TA粉末，其特徵在於，在所述粉末中鈣的量在50ppm以下，有利地在20ppm以下。
37.用於測量在液體藥物配製品中游離鑭系元素的水平的分析比色法，所述液體藥物 配製品包含大環螯合物與鑭系元素的絡合物，以及在0. 002%和0. 4%之間的mol/mol量的 游離大環螯合物。
全文摘要
本發明涉及用於製備液體藥物配製品的方法，該配製品包含大環螯合物與鑭系元素的絡合物，和0.002％至0.4％的mol/mol量的游離大環螯合物，有利地在0.02％至0.3％，更有利地在0.025％至0.25％，大環螯合物選自DOTA、NOTA、DOTAGA、DO3A、BT-DO3A、HP-DO3A或PCTA，優選地是DOTA，該方法包含以下連續步驟b)製備液體藥物組合物，該組合物包含大環螯合物與鑭系元素的絡合物，以及游離大環螯合物和/或游離鑭系元素；c)測量步驟b)中得到的藥物配製品中游離大環螯合物的濃度Cchl和/或游離鑭系元素的濃度Clan l；d)調整Cchl和/或Clan l以得到Cch l＝Ct ch l和Clan l＝0，其中Ct ch l是在最終藥物配製品中的游離大環螯合物的目標濃度。
文檔編號A61K49/06GK101977633SQ200980109613
公開日2011年2月16日 申請日期2009年2月18日 優先權日2008年2月19日
發明者B·博納曼, C·科羅, D·梅耶爾, M·波爾, V·巴博坦 申請人:法國加柏公司