多烯紫杉醇長循環脂質體劑型及其製備方法
2023-07-14 03:52:31
專利名稱：多烯紫杉醇長循環脂質體劑型及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，涉及藥品給藥領域的靶向給藥製劑，更具體是指一種半合成紫杉烷類抗癌藥—多烯紫杉醇與適當輔料製成的長循環脂質體，多烯紫杉醇通過製備成長循環脂質體而達到腫瘤靶向的作用。本發明還涉及該長循環脂質體的製備方法。
背景技術：
脂質體是靶向給藥系統的一種新劑型，這種系統是目前藥劑學最新、最有前途的給藥系統。脂質體作為這個系統的一員一直是藥劑學研究的熱點，它可以將藥物選擇性地運送到腫瘤部位，發揮治療作用，同時又不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而達到提高療效、減少毒副作用的目的。
普通脂質體進入體內後很快被體內網狀內皮系統吞噬，而主要靶向在肝、脾、骨髓等網狀內皮系統器官中，對其他部位的靶向性較差，而且其在體內易受蛋白、酶等的作用而發生滲漏，影響療效並使毒性增大。為了解決這個問題，近年來抗癌藥長循環脂質體製劑的開發成為國際、國內研究的熱點，因為該製劑具有高效、長效、靶向、低毒的特點，對提高抗癌藥的療效、減輕毒性具有重要的意義，極大地提高了患者的生活質量。長循環脂質體相對普通脂質體來說，用一定的材料對其表面進行了修飾，增加了脂質體的親水性和空間位阻，可以避免被體內網狀內皮系統吞噬，並且在體內不易滲漏，具有更長的體內循環時間，更高的血藥濃度，使藥物有效的富集在腫瘤部位，因此可以更好的發揮療效，減輕毒性。
多烯紫杉醇(進口品的商品名為泰索帝)是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的無活性化合物，該產品由法國安萬特公司開發的一個半合成紫杉醇衍生物，是微管解聚抑制劑，其作用於微管/微管蛋白系統，通過促進微管雙聚體裝配成微管，且通過防止去多聚化過程而使微管穩定，阻滯細胞於G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。多烯紫杉醇對晚期乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部腫瘤等有效。
多烯紫杉醇難溶於水，即使配製成注射液，在臨床應用中的毒副作用也較大，容易引起較多的併發症，如過敏反應、骨髓抑制、神經毒性、心血管毒性、脫髮等等，同時藥物的體內生物利用度較低，且需長期使用。目前對其結構改造以減少不良反應的嘗試尚無大的進展。
目前多烯紫杉醇主要是以聚氧乙烯氫化蓖麻油和乙醇等配製而成注射液，注射後對人體有毒副作用，特別是在使用多烯紫杉醇注射液前，必須先服用抗過敏藥物或注射抗過敏藥物來幫助緩解由於多烯紫杉醇注射液的使用而產生的嚴重過敏等毒副作用，常常給病人帶來痛苦，直接影響了該藥的使用。
中國專利(公開號CN 1660073A)一種多烯紫杉醇納米粒及其製備方法。用生物可降解性材料製備的納米粒靶向性雖然較普通多烯紫杉醇注射液好，但並不是長效靶向製劑。
中國專利(公開號CN 1709236A)一種含有多西他賽的脂肪乳劑及其製備方法。該方法製備的脂肪乳劑載藥量較小，最大1.0mg/ml，並且在體內不具有長循環的特性，影響療效的發揮。
以上兩個專利在充分發揮多烯紫杉醇的藥效、降低毒性方面還存在一定的不足。
發明內容
本發明的目的在於提供多烯紫杉醇的長循環脂質體注射劑和長循環脂質體的冷凍乾燥製劑，並提供製備方法。本發明製劑可用葡萄糖注射液進行分散，用於靜脈給藥。
本發明的特點是將多烯紫杉醇製備成脂質體並用PEG修飾的磷脂或其他脂質材料來修飾脂質體，本發明中的多烯紫杉醇長循環脂質體是用磷脂，膽固醇及長循環脂質材料將多烯紫杉醇載入脂質體，分散相的平均粒徑≤500nm。本發明製備脂質體所用的磷脂可以是大豆磷脂，蛋黃卵磷脂，氫化大豆磷脂，合成磷脂或其任何組合形式，長循環材料可以用PEG修飾的二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)或其他材料。脂質材料與藥物的重量比為1∶1-20∶1，長循環輔料與普通磷脂的摩爾比為1∶5-1∶30，製劑中多烯紫杉醇的最終濃度為1-10mg/ml。膜材中可加入一定量的電荷調節劑或表面活性劑以提高脂質體的穩定性。本發明製備的多烯紫杉醇脂質體包封率大於80％。製備方法為用薄膜分散法，有機溶劑注入法製備脂質體，其後可進行超聲，擠出或高壓均質。製備的多烯紫杉醇長循環脂質體可直接以液體形式保存或進行冷凍乾燥後製成多烯紫杉醇長循環脂質體凍乾粉針。凍幹保護劑可為蔗糖，海藻糖，甘露醇，氯化鈉，葡萄糖，乳糖，山梨醇，右旋糖苷，甘油，甘氨酸、賴氨酸或其任何組合形式。本發明製備多烯紫杉醇長循環脂質體，其分散介質可以是水、磷酸鹽緩衝液、TriS緩衝液、碳酸鹽緩衝液、5％葡萄糖水溶液等。
本發明的優點是顯著提高了脂質體在體內的循環時間，使藥物更有效地靶向於腫瘤部位，可以更好地發揮藥效，降低毒性；本發明採用薄膜分散法或有機溶劑注入法製備脂質體後採用超聲，高壓均質或擠出的方法可使製備的脂質體粒徑較小且分布較均勻。
具體實施例方式本發明的具體實施方式
，由以下的實施實例說明，但本發明的保護範圍不局限於此。
實施例1將10mg多烯紫杉醇，150mg大豆磷脂，15mg膽固醇，20mg聚乙二醇-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、0.68mg維生素E超聲溶解於10ml無水乙醇中，得溶液A。
將A於50℃水浴中旋轉蒸發成膜，得膜B。
將磷酸鹽緩衝液(pH7.4)5ml與膜B充分混合水化30分鐘，超聲震蕩5分鐘，過0.22μm微孔濾膜，充氮，灌封既得。
實施例2將100mg多烯紫杉醇，1200mg大豆磷脂，300mg氫化飽和磷脂、100mg膽固醇，200mg聚乙二醇-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、6.5mg維生素E超聲溶解於100ml無水乙醇中，得溶液A。
將A於50℃水浴中旋轉蒸發成膜，得膜B。
將磷酸鹽緩衝液(pH7.4)50ml與膜B充分混合水化30分鐘，高壓均質機循環均質5～6次，然後過0.22μm微孔濾膜，分裝，充氮，灌封既得。
實施例3將100mg多烯紫杉醇，1000mg大豆磷脂，250mg膽固醇，100mg聚乙二醇-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、6.2mg維生素E、油酸100mg超聲溶解於100ml無水乙醇中，得溶液A。
將A於50℃水浴中旋轉蒸發成膜，得膜B。
將注射用水50ml與膜B充分混合水化30分鐘，高壓均質機循環均質5～6次，然後過0.22μm微孔濾膜，分裝，充氮，灌封既得。
實施例4將100mg多烯紫杉醇，1000mg大豆磷脂，200mg氫化飽和磷脂、200mg膽固醇，200mg聚乙二醇一二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPE-PEG)、6.5mg維生素E、油酸100mg超聲溶解於10ml無水乙醇中，得溶液A。
將A於50℃水浴中旋轉蒸發成膜，得膜B。
將注射用水50ml與膜B充分混合水化30分鐘，高壓均質機循環均質5～6次，然後過0.22μm微孔濾膜，分裝，充氮，灌封既得。
實施例5將250mg多烯紫杉醇，1300mg大豆磷脂，250mg氫化飽和磷脂、250mg膽固醇，200mg聚乙二醇-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、7.2mg維生素E、油酸100mg超聲溶解於10ml無水乙醇中，得溶液A。
將A於50℃水浴中旋轉蒸發成膜，得膜B。
將注射用水50ml與膜B充分混合水化30分鐘，高壓均質機循環均質5～6次，然後過0.22μm微孔濾膜，分裝，充氮，灌封既得。
實施例6將250mg多烯紫杉醇，1300mg大豆磷脂，250mg氫化飽和磷脂、250mg膽固醇，200mg聚乙二醇-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、7.2mg維生素E、油酸100mg超聲溶解於2ml無水乙醇中，得溶液A。
將A注入50℃水浴加熱的磷酸鹽緩衝液50ml中，真空旋轉蒸發去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
將溶液B經高壓均質機循環均質5～6次，然後過0.22μm微孔濾膜，分裝，充氮，灌封既得。
實施例7將250mg多烯紫杉醇，1300mg大豆磷脂，250mg氫化飽和磷脂、250mg膽固醇，200mg聚乙二醇-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、7.2mg維生素E、油酸100mg超聲溶解於5ml無水乙醇中，得溶液A。
將A注入50℃水浴加熱的磷酸鹽緩衝液50ml中，真空旋轉蒸發去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
將溶液B經高壓均質機循環均質5～6次，加入凍幹保護劑蔗糖4g、甘露醇1g溶解，然後過0.22μm微孔濾膜，分裝，冷凍乾燥既得。
實施例8將200mg多烯紫杉醇，800mg大豆磷脂，600mg氫化飽和磷脂、200mg膽固醇，200mg聚乙二醇-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、7.2mg維生素E、泊洛沙姆80mg超聲溶解於5ml無水乙醇中，得溶液A。
將A注入50℃水浴加熱的磷酸鹽緩衝液50ml中，真空旋轉蒸發去除乙醇，定容至50ml得溶液B。
將溶液B經高壓均質機循環均質5～6次，加入凍幹保護劑甘露醇3g、葡萄糖1.5g溶解，然後過0.22μm微孔濾膜，分裝，冷凍乾燥既得。
權利要求
1.多烯紫杉醇長循環脂質體，其特徵在於以磷脂，膽固醇等輔料為膜材，用長循環輔料進行表面修飾，亦可加入電荷調節劑或表面活性劑，製備成多烯紫杉醇的長循環脂質體，分散相的平均粒徑為≤600nm。
2.根據權利要求1所述的多烯紫杉醇長循環脂質體，其特徵在於所述的磷脂可採用天然磷脂大豆磷脂，蛋黃卵磷脂，或氫化大豆磷脂，或合成磷脂二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼，以及他們的各種組成形式。
3.根據權利要求1所述的多烯紫杉醇長循環脂質體，其特徵在於長循環輔料可採用聚乙二醇-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺、聚乙二醇-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、神經節苷脂、聚丙烯醯胺或殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇。
4.根據權利要求1所述的多烯紫杉醇長循環脂質體，其特徵在於膜材中可加入電荷調節劑或表面活性劑，油酸、十八酸、葡萄糖醛酸、磷酸二鯨蠟酯、泊洛沙姆、汴澤。
5.根據權利要求1所述的多烯紫杉醇長循環脂質體，其特徵在於其分散介質可以是水、磷酸鹽緩衝液、TriS緩衝液、碳酸鹽緩衝液、5％葡萄糖水溶液。
6.多烯紫杉醇長循環脂質體製劑，其特徵在於脂質與藥物的摩爾比為1∶1-20∶1，長循環輔料與普通磷脂的摩爾比為1∶5-1∶50，製劑中多烯紫杉醇的最終濃度為1-10mg/ml。
7.根據權利要求6所述的多烯紫杉醇長循環脂質體製劑，其特徵在於可直接以液體形式保存或進行冷凍乾燥後製成多烯紫杉醇長循環脂質體凍乾粉針。
8.根據權利要求7所述的多烯紫杉醇長循環脂質體製劑，其特徵在於凍乾粉針中凍幹保護劑為蔗糖，海藻糖，甘露醇，氯化鈉，葡萄糖，乳糖，山梨醇，右旋糖苷，甘油，甘氨酸或其組合形式。
9.多烯紫杉醇長循環脂質體的製備方法，其特徵在於其製備方法為薄膜分散法，有機溶劑注入法製備脂質體，其後可進行超聲或高壓均質。
全文摘要
本發明公開了一種多烯紫杉醇長循環脂質體，它以磷脂，膽固醇等輔料為膜材，用長循環輔料進行表面修飾，亦可加入電荷調節劑或表面活性劑，製備成多烯紫杉醇的長循環脂質體，分散相的平均粒徑為≤600nm。脂質與藥物的摩爾比為1∶1－20∶1，長循環輔料與普通磷脂的摩爾比為1∶5－1∶50，製劑中多烯紫杉醇的最終濃度為1－10mg/ml。本發明採用薄膜分散法或有機溶劑注入法製備脂質體後採用超聲，高壓均質或擠出的方法可使製備的脂質體粒徑較小且分布較均勻。顯著提高了脂質體在體內的循環時間，使藥物更有效地靶向於腫瘤部位，可以更好地發揮藥效，降低毒性。
文檔編號A61K31/337GK1846692SQ20061008224
公開日2006年10月18日 申請日期2006年5月15日 優先權日2006年5月15日
發明者王東凱, 張翠霞, 張文濤 申請人:瀋陽藥科大學