水合物結晶及其製備方法
2023-07-16 23:19:01 1
專利名稱：水合物結晶及其製備方法
技術領域：
本發明涉及有抗組胺作用和抗變應性作用、可用作治療和/或預防支氣管哮喘、過敏性鼻炎、皮膚疾病、蕁麻疹等的藥物有效成分的兩性型三環類化合物3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯並〔b〕氧雜並〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸的新型二水合物結晶及其製備方法。
背景技術：
下式(I)所示的3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯並〔b〕氧雜並〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸是本發明者等人最早發現的化合物，記載於特開平6-192263號公報的實施例2中。已知這種化合物是有抗組胺作用和抗變應性作用、可用作治療和/或預防支氣管哮喘、過敏性鼻炎、皮膚疾病、蕁麻疹等的藥物有效成分的化合物。在上述出版物中，具體公開了這種化合物的無水物及其物理化學性質，而且記載了熔點為160-161℃。
本發明者等人對上述式(I)所示化合物的結晶性物質的重結晶方法和精製方法進行廣泛深入探討之後，發現這種化合物的結晶性物質是作為不同種結晶形式(無水物結晶和二水合物結晶)存在的。本發明者等人認識到上述化合物的無水物易受保存時的環境條件影響，在穩定性這一點上是有問題的，但上述二水合物結晶實質上沒有這樣的問題，並確認其作為藥物有效成分是優異的。要說明的是，在先有技術上，對於這種化合物的結晶性二水合物的存在是全然不知的，在特開平6-192263號公報中也沒有具體公開。
本發明者等人在進一步繼續研究之後，發現若按照通常方法分離、精製上述化合物的結晶性物質，則製備條件的微小改變就會使這些不同種結晶(無水物結晶和二水合物結晶)分別單獨析出，或以其混合物的形式析出，從而面臨著無法得到一定品質的結晶這樣的問題。
在含有一種化合物的結晶性物質以無水物或水合物等多種形態存在的情況下，各自的結晶一般有不同的物理化學性質。特別是在這些作為藥物有效成分使用的情況下，各自的結晶性物質有吸收性或血中濃度等方面不同的特性，從而在成為決定藥物的作用、效果的一個主要原因的生物學利用性方面經常產生差異。因此，為了製備能達到一定效果的藥物，通常有必要使用一定品質的結晶性物質作為藥物的有效成分，即要求從作用、效果或穩定性等各種觀點選擇藥物上最適用的形態的結晶性物質，並選擇性地製備該結晶性物質。
如上所述，上述式(I)所示化合物是以無水物和二水合物兩種結晶形式存在的，而且因製備條件而異，有時會得到兩種結晶形式的混合物，因而難以製備一定品質的結晶性物質。因此，有必要開發一種能選擇性且簡便地大量生產上述式(I)所示化合物的二水合物。
發明公開本發明者等人進行了旨在解決上述問題的廣泛深入研究的結果，發現上述式(I)所示化合物的二水合物結晶即使在高溼度條件下也是穩定的，作為醫藥品是極其有用的，而且可以按照特定的方法選擇性且簡便地合成這種二水合物，終於完成了本發明。
即，本發明是要提供上述式(I)所示化合物的二水合物結晶。這種二水合物結晶的特徵在於，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約4.2°、17.0°和21.3°的位置給出強度大的衍射峰。這種二水合物結晶的特徵還在於，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約11.5°、19.2°和22.4°的位置實質上不給出強度大的衍射峰。此外，本發明的二水合物結晶能給出與所附第1圖中所示粉末X射線衍射圖實質上相同的粉末X射線衍射圖。
按照本發明的另一個方面，是要提供上述二水合物結晶的製備方法。這種方法的特徵在於，含無水物結晶的上述式(I)所示化合物的結晶性物質用含水丙酮加熱回流處理後，所得到的結晶進行乾燥、加溼處理。
附圖
簡單說明第1圖是顯示本發明二水合物結晶的粉末X射線衍射圖的圖。
第2圖是顯示特開平6-192263號公報中公開的無水物結晶的粉末X射線衍射圖的圖。
本發明最佳實施方案本發明所提供的二水合物結晶是式(I)所示化合物的結晶性物質，能給出與本說明書所附第1圖中所示粉末X射線衍射圖實質上相同的粉末X射線衍射圖。不過，已經知道，粉末X射線衍射圖因測定條件而異有時也包含測定誤差，尤其已經知道粉末X射線衍射圖的強度一般是因測定條件而異的。因此，本發明的二水合物不限於能給出與第1圖中所示粉末X射線衍射圖完全相同的粉末X射線衍射圖者，而應理解為能給出與上述粉末X射線衍射圖實質上相同的粉末X射線衍射圖的二水合物結晶包括在本發明的範圍內。粉末X射線衍射圖的實質上同一性的判斷，對於從事粉末X射線衍射領域工作的人員來說是輕而易舉的事。
例如，本發明的二水合物結晶的特徵在於，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約4.2°、17.0°和21.3°的位置能給出強度大的衍射峰。另一方面，這種二水合物結晶的特徵還在於，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約11.5°、19.2°和22.4°的位置實質上不給出強度大的衍射峰。一般來說，粉末X射線衍射測定中衍射角的測定誤差通常在約5％以下，即使對於上述的衍射角也有必要考慮這種程度的測定誤差。此外，如上所述，也應理解實驗條件引起的強度變化，但就上述三個衍射峰而言，其強度的順序是不成問題的。
本發明的二水合物結晶可以諸如像以下這樣製備。含上述式(I)所示化合物無水結晶的結晶性物質，必要時用丙酮處理製成丙酮合物之後，用含水丙酮加熱回流，進而在50～70℃乾燥後在40～80％RH(相對溼度)的條件下進行加溼處理，就可以製備。作為結晶性物質，可以使用實質上由無水物結晶組成的結晶性物質，或由無水物結晶與本發明二水合物結晶的混合物組成的結晶性物質等。
上述製備方法中必要時進行的丙酮合物的生成步驟，可以用常用方法實施。例如，可以向上述結晶性物質中添加丙酮、攪拌，或使這種混合物加熱回流5～30分鐘左右來進行。作為在下一步驟的含水丙酮處理步驟中可以使用的含水丙酮，可以用含有5～10％、較好6～8％左右水分的丙酮。必要時，可以使丙酮處理過的結晶性物質以20％(重量)左右的比例懸浮在含水丙酮中，加熱回流5～60分鐘左右，進行含水丙酮處理。
要說明的是，本說明書中所謂「丙酮合物」，係指在上述式(I)所示化合物的結晶性物質中攝入了作為結晶溶劑的丙酮分子，但在這樣的結晶性物質中也可以攝入其它結晶溶劑和/或結晶水。當使用上述式(I)所示結晶性物質從有機溶劑(如異丙醇、甲醇等)中重結晶出來的東西作為本發明方法的原料時，較好的是預先製備丙酮合物。雖然沒有理由拘泥於何種理論，但作為結晶溶劑，若能使攝入晶格內的異丙醇等結晶溶劑的一部分或全部置換成丙酮，則往後步驟中二水合物的製備就變得容易。
其次，從含水丙酮處理步驟得到的結晶在50～70℃乾燥10～30小時左右之後，所得到的結晶在相對溼度40～80％左右、較好相對溼度50～70％的條件下在室溫放置1～5小時左右，就可以製成本發明的二水合物。要說明的是，成為本發明二水合物結晶的起始原料的、上述式(I)所示化合物的無水物，可以用諸如特開平6-192263號公報中記載的方法製備。
本發明的二水合物是含有式(I)所示化合物的結晶性物質，可用作抗組胺劑和/或抗過敏劑的有效成分。尤其，本發明的二水合物結晶有在25℃、相對溼度33～84％的加溼條件下實質上不顯示吸溼性，即使長期保存也是穩定的這樣的特徵，因而對於製備上述藥物來說是極其有用的。
含有本發明二水合物結晶的藥物，可以按照通常用來作為製劑製備方法的方法，製成錠劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑或糖漿劑等經口給藥製劑，或者注射劑、栓劑、點眼劑或點耳劑等非經口給藥製劑。含有本發明二水合物結晶作為有效成分的藥物，可以作為支氣管哮喘、過敏性鼻炎、皮膚疾病、蕁麻疹等的治療和/或預防劑使用。對人體的給藥量應根據患者的症狀適當增減，但一般來說，在對成人經口給藥的情況下，每日是1～500mg左右。
實施例以下用實施例更具體地說明本發明，但本發明的範圍不受下述實施例限定。
製備例13-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯並〔b〕氧雜並〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸·二水合物的製備(1)游離形態化合物的製備3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯並〔b〕氧雜並〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸·二氫溴酸鹽·水合物10.9kg溶解在水10升中，在室溫下滴加10％氫氧化鈉水溶液9.9升，把溶液的pH調整至6.6。此溶液在-3～-2℃攪拌2小時，過濾收集析出的結晶。結晶用水7.5升洗滌後，在30℃乾燥24小時，得到淡桃色結晶7.62kg。用異丙醇重結晶，得到淡桃色結晶。
(2)丙酮合物的製備上述步驟(1)得到的結晶5.04kg中添加丙酮35升，加熱回流10分鐘後，在3～8℃冷卻攪拌2.5小時。過濾收集析出的結晶，得到丙酮合物的淡桃色結晶4.29kg。
(3)二水合物的製備將上述步驟(2)得到的結晶2kg進行粉碎，加7％含水丙酮10升，加熱回流30分鐘，然後在8～10℃冷卻攪拌30分鐘。過濾收集析出的結晶，在60℃乾燥17小時，得到無色結晶1.79kg。所得到的結晶在相對溼度50～70％、室溫下放置3小時，得到熔點150～151℃的無色結晶1.95kg。NMRスペクトルδ(DMSO)ppm2.14-2.76(12H，m)，4.99(1H，d，J＝13Hz)，5.51(1H，d，J＝13Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，6.70-6.73(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.5，7Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.5，5Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，8.51(1H，dd，J＝5，1.5Hz)水分測定(Karl Fischer法)理論值8.9％，實測值9.0％對從上述得到的二水合物結晶和特開平6-192263號公報中公開的無水物結晶(熔點160-161℃)，用Geigerflex 2013型(理學電機公司制)測定粉末X射線衍射(對陰極Cu，過濾器Ni，管電流30mA，管電壓30kV)。本發明二水合物結晶的粉末X射線衍射圖表示在第1圖中。此外，特開平6-192263號公報中公開的無水物結晶的粉末X射線衍射圖表示在第2圖中。在本發明的二水合物結晶中，在衍射角(2θ)為約4.2°、8.4°、12.7°、17.0°和21.3°的位置上確認有強度大的特徵峰。另一方面，在無水物結晶中，在上述衍射角位置上無法確認強度大的特徵峰，而在衍射角(2θ)為約8.9°、11.5°、12.3°、19.2°和22.4°的位置上則確認有強度大的特徵峰。
試驗例1穩定性試驗(吸溼性試驗)從製備例1得到的本發明的二水合物結晶和特開平6-192263號公報中公開的無水物結晶在室溫25℃、相對溼度(RH)33、64、75、84％的調溼密閉容器中放置7天後，求出重量變化率，以此作為吸溼性指標。結果列在表1中。對於無水物結晶，除33％RH外均表現出吸溼性，而且隨著相對溼度提高，其吸溼程度也增大，反之，對於本發明的二水合物結晶，在33～84％RH的所有條件下都幾乎無法確認吸溼性。
表1結晶性物質 重量變化率(％)33％RH 64％RH 75％RH 84％RH二水合物-0.09 -0.050.240.35無水物 -0.09 2.657.6013.51產業上利用的可能性本發明的二水合物結晶中所含的式(I)化合物有優異的抗組胺作用和抗變應性作用等，而且有中樞神經抑制作用等副作用小這樣的特徵。本發明的二水合物結晶實質上無吸溼性，即使長期保存後也是穩定的，因而在含有上述化合物作為有效成分的藥物的製造中是極其有用的。此外，按照本發明的方法，可以選擇性且簡便地製備上述二水合物結晶，因而，含有上述化合物作為有效成分的、一定品質的藥物的製備便成為可能。
權利要求
1. 3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯並〔b〕氧雜並〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸·二水合物結晶。
2.權利要求1所述的二水合物結晶，其中，在粉末X射線衍射圖方面，能給出與第1圖中所示粉末X射線衍射圖實質上相同的粉末X射線衍射圖。
3.權利要求1或2所述的二水合物結晶，其中，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約4.2°、17.0°和21.3°的位置能給出強度大的衍射峰。
4.權利要求1至3中任何一項所述的二水合物結晶，其中，在粉末X射線衍射圖中，在衍射角2θ為約11.5°、19.2°和22.4°的位置實質上不能給出強度大的衍射峰。
5.一種藥物，其中含有權利要求1至4中任何一項所述的二水合物結晶。
6.權利要求1至4中任何一項所述的二水合物結晶的用途，用於製備含有3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯並〔b〕氧雜並〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸作為有效成分的藥物。
7.權利要求1至4中任何一項所述的二水合物結晶的製備方法，其特徵在於含有3-〔4-(8-氟-5，11-二氫苯並〔b〕氧雜並〔4，3-b〕吡啶-11-亞基)哌啶子基〕丙酸的無水物結晶的結晶性物質用含水丙酮處理後進行乾燥處理和加溼處理。
全文摘要
一種3－[4－(8－氟－5,11－二氫苯並[b]氧雜並[4,3－b]吡啶－11－亞基)哌啶子基]丙酸的二水合物新型結晶,它在粉末X射線衍射圖中衍射角(2θ)為約4.2°、17.0°和21.3°的位置上給出高強度衍射峰;含有這種新型結晶的藥物;以及這種新型結晶的製備方法,包括用含水丙酮處理含有上述酸的無水物結晶的結晶性物質,並使所得到的產物乾燥和加溼。
文檔編號C07D491/044GK1200123SQ96197784
公開日1998年11月25日 申請日期1996年8月23日 優先權日1995年9月1日
發明者伊藤安夫, 加藤日出男, 安田信吾, 加戶典幸, 巖崎信彥, 西野博幸, 竹下真 申請人:北陸製藥株式會社