生產噻唑呋林及其它c－核苷的方法
2023-07-13 19:16:21 1
專利名稱：生產噻唑呋林及其它c－核苷的方法
背景C-核苷是令人感興趣的化合物，它們具有作為藥物的潛在活性。其中的一個化合物，噻唑呋林(tiazofurin)[6，2-(β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲醯胺]對抗人類淋巴腫瘤(F.Earle和R.I.Glazer，Cancer Res.，1983，43 133)、肺腫瘤細胞系(D.N.Camex，G.S.Abluwalia，H.N.Jayaram，D.A.Cooney和D.G.Johns，J.Clin.Invest.，1985，75 175)和鼠移植的人卵巢癌(J.P.Micha，P.R.Kucera，C.N.Preve，M.A.Rettenmaier，J.A.Stratton，P.J.DiSaia，Gynecol.Oncol.1985，21，351)皆具有顯著的活性。也證明噻唑呋林在治療急性骨髓白血病方面有效(G.T.Tricot，H.N.Jasyaram C.R.Nichols，K.Pennington，E.Lapis，G.Weber和R.Hoffman，Cancer Res.1997，47 4988)。另外，最近的研究成果已經引起人們對噻唑呋林的興趣，因為其對患慢性骨髓白血病(CML)的病人在胚細胞危象(blast crisis)時可能具有治療作用(G.Weber，UnitedStates Patent，5,405,837；1995)。在細胞內噻唑呋林被轉化為可抑制IMP脫氫酶的活性代謝產物，噻唑-4-甲醯胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)，並且因此排除鳥苷核苷酸庫(E.Olah，Y.Natusmeda，T.Ikegami，Z.Kote，M.Horanyi，I Szelenye，E.Paulik，T.Kremmer，S.R.Hollan，J.Sugar和G.Weber，Proc.Natl Acad.Sci.USA，1988，85，6533)。
雖然人們知道噻唑呋林已有十五年，並且當前正在人中進行II/III期試驗，但是仍沒有適宜進行大量生產的合成方法。首先分別由M.Tuertes等(J.Org.Chem.，1976，41，4076)及Srivastava等(J.Med.Chem.，1977，20，256)獨立以低收率合成了噻唑呋林。在這兩種方法中，研究人員都獲得了副產物(即化合物12)並且純化產物的每一步都使用了柱層析。這些方法的主要缺點是形成了呋喃衍生物以及使用了高毒性的硫化氫氣體。
W.J.Hannon等(J.Org.Chem.，1985，50，1741)開發了一種稍有差異的合成噻唑呋林的路線，產率為19％。所述的Hannon方法也具有低收率、使用H2S氣體及層析純化等問題。最近P.Vogol等(Helv.Chem.Acta.，1989，72，1825)用九步合成了噻唑呋林，收率為25％。最近，D.C.Humber等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，283)研究了一種由(2，3，5-三-O-苯甲醯基(benzyoyl)-β-D-呋喃核糖基)青黴酸苄酯開始合成噻唑呋林的方法。
完全適宜大量生產的唯一方法是由Parsons等(US 4,451,684)開發的。不幸的是Parsons方法使用了存在安全問題和環境問題的氰化汞和硫化氫。Parsons方法獲得的也是混合產物。
以上論述的大量生產噻唑呋林時所出現的問題同樣適用於其它C-核苷的大量生產。例如，在硫代甲醯胺的生產中，大多數已知的方法使用氣態的硫化氫作為試劑將腈基轉化為相應的硫代甲醯胺基團。此類方法存在固有的環境問題。通常在生產C-核苷時，大多數或所有已知的合成方法在環閉合階段都獲得混合產物。因此，為了大量生產噻唑呋林及其它的C-核苷仍然需要新的方法。
本發明概述本發明涉及一種合成C-核苷的新方法，在該方法中，用一步將糖在C1位衍生得到一個雜環，然後用另外一步使雜環芳香化。
在一類優選實施方案中，將氰基糖轉化為硫代甲醯胺，隨後使其縮合形成一個吡咯環。在第二類優選實施方案中，使氰基糖與一個胺基酸縮合得到吡咯環。在第三類優選實施方案中，使滷代糖與一個預形成的(preformed)雜環縮合得到吡咯環。
本方法有許多優點。一個優點是該方法省略了環境上不安全的硫化氫氣體。另一個優點是產率較以前的方法有了實質性的提高。第三個優點是本方法省略了層析純化步驟的需要，因此降低了生產成本。
在本發明的下列優選實施方案的詳述以及附圖中，本發明的這些及各種其它的目的、特點、方面及優點將變得更加明顯，在附圖中，同樣的數字代表同樣的成份。
附圖簡介
圖1是一系列的反應圖式，說明了本發明的不同實施方案。
圖2是另一系列的反應圖式，說明了本發明的不同實施方案。
圖3是另一系列的反應圖式，說明了本發明的不同實施方案。
詳述實行本發明有三類優選的方法，在圖1、2和3中示範了關於噻唑呋林生產的每一種方法。
在一類優選實施方案中，將氰基糖轉化為硫代甲醯胺，隨後使其縮合形成一個吡咯環。在圖1所顯示的具體實例中，將被保護的氰基糖(2)轉化為硫代甲醯胺(3)，隨後使其與溴丙酮酸乙酯縮合得到一個噻唑呋林中間體(4)。所顯示的方法定量產生噻唑呋林，沒有任何副產物(12或4的α-端基異構體)。
在第二類優選實施方案中，使氰基糖與一個胺基酸縮合得到吡咯環。在圖2所顯示的具體實例中，使一個已知的氰基糖(8)與半胱氨酸乙酯鹽酸鹽縮合得到一個環閉合的產物(9)，然後用活化的二氧化錳使其芳香化得到噻唑呋林中間體(10)。可以好的收率將該關鍵的中間體(10)方便地轉變為噻唑呋林。
在第三類優選實施方案中，使滷代糖與一個預形成的雜環縮合得到吡咯環。在圖1所顯示的具體實例中，使一個預形成的雜環(13)與一個已知的滷代糖(14)縮合得到關鍵的中間體(4)，可以很容易地從該中間體衍生出噻唑呋林。
當然，在此所公開的本發明的方法不限於生產噻唑呋林，並且這些方法，特別包括第二和第三類方法很容易被推廣到所有的C-核苷的生產。通常，根據本發明的C-核苷具有結構A，其中A為O、S、CH2或NR其中R為H或保護基團；X為O、S、Se或NH；R1、R2、R3和R4獨立為H或低級烷基；Z1、Z2和Z3獨立為H或非H。
結構A為了獲得結構A所包含的各種化合物，在所述分子的糖部分可以有相當大的變化。除了別的以外，糖本身不必是一個簡單的呋喃。例如氧可以被硫取代形成一個硫代糖，或被氮取代形成一個氨基糖。另外，可以用除氫以外的基團取代糖的C2』、C3』和C4』位。更進一步地，所述糖還可以有D-或L-構型，並且可以是α-或β-端基異構體。另外，在合成的不同步驟，糖還可以有保護基團。結構B包含了所有這些蛻變，其中A為O、S、CH2或NR其中的R為H或一個保護基團；B1、B2和B3獨立為保護基團或低級烷基，並且Z1、Z2和Z3獨立為H或非H。L基團是一個反應官能度如CN、滷素或CHO。
結構B再看第二類優選實施方案，使用半胱氨酸乙酯鹽酸鹽可以推廣到使用符合結構C的化合物，其中X為O、S、Se或NH；Y為H或低級烷基；而R4為H或低級烷基。
結構C類似地，在第三類優選實施方案中，使用預形成的雜環可以推廣到使用符合結構D的化合物，其中R4為H或低級烷基。
結構D當然，有許多適宜的保護基團。除了別的以外，人們可以使用苯甲醯基、苄基、甲矽烷基或亞異丙基。此外，可以預料，所述糖的C2』和C3』位的保護基團像結構E所顯示的那樣可以形成一個亞異丙基基團。
結構E通過許多方法可以除去該亞異丙基，所述方法包括用選自三氟乙酸、甲酸、乙酸、有機溶劑中的H+樹脂或甲醇中的碘等試劑處理。然後用本方法處理結構E可以得到符合結構F的化合物，其中R5為H、低級烷基、胺或芳基。
結構F所述實施方案也包括用活化二氧化錳或其它試劑使結構F芳香化並且隨後通過去掉保護基團得到噻唑呋林或有關的C-核苷。
根據本發明在此目標的特別優選實施方案包括顯示如下的反應A或反應B
反應A
反應B通過下列操作實施例人們可以理解這些和其它一些特點，這些實施例解釋為對權利要求目標各個方面的說明，而不解釋為對權利要求目標範圍的限制。實驗實施例12，3，5-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(2)通過由Robins等(PCT/US96/02512)所建立的方法製備該甲腈。
實施例22，5-脫水-3，4，6-三-O-苯甲醯基-D-阿洛糖硫代甲醯胺(allothioamide)(3)方法A使硫化氫通過冷卻的(5℃)2′，3′，5′-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基氰化物(2，50g，106.16mmol)的無水乙醇(90ml)攪拌懸浮液中5分鐘，然後一次性加入N，N-二甲氨基吡啶(1.2g，10mmol)。將硫化氫緩慢通過攪拌的反應混合物5小時(通過加有5％NaOH的漂白劑(bleach)溶液使反應燒瓶的出口起泡)。5小時後封閉燒瓶並在25℃繼續攪拌16小時。將氬通過反應混合物1小時以便除去最後殘餘的H2S。在0℃攪拌該懸浮液2小時並過濾分離固體，用冷無水乙醇洗滌固體並在真空下經P2O5乾燥。產量為52g(97％)。mp 133-135℃。1H NMR(CDCl3)δ4.72(m，2H)，4.74(m，1H)，5.12(d，1H)，5.71(t，1H)，5.98(t，1H)，7.30-7.60(m，10H)，7.86(d，2H)，8.14(m，4H)和8.46(bs，1H)。
方法B用無水氯化氫飽和2′，3′，5′-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基氰化物(2，4.71g，10.00mmol)和硫代乙醯胺(1.50g，20.00mmol)的無水DMF(50ml)溶液並在70-60℃加熱2小時。將反應物冷卻並蒸發至幹。將殘餘物溶於二氯甲烷(150ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(70ml)洗滌。經無水硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾並用二氯甲烷(50ml)洗滌。將合併的濾液蒸發至幹。使殘餘物溶解於最小量的無水乙醇中，冷卻得到純產物。產量4.20g(83％)。該產物的熔點和光譜特徵與前述方法A製備得到的產物相一致。
實施例32-(2′，3′，5′-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(4)在0℃、氬環境中，用10分鐘向2，5-脫水-3′，4′，6′-三-O-苯甲醯基-D-阿洛糖硫代甲醯胺(3，10.12g，20.00mmol)和NaHCO3固體(16.8g，200mmol)在無水1，2-二甲氧基乙烷(60ml)中的攪拌混合物中加入溴丙酮酸乙酯(7.8g，40.00mmol)。加完後，在0℃、氨環境下，攪拌反應混合物6小時。TCL表明原料被轉化為單一的產物(Hex∶EtOAc，7∶3)。在乾冰/CCl4中、氬環境下，將反應物冷卻至-15℃。用15分鐘緩慢地加入三氟乙酸酐(12.6g，60.00mmol)和2，6-二甲基吡啶(12.84g，120mmol)的無水1，2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液。加完後，在-15℃、氬環境下，攪拌反應物2小時。過濾反應混合物，用無水二氯甲烷(100ml)洗滌。在減壓下，將合併的濾液蒸發至幹。用CH2Cl2(200ml)溶解殘餘物並用飽和的NaHCO3溶液調節pH到7。用1N HCl(100ml)、飽和的NaHCO3(200ml)和鹽水(100ml)洗滌有機萃取物。用無水Na2SO4使有機層乾燥、過濾、用CH2Cl2(100ml)洗滌並蒸發至幹。將粗製物用於進一步的反應。少量的粗製物通過矽膠快速層析進行純化，以己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑。1H NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H)，4.40(m，2H)，4.62(dd，1H)，4.74(m，1H)，4.86(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.84(m，2H)，7.30-7.60(m，9H)，7.91(d，2H)，7.98(d，2H)，8.08(m，2H)和8.12(s，1H)。
實施例42-(β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(5)在氬環境下，用無水乙醇(100ml)溶解粗製的2-(2′，3′，5′-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(4，15.00g)並用乙醇鈉粉末(1.36g，20mmol)處理。在室溫、氬環境下，攪拌該反應混合物12小時。用Dowex 5OW-X8 H+樹脂中和該溶液、過濾並用甲醇(100ml)洗滌。將濾液蒸發至幹。使殘餘物分配於水(100ml)和氯仿(150ml)之間。用氟仿(100ml)洗滌水層並蒸發至幹。用甲醇(100ml)溶解殘餘物，加入矽膠(15g)並蒸發至幹。將被矽膠吸附的乾燥化合物置於用CH2Cl2填充的矽膠柱(5×20cm)頂部。用CH2Cl2/丙酮(7∶3；500ml)、CH2Cl2/甲醇(95∶5；1000ml)依次對柱進行洗脫。收集CH2Cl2/甲醇組分並蒸發得到純的5。用2-丙醇/乙醚使少量結晶，得到無色產物。產量為4.8g(83％)；mp 62-64℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(t，3H)，3.52(m，2H)，3.84(m，2H)，4.06(m，1H)，4.28(m，2H)，4.94(t，1H)，4.98(d，1H)，5.08(d，1H)，5.46(d，1H)和8.52(s，1H)。
實施例52-β-D-呋喃核糖基噻唑-4-甲醯胺(噻唑呋林)(6)將粗製的2-(β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(5，4.6g，15.92mmol)放置於鋼製反應釜中並與新制的甲醇制氨溶液(在0℃飽和，70ml)混合。在室溫下攪拌該反應混合物12小時。使鋼製反應釜冷卻、小心地打開並將內容物蒸發至幹。用無水乙醇(60ml)研磨殘餘物並蒸發至幹。用無水乙醇(60ml)處理殘餘物，研磨後得到淺黃色固體。過濾該固體，用乙酸乙酯洗滌並乾燥。將該固體在乙醇/乙酸乙酯中結晶得到純產物。產量為3.6g(87％)。mp 142-144℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.57(m，2H)，3.89(bs，2H)，4.06(m，1H)，4.84(t，1H)，4.93(d，1H)，5.06(m，1H)，5.37(d，1H)，7.57(s，1H)，7.69(s，1H)和8.21(s，1H)。
實施例65-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(7)在氬環境中、攪拌下，將2′，3′，5′-三-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基-甲腈(2，61g，129.40mmol)的氯仿(200ml)溶液加入冰冷卻的飽和無水甲醇制氨溶液(500ml)中。在0℃攪拌該反應混合物4.5小時。TLC表明原料完全轉化。將所述反應混合物蒸發至幹。用乙酸乙酯(500ml)溶解殘餘物，用飽和的NaHCO3溶液(100ml)、水(300ml)和鹽水(150ml)洗滌。用無水MgSO4使有機層乾燥、過濾、用乙酸乙酯(100ml)洗滌並且合併濾液，將濾液蒸發至幹，得到深棕色液體。用苯(100ml)溶解該液體並用己烷(50ml)和丙酮(15ml)稀釋。在室溫下放置所述溶液過夜，得到結晶。過濾該固體，用己烷洗滌並乾燥。產量為29g(85％)；mp 116-117℃。
實施例75-O-苯甲醯基-2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(8)在氬環境下，一次性將固體5′-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(7，26.3g，100mmol)加入72％高氯酸(percholoric acid)(4ml)的2，2-二甲氧基丙烷(30ml)和無水丙酮(150ml)溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物3小時。用氫氧化銨中和所述溶液並蒸發至幹。將殘餘物溶解於氯仿(250ml)中並用水(2×200ml)和鹽水(100ml)洗滌。用無水MgSO4使有機相干燥、過濾、用氯仿(50ml)洗滌並且將濾液蒸發至幹。將該殘餘物在乙醚-己烷中結晶得到無色的結晶。產量為28.5g(95％)；mp 62-63℃。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，3H)，1.52(s，3H)，4.51(m，2H)，4.59(m，2H)，4.77(d，1H)，4.87(d，1H)，5.10(m，1H)，7.46(m，2H)，7.57(m，1H)和8.07(m，2H)。
實施例82-(5』-O-苯甲醯基-2』，3』-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑啉-4-甲酸乙酯(9)在室溫、氬環境中，於0小時、第2小時、第4小時和第6小時，向攪拌的5』-O-苯甲醯基-2』，3』-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(8，4.71g，15.55mmol)的無水二氯甲烷(150ml)溶液中加入半胱氨酸乙酯鹽酸鹽(1.49g，8mmol)和(0.81g，8mmol)。在室溫、氬環境下，攪拌該反應混合物24小時。用二氯甲烷(100ml)稀釋反應並用水(200ml)和鹽水(150ml)洗滌。用無水MgSO4使CH2Cl2萃取液乾燥、過濾、用CH2Cl2(50ml)洗滌並且將濾液蒸發至幹。將殘餘物用於下一步反應。通過矽膠快速層析，以己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化少量粗產物並且用質譜鑑定其特徵。1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.35(s，3H)，1.52(s，3H)，3.40(m，2H)，4.20(m，2H)，4.42(m，3H)，4.80(m，2H)，5.12(m，2H)，7.42(m，2H)，7.58(m，1H)和8.08(m，2H)。
實施例92-(5』-O-苯甲醯基-2』，3』-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(10)方法A在室溫下，向劇烈攪拌的粗品2-(5』-O-苯甲醯基-2』，3』-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑啉-4-甲酸乙酯(9，7.0g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入活化二氧化錳(27.8g)。在室溫下攪拌該反應混合物24小時、通過硅藻土過濾並用丙酮(200ml)洗滌。合併濾液並蒸發至幹，得到油狀殘餘物。產量為5.9g(88％來自於氰基糖8)。將少量粗品產物經矽膠快速層析純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫，並用質譜鑑定。1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，6H)，1.63(s，3H)，4.39(m，3H)，4.60(m，2H)，4.84(m，1H)，5.26(m，1H)，5.40(d，1H)，7.40(m，2H)，7.52(m，1H)，7.89(m，2H)和8.02(s，1H)。
方法B在80℃將粗品2-(5』-O-苯甲醯基-2』，3』-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑啉-4-甲酸乙酯(9，7.0g)和活化二氧化錳(27.8g)在無水苯(150ml)中的混合物加熱2小時。通過硅藻土過濾該反應混合物並用丙酮(200ml)洗滌。合併濾液並蒸發至幹，得到油狀殘餘物。產量為6.0g(89％來自於氰基糖8)。通過矽膠快速層析純化少量粗產物，以CH2Cl2/乙酸乙酯作為洗脫劑並且用質譜鑑定。發現兩種方法獲得的產物在各方面完全相同。
方法C在室溫下，向劇烈攪拌的粗品2-(5』-O-苯甲醯基-2』，3』-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑啉-4-甲酸乙酯(9，2.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入過氧化鎳(10.0g)。在室溫下攪拌該反應混合物24小時、通過硅藻土過濾並用丙酮(200ml)洗滌。合併濾液並蒸發至幹，得到油狀殘餘物。產量為5.9g(88％來自於氰基糖8)。發現通過該方法獲得的產物與通過方法A和方法B獲得的產物在各方面都完全相同。
實施例102-(5』-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(11)在室溫下，攪拌粗品2-(5』-O-苯甲醯基-2』，3』-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(10，4.5g，10.39mmol)在三氟乙酸∶四氫呋喃∶水(30∶20∶6ml)混合物中形成的溶液1小時。將該反應混合物蒸發至幹。使殘餘物懸浮於二氯甲烷(100ml)中，冷卻並用飽和的NaHCO3溶液中和。用CH2Cl2(2×100ml)萃取所述水性溶液，用飽和的NaHCO3溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。用MgSO4使有機萃取液乾燥、過濾、用CH2Cl2(100ml)洗滌並且將濾液蒸發至幹。將該殘餘物在乙醇/水(1∶1)中結晶得到無色的結晶。過濾該固體並在真空下經P2O5乾燥。產量為4.0g(98％)。mp 82-85℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，4.31(m，4H)，4.45(m，3H)，4.55(m，1H)，4.74(m，1H)，5.32(d，1H)，7.37(m，2H)，7.51(m，1H)和7.99(m，3H)。
實施例112-β-D-呋喃核糖基噻唑-4-甲醯胺(噻唑呋林)(6)將2-(5』-O-苯甲醯基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(11，3.7g，942mmol)放置於鋼製反應釜中並與新制的冷甲醇制氨溶液(70ml，在0℃飽和)混合。保護該混合物免遭溼氣並在室溫攪拌12小時。使鋼製反應釜冷卻到0℃，小心地打開並蒸發至粘稠的泡沫狀物。用無水甲苯(3×50ml)研磨殘餘物並去掉甲苯層。用無水乙醇(60ml)處理所獲得的殘餘物並研磨得到淺黃色的固體。過濾該固體，用乙酸乙酯洗滌並乾燥。使所述固體在乙醇-乙酸乙酯中結晶得到2.25g(90％)純品產物mp 145-147℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.57(m，2H)，3.89(s，2H)，4.07(m，1H)，4.83(t，1H)，4.92(d，1H)，5.05(d，1H)，5.36(d，1H)，7.56(s，1H)，7.69(s，1H)和8.20(s，1H)。
如此，我們已經公開了一種方法的具體實施方案和應用，該方法可用於生產噻唑呋林和其它C-核苷。可是，對於本領域的技術人員而言，除此之外的更多的修改並不違背本發明在此的概念是顯而易見的。因此，本發明的目標不應受到限制，除了所附的權利要求的宗旨外。
權利要求
1.一種合成根據結構A的核苷的方法，
結構A該方法包括提供按照結構B的化合物，其中L為反應基團；
結構B用單一的步驟使結構B的L反應形成具有一個雜環的結構D；
結構D並且用一步使該雜環芳香化；其中A為O、S、CH2或NR其中R為H或保護基團；X為O、S、Se或NH；R1、R2、R3和R4獨立為H或低級烷基；B1、B2和B3獨立為保護基團或低級烷基，並且Z1、Z2和Z3獨立為H或非H。
2.權利要求1的方法，其中L為-CN或-CHO。
3.權利要求2的方法，其中所述結構B的L反應形成結構D的步驟包括使結構B與結構C反應
結構C。
4.權利要求1的方法，其中所述按照結構B的化合物為結構E
結構E。
5.權利要求4的方法，其中所述L反應形成結構D的步驟包括使結構E與結構C反應
結構C
6.權利要求1的方法，其中所述置換L的步驟包括反應A
反應A。
7.權利要求2的方法，其中用結構D置換L。
8.權利要求7的方法進一步包括使所述化合物與選自胺基酸及取代的胺基酸試劑反應，產生按照結構F的中間體，其中R5為H、低級烷基、胺或芳基。
9.權利要求8的方法，其中所述胺基酸包括半胱氨酸烷基酯鹽酸鹽。
10.權利要求8的方法進一步包括所述結構F的化合物的芳香化
結構F。
11.權利要求8的方法，其中所述芳香化步驟包括用活化二氧化錳處理結構F的化合物
結構F。
12.權利要求1的方法，所述使L反應的步驟包括反應B
反應B。
13.權利要求11的方法，其中所述化合物含有一個亞異丙基，並且通過用選自三氟乙酸、甲酸、乙酸、有機溶劑中的H+樹脂或甲醇中的碘等試劑處理除去亞異丙基。
14.權利要求1-13中任何一項的方法，其中所述核苷為噻唑呋林(tiazofurin)。
15.權利要求1-13中任何一項的方法，其中所述結構B的化合物包括L-核糖。
16.權利要求15的方法，其中Z1、Z2和Z3中至少有一個不是H。
17.權利要求1-13中任何一項的方法，其中所述結構B的化合物為α異構體。
18.權利要求1-13中任何一項的方法，其中所述結構B的化合物為β異構體。
19.權利要求1-13中任何一項的方法，其中A為NR，R為COCH3，且X不是S。
20.通過權利要求1-13中任何一項方法生產的化合物，並具有按照結構A的結構，除噻唑呋林外。
21.通過權利要求1-13中任何一項方法生產的化合物，並具有按照結構A的結構，其中所述糖部分為α異構體，除噻唑呋林外。
22.通過權利要求1-13中任何一項方法生產的化合物，並具有按照結構A的結構，其中所述糖部分具有L構型。
23.通過權利要求1-13中任何一項方法生產的化合物，並具有按照結構A的結構，其中所述糖部分為α異構體。
24.通過權利要求1-13中任何一項方法生產的化合物，並具有按照結構A的結構，其中Z1、Z2和Z3中至少有一個不是H。
全文摘要
通過一種方法合成C－核苷,在該方法中,用一步將糖在C
文檔編號C07H7/06GK1261370SQ98806383
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月25日 優先權日1997年6月30日
發明者K·拉馬薩米, R·班達魯, D·阿維雷特 申請人:Icn藥品公司