二個治療帕金森氏病和早老性痴呆的藥物及其製備方法

2023-07-13 23:59:56

專利名稱：二個治療帕金森氏病和早老性痴呆的藥物及其製備方法
技術領域：
本發明屬醫藥化工領域，涉及兩種藥物及其製取方法。
帕金森氏病(Parkinson’s disease)和早老性痴呆(Alzheimer’sdisease)是兩種常見的老年性疾病，均為神經元退行性變性或壞死。帕金森氏病的特徵是皮層下神經核黑質中的多巴胺能神經元變性壞死，數目顯著下降。早老性痴呆的特徵在於大腦新皮層，特別是海馬回神經元退行變性，壞死，形成螺旋狀纖維斑。
市場上現有的治療帕金森氏病常用藥物可分為四大類。(1)抗膽鹼能藥物安坦，苯甲託品等；(2)促進多巴胺在神經末梢釋放的藥物金剛烷胺；(3)多巴胺能受體激動劑溴隱亭等；(4)替代多巴胺的藥物，包括能透過血腦屏障的左旋多巴以及減緩腦外左旋多巴分解代謝的多巴脫羧酶抑制劑苄絲肼和左旋α甲基多巴肼。目前後者多與左旋多巴合用，製成複方多巴。例如美多巴(Madopar)含左旋多巴4份加苄絲肼一份；司列美(Sinemet)含左旋多巴10份加左旋α甲基多巴肼一份。
目前臨床上治療帕金森氏病使用最多的是上述第(4)類藥物，用該類藥物治療後大多數早期(輕症)帕金森氏病患者症狀可以改善；然而經數年治療後會出現運動波動(fluctuations)或開關現象(on-offphenomena)。嚴重地影響了患者的生活質量。晚期(重症)帕金森氏病患者用上述藥物治療不能獲滿意效果，患者長期癱瘓，基本上可說是無藥可治。
本發明的目的是提供二種新型的抗帕金森氏病藥物，其化學結構和作用機制均與上述四類市場上現有的藥物不同，並可用於晚期帕金森氏病的治療。
本發明涉及二種新藥1. α-環四氫煙醯胺單核苷酸(商品名帕金舒)2. α-環四氫煙醯胺腺苷二核苷酸(商品名帕金松)它們的化學結構式分別見附

圖1和附圖2。
初步臨床試驗表明帕金舒和帕金松對使用多巴胺替代療法無效的晚期(重症)帕金森病患者，或具有嚴重運動波動症狀的帕金森氏病患者仍有一定療效，顯效率40％左右，有效率86％左右。藥理學試驗表明帕金舒和帕金松毒性很少，其急性毒性試驗，小鼠半數致死量(LD50)按每千克體重劑量換算，超過其臨床最大治療量(1mg/kg)的20倍。狗靜脈注射耐受試驗中最大耐受量也超過其臨床最大治療量的20倍。帕金舒和帕金松的不良反應較輕，常見的不良反應為噁心、嘔吐等。停藥或減少劑量後，上述不良反應會消失。
本發明還涉及早老性痴呆的治療。帕金舒和帕金松均可作為早老性痴呆綜合療法所用藥物之一，用於臨床，經一個或二個療程的治療，部分患者的記憶力，語言能力和生活自理能力有較明顯改善。
治療帕金森氏病和早老性痴呆，帕金松的常用劑量為每人每日10毫克至50毫克(每千克體重0.2毫克至1毫克)，可加入100至250毫升生理鹽水，靜脈滴注或以2毫升(含10毫克)的體積直接肌肉注射，根據病人的反應，每日一次或隔日一次，10至14天為一療程。若治療效果良好，以後可改用滴鼻或口服劑型。常用口服維持量為每日10至50毫克。帕金舒的劑量大約為帕金松劑量的一半。
本發明也涉及二種藥物帕金舒和帕金松的製取方法。
文獻早已報導NADH和NADPH在酸性溶液中很不穩定，NADH和NADPH在低於pH5的溶液中，其二氫煙醯胺環的紫外吸收光譜入max為340nm的特徵很快失去，同時出現入max為280nm的另一個新的色譜峰。這個入max為280nm的一個或多個新化合物是什麼，文獻報導眾說不一。經反覆試驗和深入研究，我們確定，該新化合物為α-環四氫煙醯胺腺苷二核苷酸，後者及其酶解產物α-環四氫煙醯胺單核苷酸，在帕金森氏病和早老性痴呆的治療上有一定療效。因此我們選用NADH或NADPH作為原材料或中間產物通過核糖羥基的異頭效應(anomeric effect)製取帕金松，進而通過帕金松製取帕金舒。方法簡便可行，生產工藝條件穩定，產品質量控制可靠易行。
實施例1.帕金松注射劑的製取本發明涉及的帕金松可通過下述簡便方法製取。購自SIGMA公司的分析純α或β二氫煙醯胺腺嘌呤二核苷酸鈉(Nicotinamide Adenine Dinucleotide，Reduced Form，NADH)25克溶於5,000毫升pH4.6的0.1M檸檬酸一檸檬酸鈉緩衝溶液中，室溫下充分攪拌，直至該溶液紫外吸收光譜的λmax由340nm改變為280nm。在無菌條件下，經0.22μm無菌濾膜(Milipore公司產品)過濾，分裝入2500個安瓿(每安瓿2毫升含帕金松10毫克)，4℃冰箱避光保存。該溶液劑可供靜脈點滴(加生理鹽水稀釋)，肌肉注射或滴鼻用。實施例2.帕金鬆口服用片劑和膠囊劑的製取購自SIGMA公司的二氫煙醯胺腺嘌呤二核苷酸鈉25克溶於250毫升pH4.6的1M檸檬酸—檸檬酸鈉緩衝溶液，充分攪拌，加適量賦型劑，混合均勻，壓製成2,500片片劑(每片含帕金松10毫克)或裝製成2,500粒膠囊，即得產品。實施例3.帕金松單獨用於帕金森氏病的治療患者A，男，71歲，患帕金森氏病11年，殘廢程度(Disabilityscore)為70％；經左旋多巴，美多巴等藥物治療，症狀未能控制。用帕金松20毫克，加入200毫升生理鹽水，靜脈滴注，一日一次，連續十日，以後改為肌肉注射10毫克，一日一次，連續七日，症狀明顯緩解，殘廢程度降至30％，再改為口服帕金松片劑，一日10毫克，連續觀察5個月，患者情況良好。實施例4.帕金松與美多巴聯合用於帕金森氏病的治療患者B，女，69歲，患帕金森氏病7年，服美多巴125mg，一日三次，症狀有所緩解，但運動波動現象明顯。加用帕金松20毫克，稀釋於生理鹽水，靜脈滴注，一日一次，連續七日，以後改為肌肉注射10毫克，隔日一次。運動波動現象消失。三周後殘廢程度由治療前的60％降低為20％。實施例5.帕金松用於早老性痴呆的輔助治療患者C，女，68歲，患早老性痴呆5年。感情遲鈍，記憶障礙明顯，嚴重時連自己子女的名字也忘記。理解力也衰弱，言語雜亂無章，日常生活不能自理。帕金松20毫克用生理鹽水稀釋後靜脈滴注一日一次，連續十日，後改為口服帕金松膠囊10毫克，一日二次。觀察一月，言語較前明顯通暢，記憶力有所改善，日常生活基本能自理。
權利要求
1.二種化學藥物α-環四氫煙醯胺單核苷酸及其前體α-環四氫煙醯胺腺苷二核苷酸，用於治療帕金森氏病(Parkinson’s dis-ease)和早老性痴呆(Alzheimer’s disease)以及其它神經元退行性變疾病，例如家族遺傳性視神經萎縮及肌張力障礙(Leber’s dis-ease)等。
2.權利要求1所述化合物的鈉鹽，鉀鹽以及其它藥劑學上可以接受的鹽類。
3.西藥複方製劑或中西藥複方製劑，其特徵在於含權利要求1或2所述化合物，每日劑量範圍從0.1毫克至1,000毫克。
4.權利要求1，2和3所述藥物的各種劑型，其特徵在於供靜脈滴注，肌肉注射或皮下注射用的粉針劑或水針劑，滴鼻用的溶液劑，肛門用栓劑，舌下含服用片劑，經皮膚吸收的貼劑等非口服用製劑，以及片劑，膠囊，口服液或其它口服用製劑。
5.權利要求1或2所述藥物的制配方法，其特徵在於用α或β還原型NADH或NADPH為原材料或中間產物，通過核糖羥基的異頭效應(anomeric effect)製取權利要求1或2所述藥物。
6.權利要求1所述藥物的商品名。α-環四氫煙醯胺單核苷酸命名為帕金舒；α-環四氫煙醯胺腺苷二核苷酸命名為帕金松。
全文摘要
本發明涉及二種可用於帕金森氏病和早老性痴呆治療的化學藥物及其製取方法，它們是α-環四氫煙醯胺單核苷酸及其前體α-環四氫煙醯胺腺苷二核苷酸。上述藥物對多巴胺替代療法治療無效的帕金森氏病仍有約40％的顯效率和86％的有效率，與左旋多巴合用可減少運動波動現象的發生，對早老性痴呆症狀的改善也有一定幫助。上述藥物可製成靜脈或肌肉注射用製劑以及口服用製劑用於臨床，具有明顯的社會效益和商業價值。
文檔編號A61P25/16GK1130508SQ9510049
公開日1996年9月11日 申請日期1995年3月5日 優先權日1995年3月5日
發明者莫黔英, 王聲俊 申請人:莫黔英