作為磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的噻唑基脲類衍生物的製作方法
2023-07-14 11:03:41 4
專利名稱：：作為磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的噻唑基脲類衍生物的製作方法作為磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的噻唑基脲類衍生物本發明涉及瘞唑-3-基-脲類衍生物，其製備方法、其用途以及包含其的藥物組合物。更具體地講，本發明提供了式I化合物或其鹽其中R是d-3烷基；R2是苯基、萘基或聯苯基，其各自任選地被一個或多個選自滷素、S02Cw烷基、醯基和5或6元雜芳基的取代基取代；或是任選取代的5-或6-元雜芳基；R3是H或Cw烷基；R4是苯基、萘基或聯苯基，其各自任選地被CL4烷基取代；或是包含至少一個作為雜原子的N的任選取代的5或6元雜芳基；條件是當R2是被S02Cw烷基和任選的卣素取代的苯基時，R4不是萘基；且Rs是H或d—4烷基。醯基可為RaCO，其中Ra是C!-4烷基、C3-6環烷基、苯基或苄基。5-或6-元雜芳基可包括選自N、O和S的第二個雜原子。5或6-元雜芳基的實例包括例如吡唑基、咪唑基、吡咯基、異噁唑基、吡咬基或噻吩基。雜芳基可被Q-4烷基、例如CBb單或雙取代。該取代基可與碳原子和/或氮原子相連。該雜芳基的環內適當地包含至少一個氮原子和/或一個硫原子。在某些實施方案中，所述雜芳基的環內至少包含一個氮原子。作為R4的萘基優選地是未被取代的。滷素可以是氟、氯或溴，優選地是氟或氯。獨立地、共有地或任意組合或亞組合地優選下列含義1.!^是CH3;2.R2是取代的苯基，例如實施例中所公開的那些；3.R2是被雜芳基(例如吡唑基)單取代的苯基；4.R2是未取代的5或6元雜芳基，例如吡咬基；5.Rs是H;6.R4是未取代的萘基；7.R4是未取代或取代的雜芳基；例如實施例中所公開的那些；8.Rs是H。式I化合物可以游離形式或鹽的形式存在，例如與有機酸(例如乙酸)或無4幾酸(例如鹽酸)的加成鹽。當式I化合物分子中有不對稱中心時，可獲得多種旋光異構體。本發明同時包括對映異構體、外消旋體、非對映異構體以及它們的混合物。例如，帶有作為R3的烷基的碳原子可以是R或S構型。本發明同時包括式I化合物的製備方法，該方法包括將式II化合物其中R3和Rt如上文所定義，並回收得到的游離形式或鹽形式的式I化合物，且當需要時將得到的游離形式的式I化合物轉化為鹽的形式，或反之亦然。本過程可按照本領域已知的方法進行，或根據如下實施例中所公開的內容進行。例如，式II化合物可在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中在鹼(例如有其中R！和R2如上文所定義與式III化合物反應機胺，例如三乙胺)存在下與式III化合物反應。用作原料的式II化合物可通過將式IV化合物、SIVNH2其中Ri和R;j如上文所定義，與羰基二咪唑反應來製備。該反應可在適合的溶劑中進行，例如按照WO05/021519A2或WO04/096797A1中所公開的方法，或如以下所述進行。式IV化合物可通過例如在WO05/021519A2或WO04/096797A1中所公開的的方法製備。式IV化合物還可以通過將式V化合物R2-HalV其中R2如上文所定義且Hal是Cl、Br或I，與式IV化合物反應來製備rn、隨其中R!如上文所定義且W是N保護基團，例如乙醯基。該反應可用催化劑(例如把催化劑，如Pd(t-丁基)3)、在鹼(例如碳酸銫)存在下、在適合的溶劑(例如二曱基曱醯胺)中、在升高的溫度下進行。該反應可隨後在標準條件下除去保護基W。或者，式IV化合物可通過將式VII化合物oh/其中R2如上文定義，與式VIII化合物反應來製備、隨乂,隨viii其中R！和W如上文所定義。W也可以是二苯亞甲基。該反應可用催化劑(例如鈀催化劑，例如四(三苯基磷)鈀(O))、在鹼(例如碳酸銫)存在下、在適合的溶劑(例如二噁烷/7K)中、在升高的溫度下進行，隨後在標準條件下除去保護基w。式V和VII的化合物商購可得，或可根據已知方法製備。式III化合物可通過將式IX化合物其中R3如上文所定義且Xp是M保護基，例如在偶聯反應中所用的保護基，與式X化合物偶聯來製備，其中R4和Rs如上文所定義，然後將M保護基脫保護。M保護基X優選地是叔丁氧氣基(BOC)或爺氧羰基(CbZ)，優選的脫保護方法是用TMS剩匕物處理，如Lott,RichardS.;Chauhan，ViranderS.;Stammer,CharlesH.作為肽脫保護劑的三甲基多典珪烷；JournaloftheChemicalSociety,ChemicalCommunications(1979)，(11)，495-6中所述。式IX和X的化合物可商購獲得。當沒有具體描述原料的製備時，這些化合物是已知的或者可類似於本領域已知的方法製備，例如在WO05/021519或WO04/096797所述的方法，或3。下文7>開的方法。以下實施例非限制性地闡述了本發明。所用的縮寫如下CDI是l，l，-羰基二咪唑，DCM是二氯曱烷，DMF是二曱基曱醯胺，DMSO是二甲亞碸，TEA是三乙胺，THF是四氫呋喃，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，IPA是異丙醇，MeOH是甲醇，MeCN是乙腈，TLC是薄層色譜，WSCD是水溶性碳二亞胺，HOAT是l-羥基-7-氮雜苯並三唑，TMSI是三曱基碟珪烷，Pd2(dba)3是三(二亞苄基丙酮)把(O)，PCy3是三環己基膦。中間體Al:咪喳-l-曱酸5-(4-乙醯基-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-醯胺步驟l:二苯亞甲基-(4-曱基-噻唑-2-基)-胺將二苯曱酮亞胺(39.8g,0.22mol)加入2-#^-4-甲基-1，3-噻唑(30g，260ml)的甲苯(450ml)溶液中，並在惰性氣氛下加熱回流18h。使該混合物冷卻至室溫，用檸檬酸鹽緩衝液(2x250ml)、7jC(2x250ml)、鹽水(2x250ml)洗滌，乾燥(MgS04和脫色炭)，過濾，並蒸發得到橙色固體。步驟2:二苯亞甲基-(5-溴-4-甲基-瘞唑-2-基)-胺將N-溴代琥珀醯亞胺(26.8g，0.15mol)加入二苯亞曱基-(4-曱基-噻唑-2-基)-胺(41.9g，0.15mol)的冰醋酸(200ml)溶液中，並攪拌1.25小時。濾出固體並在真空下乾燥。將其溶於DCM(400ml)中，用碳酸氫鈉溶液(2x400ml)、水(2x400ml)、鹽水(2x400ml)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾，蒸發得到黃色固體，將其在真空下乾燥。步驟3:1-{4-『2-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基-苯基}-乙酮將含4-乙醯苯基硼酸(1.8g，0.011mol,1.1eq)、四(三苯基磷)鈀(O)(0.7g，0.6mmol)、碳酸銫(9.8g,0.03mol)的水(10ml)加入中二苯亞甲基-(5畫溴-4-甲基-^唑-2-基)-胺(3.5g，0.01mol)的二5悉烷溶液(80ml)，並加熱回流6小時。在真空下除去溶劑後，得到油狀懸浮液，將其在DCM(75ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(75ml)間分配。分離各層，用水(75ml)和鹽水(75ml)洗滌有機層，乾燥(MgS04和活性炭)，過濾並蒸發得到棕色固體。步驟4:l-『4-(2-jJ^4-曱基-瘞唑-5-基)-苯基l-乙酮將2M鹽酸(45ml)加入1-{4-[二苯亞甲基-#^-4-甲基-噻唑-5-基}-苯基》-乙酮(4.0g，0.01mol)的THF(175ml)溶液中並攪拌l小時。混合液在0.5M鹽酸(50ml)、異己烷(100ml)和EtOAc(50ml)間分配。將水相用4MNaOH(30ml)鹼化，並用DCM(2x100ml)萃取。乾燥(MgS04)有機層，過濾並蒸發得到黃色固體。步驟5:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙醯基-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基-醯胺將1-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-乙酮(0.57g，2.45mmol)溶於THF(10ml)和DCM(20ml)的混合液中並在50°C的油浴中加熱。加入CDI(0.64g,3.92mmol)並將反應混合液在50°C再加熱2小時至淡黃色沉澱析出。等冷卻至室溫後濾出沉澱物，用DCM洗滌並在高真空下乾燥，得到標題化合物。中間體A2:咪唑-l-曱酸4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-醯胺步驟l:l-[4-(2-硝基-丙基)-苯基-lH-吡唑formulaseeoriginaldocumentpage10將包含4-吡唑-l-基-苯曱醛(7.0g，40.65mmol)、醋酸銨(0.94g，12.19mmol)和硝基乙烷(24ml，333.3mmol)的混合物在回流下攪拌10小時。在真空下除去溶劑並將得到的固體溶於EtOAc,用水(3x50ml)洗滌。乾燥(MgS04)有機相併在真空下濃縮，得到橙色固體狀的標題化合物。[MH+230.1]。步驟2:l-(4-吡唑-l-基-苯基)-丙-2-酮將攪拌著的鐵(10.7g，191.9mmol)在冰醋酸(150ml)的懸浮液在氬氣惰性氣氛下加熱至40。C，然後用l-[4-(2-硝基-丙基)-苯基卜lH-吡唑(8.8g,38.39mmol)的水醋酸(100ml)溶液處理。將反應混合液加熱至100°C達2小時，然後使其冷卻至室溫。將混合液傾至冰水(200ml)中，攪拌5分鐘，然後經硅藻土過濾，用DCM(50ml)洗滌。分離出濾液的有才幾層，並用DCM(150ml)萃取水層。合併有機層，用水(3x50ml)和鹽水(lx25ml)洗滌，乾燥(MgS04)並在真空下濃縮得到紅色油狀的標題化合物。[MH+201.25。步驟3:4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-瘞唑-2-基胺formulaseeoriginaldocumentpage10將1-(4-吡唑-1-基-苯基)-丙-2-酮(6.9g，34.46mmol)的吡咬(30ml)溶液用石克脲(2.6g,34.46mmol)處理，然後用珙(8.7g，34.46mmol)處理並加熱至80。C。8小時後，將反應混合液冷卻至室溫並將得到的懸浮液過濾，用EtOAc洗滌。將濾液在真空下濃縮得到油狀物。將該油狀物溶於EtOAc(200ml)並用NaHC03(2x100ml)和鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgS04)並在真空下濃縮得到粘性固體。將EtOH加入粗產物中，過濾得到的沉澱並乾燥，得到標題化合物(]\111+257.29)。或者，4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基胺可酮過通過"Suzuki"途徑來製備步驟3a:二苯亞曱基-『4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-胺將l-(4-苯基硼酸)-lH-吡唑(在下文描述其製備)(275mg,1.44mmol)、二苯亞甲基-(5-溴-4-曱基-噻唑-2-基)-胺(中間體Al步驟2)(468mg，1.31mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.013mmol)和PCy3(87mg，0.31mmol)在二^i烷(4ml)和磷酸鉀水溶液中在氬氣下攪拌。加熱混合液至100°C達18個小時。在真空下除去過多的溶劑，並將殘餘物預吸附在珪膠上。經矽膠色i普(用含10%-30%乙酸乙酯的異己烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物。l-(4-苯基硼酸)-lH-吡唑的製備將l-(4-碟代苯基)-lH-吡唑(7.71g，28.5mmol)在惰性氣氛下溶於THF(100ml)中。加入硼酸三乙酯(4.9ml，29.07mmol),將混合液冷卻至-78。C。緩慢地加入正丁基鋰，保持溫度在-78。C。使混合液歷經18小時升至室溫。加入5M鹽酸(30ml)，將混合液攪拌1小時並用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。用鹽水(250ml)、10%的硫代硫酸鈉溶液(250ml)和6M氬氧化鈉(250ml)洗滌合併的有機層。加入5M鹽酸後從該鹼性溶液中析出產物。過濾該固體並在真空下乾燥。[MH+189.06。步驟3b:4-曱基-5-(4-吡哇-l-基-苯基)-瘞唑-2-基胺JL\>"NH2類似於1-[4-(2-氨基-4-曱基-噻唑-5-基)-苯基-乙酮(中間體Al步驟4)從二苯亞甲基-[4-甲基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基]-胺製備該化合物。步驟4:咪唑-l-甲酸[4-甲基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-瘞唑-2-基-醯胺依次用CDI(1.1g，7.02mmol)和TEA(1.2ml,8.77mmol)處理4-甲基-5-(4-吡唑-1-基-苯基)-蓉唑-2-基胺(1.5g，5.85mmol)在乾燥DCM中的懸浮液。加熱得到的橙色懸浮液至回流達三小時，然後使其冷卻至室溫過夜。過濾該懸浮液並用DCM洗滌，得到標題化合物。[MH+315.35。該固體由咪唑-脲中間體(A1)和在所述反應條件下由咪唑可逆的熱消除得到的可變量的相應的異氰酸酯和咪唑組成。因為咪唑-脲中間體和異氰酸酯中間體同樣適合用作脲的前體，所以將該固體用於後續步驟。中間體A3:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙醯基畫3國氟畫苯基)-4畫甲基畫噻唑畫2國基]國醯胺OF步驟l:N-(4-甲基-瘞唑-2-基)-乙醯胺-N,Ho向攪拌著的、冷卻的(5。C)醋酸酐溶液(237ml，2.51mol)中分批加入2-tJ^4畫曱基蓬唑(80g,0.697mol)。為使2畫#^畫4畫曱基瘞唑溶解，4紋應混合液升溫，但需將溫度保持在35。C以下。一旦溶液形成，將反應混合液冷卻至5°C並攪拌過夜。在真空下除去溶劑，並在真空乾燥箱中乾燥固體過夜。用異己烷(IOOml)研磨得到的固體並再次乾燥。從EtOAc/異己烷中重結晶得到淡黃色固體狀的標題化合物。下文的合成是經由式(VI)的中間體得到式(I)化合物的代表性的'Heck，途徑步驟2:N45-(4-乙醯基-3-氟-苯基)-4-甲基-漆唑-2-基]-乙醯胺將乾燥、脫氣的DMF(25ml)加入1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(WO2003095441)(1.25g，5.76mmol)、N-(4-曱基-漆唑-2-基)-乙醯胺(0.75g，4.80mmol)、雙(三叔丁基膦)鈀(O)(0.245g,0.48mmol)和碳酸銫(3.13g，9.60mmol)中，並將反應混合、^口熱至150°C達4小時。將反應混合液通過珪藻土過濾，並在真空下濃縮。粗產物經矽膠色譜(用異己烷:EtOAc2:l洗脫)純化，得到黃色固體狀的標題化合物。(MH+293.25)。步驟3:l-4-(2-#J^-4-甲基-噻唑-5-基)-2-氟-苯基]-乙酮用6MHC1(3.14ml)處理在EtOH(15ml)中的N-[5-(4-乙醯基-3-氟畫苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺(0.46g，0.171mmol)，並用微波輻射在100。C加熱。90分鐘後，在真空下除去溶劑並將得到的固體溶於水(25ml)中。通過加入2MNaOH將pH值調至7。將黃色固體沉澱物過濾並在真空下乾燥得到標題化合物。(MH+251.22)。13步驟4:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙醯基-3-氟-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-醯胺將乾燥的DCM(10ml)加入l-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-氟-苯基-乙酮(0.25g，1.0mmol)和CDI(0.259g，1.6mmol)中，將混合^口熱回流4小時。過濾得到的懸浮液並在真空下乾燥得到標題化合物。中間體A4:咪唑-l-曱酸『5-(4-曱基磺醯基-3-氟-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-醯formulaseeoriginaldocumentpage14可依據WO05/021519A2乂^開的方法製備。formulaseeoriginaldocumentpage14中間體A5:咪唑-l-曱酸『5-(4-吡^^JQ-4-曱基-噢唑-2-基l-醯胺可依據WO04/096797A1中公開的方法製備。中間體Bl:3-^-N-(5-甲基-異磋唑-3-基)-丙醯胺氬雄酸鹽用5-甲基-異惡唑-3-基胺(0.57g，5.81mmol)和7V-Boc-P-丙氨酸(1.0g，5.28mmol)處理HOAT(0.216g，1.58mmol)和WSCD(0.985g，6.34mmol)的DCM(4ml)溶液並在室溫下攪拌18個小時。用DCM(10ml)稀釋得到的混合液，並依次用水和鹽水洗滌。乾燥(MgS04)有機層並在真空下濃縮，粗產物經矽膠色傳(用EtOAc-EtOH洗脫(必要時增加極性))純化得到標題化合物。步驟2:3-氨基-N-(5-甲基-異嗜、唑-3-基)-丙醯胺氬碘酸鹽向攪拌著的[2-(5-甲基-異哺、唑-3-基氨基曱醯基)-乙基卜氨基甲酸叔丁酯(O.lg，0.37mmol)的MeCN(3ml)溶液中滴加入TMSI(0.11ml，0.74mmol)。30分鐘後，加入MeOH(lml)，得到黃色懸浮液，經過濾收集並用EtOAc洗滌，得到標題化合物。通過濃縮濾液得到另外的產物。或者，該中間體可以鹽酸鹽的形式製得用5-曱基-異？悉唑-3-基胺(28.8g)和Boc-P-Ala-OH(50g)處理DMAP(9.77g)、TEA(55.23ml)和N，N，-二異丙基碳二亞胺(49.01ml)的DCM溶液，並在室溫下攪拌18小時。用DCM(1750ml)稀釋得到的混合液，並用10%的檸檬酸(2x500ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2x500ml)和鹽水(600ml)洗塗。乾燥(MgS04)有機層，在真空下濃縮並用異己垸(750ml)攪拌粗產物1小時。將得到的固體溶於二^悉烷(400ml)，並用4MHC1的二巧悉烷(350ml)溶液處理。l小時後濾出沉澱物，並用二惡烷(IOOml)洗滌，得到3-氨基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)-丙醯胺鹽酸鹽。(MH+169.84)中間體B2:3-氨基-^吡咬-3-基-丙醯胺氫碘酸鹽步驟l:『2-(吡咬-3-基M曱醯基)畫乙基誦氨基甲酸叔丁酯.將TEA(2.2ml，16mmol)加入攪拌著的BOC-卩-丙氨酸(2.4g，12.7mmol)、HOAt(0.68g，5.0mmol)和EDC1.HC1(2.43g，12.7mmol)的DCM溶液並在室溫下攪拌。l小時後，加入3-氨基吡咬(1.0g，10.6mmol)並在室溫下將混合液再攪拌3小時。然後用DCM(200ml)稀釋混合液，並依次用0.1MHC1和1MNaOH洗滌。乾燥(MgS04)有才幾層並在真空下濃縮得到白色結晶狀的標題化合物。步驟2:3-氨基-N-吡咬-3-基-丙醯胺氬碘酸鹽向攪拌著的[2-(吡咬-3-基M甲醯基)-乙基-M甲酸叔丁酯(0.075g，0.28mmol)在MeCN(3ml)中的懸浮液中滴加TMSI(0.05ml，0.34mmol)。30分鐘後，加入MeOH(1ml)並再繼續攪拌20分鐘。在真空下除去溶劑並用MeOH/EtOAc研磨粗殘餘物，得到奶油色結晶固體狀的標題化合物。中間體B3:2-#^-1\-吡啶-3-基-丙醯胺氫碘酸鹽類似於中間體B2的方法通過用2-氨基吡咬代替3-氨基吡啶製備該化合物。中間體B4:3-#^-^異悉唑-3-基-丙醯胺鹽酸鹽步驟l:[2-(異噁唑-3-基絲甲醯基)-乙基-氨基曱酸叔丁酯用3-氨基異悉唑(0.43ml，5.81mmol)處理包含BOC-卩-丙氨酸(1g，5.29mmol)、WSCD(0.985g，6.34mmol)和HOAT(0.216g,1.59mmol)在DCM中的混合液，並攪拌過夜。用水和鹽水洗滌得到的混合液，乾燥(MgS04)，並在真空下濃縮。粗產物經矽膠色譜(用EtOAc洗脫)純化，得到白色固體狀的標題化合物。步驟2:3-氨基-N-異噁唑-3-基-丙醯胺鹽酸鹽用4MHC1的二悉烷(3.44ml)溶液處理[2-(異^悉唑-3-基^J^甲醯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.702g，2.76mmol)的二惡烷(5ml)溶液並在室溫下攪拌3天。在真空下除去溶劑，並與甲苯共同蒸發，得到淡褐色固體狀的標題化合物。也可依據中間體B2(步驟2)的製備所述用TMSI來進行脫保護過程。中間體B5:3-tJ^N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙醯胺16類似於中間體B4的方法通過用1，3-二曱基吡唑-5-胺代替3-氨基異噍唑(步驟l)製備該化合物。中間體B6:3-氨基-1^-(2-萘基)-丙醯胺該化合物可通過商購得到。實施例1:3-(3-『4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-脲基VN-吡咬-3-基-丙醯胺用TEA處理攪拌著的咪唑-l-曱酸[4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-^:峻-2-基-醯胺(中間體Al)(O.lg，0.28mmol)和3-#^-]\-吡咬-3-基-丙醯胺氬碘酸鹽(中間體B2)(0.083g，0.28mmol)在乾燥的DMF(1ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌1小時後，在真空下除去溶劑，粗產物經矽膠色語(用EtOAc/EtOH(從10:1增加至5:1)洗脫)純化得到固體，使其從EtOAc/EtOH中重結晶得到標題化合物。[MH+448.49]實施例2:N-(5-曱基-異^唑-3-基)-3-(3-4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基V^哇-2-基1-脲基}-丙醯胺CH，在DMF(4ml)中攪拌3-M-N-(5-甲基-異噍唑-3-基)-丙醯胺鹽酸鹽(通過HC1脫保護得到的中間體Bl)(0.1g，0.49mmol)和三乙胺(0.164ml,1.18mmol)的混合液。加入咪唑-l-甲酸[4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噢唑-2-基]-醯胺(中間體A2)(0.16g，0.47mmo1),並在室溫下攪拌該混合液18小時。加入水(20ml)，攪拌該混合液30分鐘。濾出固體，用水洗滌並在45°C真空下乾燥4個小時得到標題化合物。根據下文公開的方法，得到式XI化合物，如下表1所示。這些化合物以游離形式得到。formulaseeoriginaldocumentpage18從咪唑-脲中間體(A)和胺類(B)製備其他實施例的一般方法將在乾燥的DMF(0.12mmol)中的胺(B)(0.12mmol)力口入味峻膝中間體(A)(0.12mmol)在DMF(1.0ml)中的溶^/懸浮液中。可加入三乙胺以提高反應速度，並且尤其是當一種或兩種起始原料都是鹽(每當量鹽用1.1當量EbN)時加入。必要時可用超聲處理該反應混合液直至得到澄清的溶液。該反應可在室溫至70°C範圍內進行直至起始原料耗完(30分鐘至24小時)。當反應完全時，在真空下濃縮該混合液以除去溶劑。可通過標準方法純化產物，例如結晶、色譜法或HPLC。表ltableseeoriginaldocumentpage19游離形式或可藥用鹽形式的式14匕合物顯示了重要的藥理學性質，例如作為磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、特別是3亞型的抑制劑，例如在體外和體內測試中所顯示的性質，並因此可用於治療。如在以下試驗中所確定的那樣，式I化合物顯示了對PI3KS亞型的抑制作用基於閃爍親近測定(SPA)技術的PI3K8酶試驗。將人PBKS作為重組蛋白在昆蟲細胞中進行表達。通過用閃爍親近測定法測定磷脂醯肌醇(PI)的磷酸化來測定PI3K5的活性。簡言之，以終體積50pl/孔進行該激酶反應。ATP和PI在試驗中的終濃度分別是5pM和6pg/ml。通過加入PBK3開始反應，在室溫下孵育卯分鐘後通過加入50jlU麥胚凝集素SPA珠終止該反應。在該試驗中式I化合物的ICso值(達到50%抑制所需的濃度)範圍為7nM到275nM。例如，實施例2中的化合物的ICso值為5nM。通過用相應的PI3K亞型進行相應的試驗所確定的那樣，式I化合物顯示了相對於a、P或y亞型的選擇性。具體而言，如通過所述化合物對3亞型的ICso值與對a、卩或y亞型的ICso值的比值所確定的，式I化合物(例如實施例2中的化合物)具有對S亞型的選擇性，其超過對ouj3或y亞型選擇性的至少10倍，優選至少20倍，更優選至少40倍。細胞PI3K3試驗。採用FUGENE轉染試劑盒用人PBKS構建體(在C-末端包含CaaX盒的pcDNA3PIK33)瞬時轉染Rat-l細胞。CaaX盒傳遞結合類異戊二烯基的信號，類異戊二烯基通過靶向細胞內膜/質膜活化PI3KS。隨後，在待測化合物存在和不存在的情況下，用來自R&DSystem公司的PhosphoAktELISA試劑盒定量測定PI3K3-依賴的Akt磷酸化。計算樣品的抑制百分率，並確定50。/。抑制所需的濃度(ICso值)。在該試驗中式I化合物的IC50值S1^M;例如，實施例2中的化合物的IQ。值為22nM。此外，在以下試驗中式I化合物抑制B和T細胞應答B細胞增殖試驗。製備Balb/c棵鼠的脾細胞懸液並在完全Iscoves培養基中調至2x106細胞/ml，隨後加入10照/ml單克隆抗小鼠IgM抗體(克隆b-7-6)。將待測試的化合物以10mM溶於DMSO，並在完全Iscoves培養基中稀釋。將10(^1細胞懸液轉移至含有100jil化合物溶液的各孔中，得到的終濃度為2x105細胞/孔和5照/ml單克隆抗小鼠IgM抗體。將板在37。C、5%C02中孵育3天。在16小時的脈衝後，通過摻入的["H胸苷測定細胞增殖。計算待測化合物的抑制百分率，並確定50。/。抑制所需的濃度(ICsc值)。在該試驗中式I化合物的ICs。值〈ljaM。例如，實施例2中的化合物的ICso值為15nM。混合淋巴細胞反應(MLR)。根據標準的方法進行了雙向MLR。簡言之，將CBA和BALB/c小鼠的脾細胞(平底組織培養微孔板每孔中每林有1.6x105細胞，總數為3.2x105)在含有10%胎牛血清、100U/ml青黴素、100照/ml鏈黴素、50jnM2-巰基乙醇的RPMI培養基中孵育，並系列稀釋待測化合物。孵育四天後，將1pCi卩H胸苷加入培養物中。再經過5小時的孵育期後收集細胞，並依據標準方法確定摻入的311-胸苷。計算樣品的抑制百分率，並確定50%抑制所需的濃度(ICso值)。在該試驗中式I化合物的IC5o值範圍是從20nM到200nM。例如，實施例2中的化合物的ICso值是26nM。式I化合物顯示了抑制炎性病症(例如呼吸道炎性疾病)的作用，正如在呼吸道炎症或其它炎性病症的動物模型(例如小鼠或大鼠模型)中所證明的那樣，例如如以下文獻Szarka等人，丄/附附朋o/.Afe幼oA(1997)202:49-57;Renzi等人，爿附.及ev.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，/a,Vi./"vm,.(1995)96:2924-2931和Cernadas等人(1999)j附./.及^/7《>.CW/Mo/.20:1-8中所述。因此，游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物可用於治療和/或預防由Pi3激酶活化所介導的病症、疾病或障礙，特別是炎症、過敏或自身免疫性病症。相應地，式I化合物可用於治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，從而例如減輕組織損害，呼吸道炎症，支氣管高反應性，重構或疾病發展。本發明適於治療的炎性或阻塞性呼吸道道疾病包括各種類型或起因的孝喘，包括內源性(非過敏性)譯喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發的哮喘、職業性哮喘和包括細菌感染後誘發的哞喘。哞喘的治療還應理解為包括對例如小於4或5歲的個體的治療，這些個體表現出喘鳴症狀且被診斷為或可診斷為"喘鳴嬰兒(wheezyinfants)",這是一種已確立的醫學上十分關注的患者類別，現在通常鑑定為初期或早期哞喘。(為方侵爽見，將這種特定的哞喘疾病稱作"喘鳴嬰兒症候群，，。)哮喘治療中的預防功效可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮這類症狀發作的頻率或嚴重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應性的改善而得到證實。這種功效可以進一步通過對其它對症療法的需求的減少而得到證實，所述的其它對症療法即用於或旨在用於在症狀發生時限制症狀發作或使其停止的療法，例如消炎藥(例如皮質類固醇)或支氣管擴張藥。預防哮喘的有益作用在傾向於"早間肺功能下降(morningdipping)"的個體中特別明顯。"早間肺功能下降"是一種公認的哮喘症候群，在相當大比例的哮喘中非常常見且特徵在於在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發作，即嗜喘在通常離任何預先給予的對症哮喘療法都相當遠的時間點發作。本發明適於治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與^M目關的呼吸困難、肺氣腫以及由於其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導致的呼吸道高反應性加劇。本發明還適用於治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、'(t性支氣管炎或結核性支氣管炎。此外，本發明適用於治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有呼吸道阻塞且因反覆吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、嚢性纖維化、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、、煙塵肺和棉塵肺。考慮到本發明的活性劑的抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細胞活化有關的抗炎活性，本發明的活性劑還適用於治療與嗜酸性粒細胞有關的疾病，例如嗜酸性粒細胞增多，特別是與嗜酸性粒細胞有關的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒細胞對肺組織的病態浸潤)，包括影響呼吸道和/或肺的嗜酸細胞過多症以及例如作為勒夫勒症候群、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細胞增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括丘-施症候群)、嗜酸細胞肉芽腫的結果或與之同時發生的與嗜酸性粒細胞有關的呼吸道疾病和因藥物反應引起的侵害呼吸道的與嗜酸性粒細胞有關的疾病。式I化合物還可用於治療炎症或過敏性皮膚病，例如銀屑病、刺激性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎以及溼滲性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導的疾病的皮膚表象、特應性皮炎、斑禿、多型紅斑、皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風、變應性血管炎、蕁麻滲、大皰性類天皰瘡、紅斑狼掩、天皰瘡、後天性大皰性表皮鬆解和其它炎症或過敏性皮膚病。本發明的活性劑還可用於預防或治療其它疾病或病症，特別是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用於治療眼睛的疾病和病症，如結膜炎、乾燥性角膜結膜炎和春季結膜炎，和其中涉及自身免疫反應或者具有自身免疫性組分或病原學的炎性疾病，包括自身免疫性血液學病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞性貧血、自發性血小板減少症和惡性貧血)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫、皮肌炎、橋本甲狀腺炎、重症肌無力、斯-瓊氏症候群、自發性口炎性腹瀉、任選伴有潛在異常^^應的自身免疫性炎性疾病(例如炎性腸病、克羅恩氏病或潰瘍型結腸炎)、內分泌性眼病、格雷斯夫病、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、間質性肺纖維化、銀屑病關節炎和炎性腎小球損傷，例如腎小球性腎炎(伴有和不伴有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小病變腎病)。可以用本發明的活性劑治療的其它疾病或病症包括細胞、組織或器官同種或異種移植的急性或慢性排斥或移植功能延期恢復、移植物抗宿主病、血栓形成、高血壓、心臟缺血、胰腺炎、敗血症性休克、類風溼性關節炎、骨關節炎、4艮屑病關節炎、增殖性疾病(例如癌症)、動脈粥樣硬化、肥胖、再狹窄、I或II型糖尿病及與其相關的病症、脈管炎、斯耶格倫症候群、格雷夫斯眼病、視網膜病(例如糖尿病性視網膜病或高壓氧誘發的視網膜病)、以眼內壓升高或眼房水分泌增多為特徵的病症(例如青光眼)，以及其它的過敏性疾病(例如過敏性鼻炎/結膜炎)、痢疾、炎性肺損傷、炎性肝損傷、膀胱炎(例如，間質性膀胱炎或尿失禁，包括膀胱#肌反射亢進和膀胱超敏)、炎性眼部疾病、角結膜炎、心肌炎或肝炎(例如急性或慢性肝炎)、局部缺血/再灌注損傷(例如心肌梗死)、中風、心力衰竭(例如急性和慢型充血性心力衰竭)、左心室功能障礙，包括心肌收縮力受損、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病和其他類型的有害的心功能不全和重構、腸缺血、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克、腎病症候群、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原誘導的中毒性休克)、成人型呼吸窘迫症候群或病毒感染(例如AIDS、病毒性肝炎例如乙型或C型肝炎)、慢性細菌感染，或神經變性疾病(例如阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化或老年性痴呆)。細胞、組織或實體器官移植的實例包括，例如胰島、幹細胞、骨髓、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心-肺聯合、腎、肝、腸、胰、氣管或食道。對於以上應用所需的劑量應當才艮據施用的方式、待治療的具體病症和預期的效果而變化。一般而言，以約0.03至10.0mg/kg體重的日劑量全身給藥可以獲得滿意的結果。較大哺乳動物例如人的指導性的日劑量範圍從約0.5mg到約lg，例如以最多每天四次分劑量的形式或延遲釋放的形式方便地服用。用於口服施用的適合的單位劑型包含約0.1到500mg的活性成分。式I化合物可採用任何方便的途徑施用，特別是經腸施用，例如口服，例如以片劑或膠嚢的形式施用；或者胃腸外施用，例如以可注射的溶液或混懸液的形式施用；局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或霜劑的形式施用；通過吸入施用，例如在炎症性或阻塞性呼吸道疾病的治療中；鼻內施用，例如在過敏性鼻炎的治療中；或以栓劑的形式施用。可以以常規方式通過與可藥用栽體或稀釋劑混合製備包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。式I化合物可以游離形式或可藥用鹽形式施用，例如上文所示。這些鹽可用常規的方法來製備且顯示與游離化合物相同量級的活性。根據前述內容本發明還提供了1.1用於預防或治療需要該治療的個體中由Pi3激酶(例如S亞型)活化所介導的病症、障礙或疾病(例如上文中所述)的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；1.2用於預防或治療需要該治療的個體中急性或慢性移植排斥或過敏性或炎性或自身免疫性疾病(例如上文中所述)的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；2.在例如以上1.1或1.2中所述的任何方法中用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。3.用於例如以上1.1或1.2中所述的任何方法中的包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。4.用於製備用於以上1.1或1.2中所述的任何方法中的藥物組合物的式I化合物或其可藥用鹽。式I化合物或其可藥用鹽可以作單一活性成分施用或(例如作為佐藥)與其他藥物聯用，例如免疫抑制劑、免疫調節劑或其他抗炎劑(例如用於治療或預防急性或'隄性的同種或異種移植排斥反應或者炎性或自身免疫性疾病)或化學治療劑(例如惡性細胞抗增殖劑)。例如，式I化合物可用於聯合鉤調鱗酸酶抑制劑，例如，環孢菌素A或FK506;mTOR抑制劑(例如雷帕黴素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕黴素、CCI779、ABT578、AP23573、Biolimus-7或Biolimus-9;具有免疫抑制特性的子嚢黴素，例如，ABT-281、ASM981等；皮質類固醇；環磷醯胺；硫唑噤呤；甲氨喋呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；嗎替麥考酚酸酯；15-脫氧精胍菌素或其具有免疫抑制作用的同系物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如WO02/38561或WO03/82859中例如實施例56或70中所公開的化合物；S1P受體激動劑或調節劑，例如，任選磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選磷酸化的2-#^-2-[4-(3-苄氧基^5克基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟曱基-千氧基亞氨基)-乙基-2-乙基-節基}-氮雜環丁烷-3-甲酸或25其可藥用鹽；JAK3激酶抑制劑，例如N-千基-3，4-二羥基-苯亞甲基-^J^乙醯胺、a-氰基-(3，4-二羥基)-N-千基肉桂醯胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-#^-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)4-(3，-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3'，5'-二溴-4'-羥基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3畫{(311，411)-4-曱基-3-[甲基畫(711-吡咯並[2，3-(1嘧咬-4-基)-^-哌咬-1-基}-3-氧代丙腈，其可以是游離形式或可藥用鹽形式，例如單檸檬酸鹽(也稱為CP-6卯，550)，或如WO04/052359或WO05/066156中所公開的化合物；免疫抑制的單克隆抗體，例如白細胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配體；其它免疫調節化合物，例如具有至少一部分CTLA4的細胞外區域的重組結合分子或其突變體，例如與非-CTLA4蛋白序列連接的至少CTLA4的細胞外部分或其突變體，例如CTLA4Ig(例如被稱為ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y;粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化學治療劑，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧咬；或抗感染劑。式I化合物或其可藥用鹽還可以用作與其他藥物如抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮咳藥聯用的共同治療劑，特別是在治療諸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病時，例如作為此類藥物治療活性的增效劑或作為減少此類藥物所需劑量或潛在副作用的方法。適當的抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質激素如布地奈德、倍氯美松雙丙酸酯、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物質)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592中所述的甾族化合物；非甾族糖皮質激素受體激動劑，例如在WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229中所述的物質；LTB4拮抗劑如LY2931U、CGS025019C、CP-195543、SC陽53228、BIIL284、ONO4057、SB209247和US5451700中所述的物質；LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑例如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAYl9-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD畫12畫281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Ve簡lis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)以及WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中所7^開的物質；A2a激動劑，例如在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中所公開的；A2b拮抗劑，例如在WO02/42298中所述的物質；和P-2腎上腺素受體激動劑如舒喘寧(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，並且尤其是福莫特羅及其可藥用鹽，和WO00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)(該文獻在這裡被引入作為參考)，優選其實施例的化合物，尤其是化合物5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮及其可藥用鹽，以及WO04/16601中的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)和WO04/033412中的化合物。適宜的支氣管擴張藥包括抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑，特別是異丙託溴銨、氧託溴銨、噢託溴銨鹽和CHF4226(Chiesi)，以及格隆溴銨，但也可以是WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP0424021、US5171744、US3714357、WO03/33495和WO04/018422中所述的物質。適宜的抗組胺藥物包括鹽酸西替利溱、對乙醯氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙溱、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和鹽酸非索那定、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪喳、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪峻斯汀和特芬那定，以及WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中公開的物質。本發明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合是那些與趨化因子受體例如CCR隱1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR畫5、CCR畫6、CCR-7、CCR-8、CCR畫9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氬-2-(4-甲基苯基)-5H-苯並-環庚烯-8-基]羰基絲]苯基]-甲基四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨氯化物(TAK-770)和US6166037(尤其是4又利要求18和19)、WO00/66558(尤其是權利要求8)、WO00/66559(尤其是權利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗劑的組合。式I化合物還可以與血管緊張素受體阻斷劑例如纈沙坦(一種血管緊張素受體阻斷劑)、氯沙坦、厄貝沙坦、依普羅沙坦、福拉沙坦、奧美沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、坎地沙坦、他索沙坦或替米沙坦組合。式I化合物還可以與化學治療劑(例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星、5-氟尿嘧咬)、激素或激素拮抗劑(例如抗雄激素或米託蒽醌，抗雌激素例如他莫昔芬、弗維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬)、芳香酶抑制劑(例如阿他美坦、依西美坦、福美坦以及尤其是非甾體類，尤其氨魯米特、羅28谷亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑或來曲唑)、抗代謝物、生物鹼、生物反應調節劑、優選淋巴因子或幹擾素類、蛋白酪氨酸激酶抑制劑和/或絲氨^/蘇氨酸激酶、或具有其他的或未知的作用機理的活性劑(例如，任何Epitholone或Epitholone」肝生物)組合。當式I化合物與其他藥物(例如以上所述的藥物)一起施用時，共同施用的藥物的劑量應當才艮據共同應用的藥物的類型、應用的具體藥物、待治療的病症等而變化。根據前述內容，本發明另一方面還提供了5.如上文所定義的方法，包括例如共同或依次地聯合施用無毒性的治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及至少一種第二種藥物，例如以上所述的藥物。6,藥物組合，例如試劑盒，其包括a)游離形式或可藥用鹽形式的第一種化合物(本文所公開的式I化合物)和b)至少一種共同活性劑，例如以上所述的活性劑。所述試劑盒可包括有關其施用的說明書。本文所用的術語"共同施用"或"聯合施用"等的意思包括向單個病人施用所選的治療藥劑，並且旨在包括其中活性劑並不必需通過同樣的施用途徑或在同時施用的治療方案。本文所用的術語"藥物組合"是指由一種以上的活性成分混合或組合得到的產物，包括活性成分的固定及不固定組合。術語"固定組合"是指活性成分(例如式I化合物)和共同活性劑以單個實體或劑量的形式同時施用於患者。術語"不固定組合"是指活性成分(例如式I化合物)和共同活性劑以單獨的實體同時、共同或沒有特定的時間限制相繼地施用於患者，其中這種施用可使患者體內這兩種化合物達到治療有效的水平。後一種組合還適用於雞尾酒療法，例如施用三種或多種活性成分。權利要求1.式I化合物或其鹽其中R1是C1-3烷基；R2是苯基、萘基或聯苯基，其各自任選地被一個或多個選自滷素、SO2C1-3烷基、醯基和5或6元雜芳基的取代基取代；或是任選取代的5-或6-元雜芳基；R3是H或C1-3烷基；R4是苯基、萘基或聯苯基，其各自任選地被C1-4烷基取代；或是包含至少一個作為雜原子的N的任選取代的5或6元雜芳基；條件是當R2是被SO2C1-3烷基和任選的滷素取代的苯基時，R4不是萘基；且R5是H或C1-4烷基。2.根據權利要求l的化合物，其中R!是甲基。3.根據權利要求1或2的化合物，其中R3是H。4.根據上述權利要求任意一項的化合物，其中Rs是H。5.根據上述權利要求任意一項的化合物，其中R2是被卣素、SO;jd-3烷基、C(0)d—3烷基或5元雜芳基取代的苯基；或是5或6元雜芳基。6.根據上述權利要求任意一項的化合物，其中R4是萘基或任選地被d.3烷基取代的5或6元雜芳基。7.包含根據權利要求1-6任意一項的化合物和可藥用的賦形劑的藥物組合物。8.根據權利要求l-6任意一項的化合物作為藥物的用途。9.根據權利要求1-6任意一項的化合物在治療由磷脂醯肌醇3-激酶介導的疾病中的用途。10.根據權利要求1-6任意一項的化合物在製備用於治療由磷脂醯肌醇3-激酶介導的疾病的藥物中的用途。全文摘要本發明涉及式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中基團R1-R5如說明書中所定義，本發明還涉及組合物以及所述化合物在治療可通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶改善的疾病中的用途。文檔編號C07D401/14GK101479258SQ200780024310公開日2009年7月8日申請日期2007年6月25日優先權日2006年6月26日發明者G·魏茨施密特,I·布魯斯申請人:諾瓦提斯公司