用於治療癌症的含有喜樹鹼和嘧啶衍生物的組合物的製作方法

2023-07-29 17:59:36 1

專利名稱：用於治療癌症的含有喜樹鹼和嘧啶衍生物的組合物的製作方法
本申請要求申請號為0/185,378(2000年2月28日申請)和申請號為60/208,938(2000年6月5日申請)的美國臨時申請的權益。
本發明涉及用於治療癌症的治療用藥物組合物，所述組合物含有有效量的嘧啶衍生物和有效量的喜樹鹼或喜樹鹼衍生物。
本發明涉及癌症特別是實體瘤的治療，其聯合應用喜樹鹼衍生物和其它抗癌藥物，這樣的聯合用於對治療進行改進。
更具體地說，本發明涉及喜樹鹼衍生物和嘧啶衍生物聯合的抗癌治療物，所述喜樹鹼衍生物的例子包括依立替康(irinotecan)(CPT-11；Camptosar)、託泊替康(topotecan)、9-氨基喜樹鹼和9-硝基喜樹鹼；嘧啶衍生物包括含有尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、甲基胞嘧啶和維生素B1的化合物，這樣的嘧啶衍生物的例子為卡西他濱(capecitabine)，吉西他濱(gemcitabine)和多靶向抗葉酸物(MTA)，也稱為皮米曲斯(pemetrexed)。
在此引入的參考文獻歐洲專利EP 137,145記載了下式的喜樹鹼衍生物 其中，具體地說，R1為氫、滷素或烷基，X為氯原子或NR2R3，其中R2和R3可以相同或不同，它們任選地為氫原子、任選取代的烷基、任選被取代的碳環或雜環或烷基，與它們相連的氮原子一起形成雜環，所述雜環任選含有選自O、S和/或NR4的另一個雜原子，R4為氫原子或烷基，其中X-CO-O-位於A環的9、10或11位。
這些喜樹鹼衍生物是抑制拓撲異構酶1的抗癌劑，其中包括依立替康，X-CO-O-為[4-(1-哌啶子基-1-哌啶子基]羰基氧，該物質是一種活性物質，對於實體瘤特別是結腸直腸癌的治療特別有效。
歐洲專利申請EP 74,256還記載了被用作抗癌劑的其它喜樹鹼衍生物，特別是，其結構與上述結構類似的衍生物，其中X-CO-O-被基團-X′R′代替，其中X′為O或S，R′為氫原子或烷基或醯基。
另外其它喜樹鹼衍生物也有文獻記載，例如記載於在下列專利或專利申請中EP 56,692、EP 88,642、EP 296,612、EP 321,122、EP 325,247、EP 540,099、EP 737,686、WO 90/03169、WO 96/37496、WO 96/38146、WO 96/38449、WO 97/00876、US 7,104,894、JP 57 116,015、JP 57116,074、JP 59 005,188、JP 60 019,790、JP 01 249,777、JP 01 246,287和JP 91 12070，或者記載於下列出版物中Canc.Res.，38(1997)摘要1526或95(San Diego-4月12-16日)、Canc.Res.，55(3)603-609(1995)或AFMC Int.Med.Chem.Symp.(1997)摘要PB-55(漢城-7月27日-8月1日)。
喜樹鹼衍生物通常經注射給藥，特別是經無菌用溶液或乳劑形式靜脈給藥。然而，喜樹鹼衍生物也可以以固體組合物或液體組合物形式經口服給藥。
CPT-11是治療結腸直腸癌的最有效的新活性劑之一。結腸直腸癌的患病率和死亡率最高。在歐洲和美國每年有300,000例新患者和200,000例死亡人數(參見P.Boyle，結腸直腸癌流行病學的一些最近進展，Management of Colorectal Cancer第19-34頁，BleibergH.，Rougier P.，Wilke H.J.，編(Martin Dunitz，倫敦1998)；和Midgley R.S.，Kerr D.J.，結腸直腸癌的系統輔助化療，Management of Colorectal Cancer，第126-27頁，Bleiberg H.，Rougier P.，Wilke H.J.，編(Martin Dunitz，倫敦1998).)。雖然大約50％的患者僅僅通過外科手術就可以治癒，但另一半患者由於疾病的轉移將最終導致死亡，其中包括約25％的患者在診斷時已經有轉移的跡象。
對於那些對5-FU有抗性的直腸結腸癌患者，在兩大相III隨機化測試(two large phase III randomized trials)中測試了單個活性劑CPT-11，結果比僅僅幫助性護理的存活時間長，並且生活質量提高(D.Cunningham，S.Pyrhonen，RD.James等，The Lancet，352(9138)1413-1418(1998))，並且比5-FU/FA最佳輸注方案存活時間長，同時不破壞生活質量(P.Rougier，E.van Cutsem等；TheLancet，352(9138)1407-1418(1998))。因此，如果以前應用5-FU治療失敗後，可以考慮把CPT-11用於轉移性結腸直腸癌(MCRC)治療。
已經證明對於首次用來做實驗的MCRC患者，在化療中CPT-11至少與所謂標準5-FU/FA大丸劑的活性一樣強[Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，第13卷(1994)，(摘要#573)；J.Clin Oncol，14(3)709-715(1996)；J.Clin Oncol，15(1)251-260(1997)。
在日本I期研究中已經研究了依立替康(CPT-11)和5-FU的組合，初步結果表明同時給藥在安全性方面是可行的(L.Saltz等.，Eur.J.Cancer 32A，增刊3S24-31(1996))。
由D.Cunningham在Eur.J.Cancer，32A增刊3S1-8(1996)中出版的關於CPT-11的研究表明CPT-11提供一種不同的細胞毒機理，該機理可以補償直腸結腸癌中5-FU/亞葉酸應用的不足。
為了證明聯合用藥的有效性，可能有必要將聯合用藥的最大耐受劑量與各個單獨組分的最大耐受劑量進行比較研究。其有效性例如可以通過log10細胞殺死數進行定量，其中Log10細胞殺死數通過下列公式計算log10細胞殺死數＝T-C(天數)/3.32×Td
其中T-C表示細胞生長所用的時間，其為以治療組腫瘤(T)和治療組腫瘤(C)達到預定值(例如1g)的天數表示的平均時間，Td代表以對照組動物腫瘤體積所需的天數表示的時間(T.H.Corbett等.，Cancer，40，2660.2680(1977)；F.M.Schabel等.，Cancer DrugDevelopment，B部分，Methods in Cancer Research，17，3-51，紐約，Academic Press Inc.(1979))。如果log10細胞殺死數大於或等於0.7，則認為產品具有活性。如果Log10細胞殺死數大於2.8，則認為產品的活性非常強。
聯合用藥的效果還可以通過測定治療協同作用來證明。如果聯合用藥比其中一種成分或另一種成分最佳劑量的治療效果強，則認為其有治療協同作用(T.H.Corbett等.，Cancer Treatment Reports，66，1187(1982))。
現已發現將喜樹鹼衍生物與嘧啶衍生物聯合用藥對於治療實體瘤例如卵巢癌、NSCLC和直腸結腸癌特別有效。其中有效的嘧啶衍生物包括吉西他濱、MTA，和卡西他濱。
吉西他濱顯示抗腫瘤活性。吉西他濱的鹽，即2』-脫氧-2』，2』-二氟胞苷單鹽酸鹽在臨床上以靜脈內輸注液形式用於治療實體瘤例如非小細胞肺癌(NSCLC)。
吉西他濱顯示細胞階段特異性，主要殺死進行DNA合成的細胞(S-期)，同時其阻斷細胞通過G1/S-期的前進。吉西他濱在細胞內通過核苷激酶代謝成活性二磷酸(dFdCDP)和三磷酸(dFdCTP)核苷。吉西他濱的細胞毒活性歸因於二磷酸和三磷酸核苷兩種物質的活性的結合，這種結合導致DNA合成的抑制。首先，吉西他濱二磷酸酯抑制核糖核苷酸還原酶，該酶負責催化用於DNA合成的脫氧核苷三磷酸酯的生成反應，所述二磷酸核苷對該酶的抑制引起脫氧核苷酸包括dCTP濃度的降低；其次，吉西他濱三磷酸酯與dCTP競爭性地混入到DNA中。dCTP細胞內濃度的降低(由所述二磷酸酯作用引起)增強了吉西他濱三磷酸酯摻入到DNA中(自身加強作用)。當吉西他濱核苷酸摻入到DNA中之後，僅僅有一個另外的核苷酸摻入到DNA中。經過這種加入，抑制了DNA的進一步合成。
在II期研究中，吉西他濱已顯示與CPT-11聯合用藥對於治療胰腺癌非常有前景。
MTA(多靶向抗葉酸物)是一種抗代謝物，其為葉酸拮抗劑、二氫葉酸還原酶抑制劑和胸苷酸合成酶抑制劑。其已經作為靜脈內給藥溶液應用，被發現能夠抑制小鼠腫瘤的生長。目前正在對人進行試驗用於治療非小細胞肺癌、間皮瘤、黑素瘤、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、結腸直腸癌和其它實體瘤。
卡西他濱是一種具有抗腫瘤活性的氟代嘧啶氨基甲酸酯。其是5』-脫氧-5-氟尿苷(5』-DFUR)的口服前藥，在體內轉變成5-氟尿嘧啶。在臨床前研究中，卡西他濱已經顯示能夠用於治療直腸結腸癌、乳腺癌和頭頸癌，包括那些對5-FU有抗性的癌症。
卡西他濱的化學名為5』-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷，分子量為359.35。卡西他濱具有下列結構式 卡西他濱卡西他濱具有獨特的活化機理，使腫瘤組織比健康組織產生更高濃度的胸腺嘧啶核苷磷酸化酶，從而導致5-FU的腫瘤選擇性生成。
已經有兩個隨機III期研究顯示口服卡西他濱能夠有效地對轉移性結腸直腸癌進行第一線(first-line)治療，比靜脈內(i.v.)給藥5-FU/亞葉酸(Mayo臨床方案)響應率更高，存活率和疾病進展時間相當。卡西他濱還顯示比Mayo臨床方案具有更好的安全模式。
本發明通過下列實施例舉例說明，但不限於下列實施例。實施例1將CPT-11和卡西他濱各自口服單獨給藥或口服聯合給藥，評價其對於植入到Swiss裸鼠的人結腸癌HCT-116細胞株的抵抗性。當這兩種化合物共同給藥時，將給藥時間間隔1小時，其中CPT-11首先給藥。各個化合物的口服給藥體積為0.2ml。下表顯示各個單一活性劑的最大耐受量，單個活性劑給藥和聯合給藥的活性均非常高。表1 CPT-11/卡西他濱對患有HCT-116小鼠同時口服聯合給藥活性劑 每日劑量 方案 Log10T-C 評價(mg/kg/adm) (天數) 細胞殺死數(天數)CPT-11 805-9，12-16 - -毒性CPT-11 48″ HNTD高活性CPT-11 29″ 2.1 30.1 活性卡西他濱1860 5-9，12-16 毒性卡西他濱1150 5-9，12-16 HNTD高活性卡西他濱713 5-9，12-16 2.6 38.7 活性卡西他濱443 ″ 1.1 16.3 活性CPT-11+ 28.8 5-9，12-16 - -毒性卡西他濱617CPT-11+ 21.6 ″ 2.7 39.8 HNTD高活性卡西他濱463CPT-11+ 14.4 ″ 2.2 32.4 活性卡西他濱308HNTD最高非毒性劑量；T-C腫瘤生長延遲這些結果表明其它方案可以對聯合給藥進行最優化，確實，下列實施例2中顯示半同時給藥卡西他濱和CPT-11導致的治療聯合對測試腫瘤活性非常高；也就是說，卡西他濱/CPT-11聯合得到的log10細胞殺死數大於2.8。實施例2在患有早期HCT-116結腸癌的Swiss裸鼠中評價CPT-11和卡西他濱的口服聯合給藥。在第18-22天單獨給藥3種劑量的CPT-11以確定最高非毒性劑量。在第18-22和25-29天給藥三種劑量的卡西他濱。在聯合給藥中，研究兩個半-同時方案。第一個方案包括在第18-22天給藥4個劑量的CPT-11，並且在第18-22天和25-29天給藥4個劑量的卡西他濱。在第二個方案中，在第18-22天首先給藥卡西他濱，然後在第25-29天同時給藥4個劑量的CPT-11。
結果發現這兩個順續聯合給藥與最好的單個活性劑給藥的活性一樣強，可以給藥各單個活性劑最高非毒性劑量的42％和55％而不顯示宿主毒性的重疊。結果還表明給藥順序導致對合用藥物的耐受性上不同。當首先給藥卡西他濱比首先給藥CPT-11的毒性更低並且耐受性更好。然而，在兩種給藥模式中，聯合給藥的效果是相同的。
將在單個活性劑CPT-11和卡西他濱和聯合給藥CPT-11/卡西他濱研究中獲得的結果記錄於下表中。三種結合的活性非常高，log10殺死數大於2.8。表2 CPT-11/卡西他濱對患有HCT-116小鼠半同時口服聯合給藥活性劑 每日劑量 方案 Log10T-C 評價(mg/kg/adm)(天數) 細胞殺死數 (天數)CPT-11 15518-22 -- 毒性CPT-11 96 18-22 1.7 21.3HNTD高活性CPT-11 60 18-22 1.7 21.4活性卡西他濱 1150 18-2225-293.2 39.4HNTD高活性卡西他濱 71318-2225-292.1 25.2活性卡西他濱 44318-2225-292.1 26.1活性CPT-11+72 18-22 -- 毒性卡西他濱 77118-2225-29CPT-11+57.6 18-22 -- 毒性卡西他濱 61718-2225-29CPT-11+43.2 18-22 3.4 41.7HNTD高活性卡西他濱 77118-2225-29CPT-11+28.8 18-22 2.3 27.7活性卡西他濱 30818-2225-29卡西他濱 77118-2225-29-- 毒性CPT-11+67.2 25-29卡西他濱 61718-2225-293.1 38.6HNTD高活性CPT-11+54.2 25-29卡西他濱 46318-2225-293.3 40.0高活性CPT-11+38.1 25-29卡西他濱 30818-2225-292.3 28.1活性CPT-11+25225-29HNTD最高非毒性劑量；T-C腫瘤生長延遲實施例3在患有晚期/轉移性直腸結腸癌的患者中研究了依立替康(CPT-11)與標準劑量間斷的卡西他濱聯合給藥的兩種方案的安全性和有效性。
研究的主要目的是比較治療方案的安全模式。研究的另一個目的是比較兩種治療手段的腫瘤響應率。
在21天的治療周期中，按兩個劑量方案之一，患者以靜脈內給藥方式接受300/mg/m的依立替康和斷續的口服卡西他濱(

圖1和2)。
圖1.手段A的治療方案
圖2.手段B的治療方案在該小規模研究中總共研究了19例患者，這些患者患有晚期結腸直腸癌，他們沒有接受治療，或者預先接受了治療。對於具有腫瘤反應或者穩定疾病的患者，給藥進行治療直至疾病進程發生，或者進行最高10個治療周期。
登記參加試驗的條件是患者患有可測定的、晚期或轉移性結腸直腸腺癌。這些患者的年齡為18-75歲，預期壽命還有至少3個月，ECOG行為狀態為0-2。對於70-75歲的患者需要具有0-1的ECOG行為狀態。表3中顯示19例患者的基線特性表3患者特性患者數目治療手段A 10治療手段B*9男性/女性 11/8平均年齡(歲數)[範圍] 56[33-70]原發性腫瘤結腸 13直腸 6以前未接受化療9以前接受化療+輔助設置(Adjuvant setting)6轉移設置(Metastatic setting) 5轉移位置肝15肺4就地復發腫瘤 2原發性腫瘤3*經兩個治療周期後，治療手段B中有一例患者死亡(與治療無關)+有一例患者在兩種設置中均接受治療對於接受至少一個劑量研究藥物的所有患者評價其安全性，按照National Cancer Institute Common Toxicity Criteria(NCI CTC)對毒副作用評分。手腳綜合症評分為1-3。按照世界衛生組織標準，研究者在基線和以9-周的時間間隔對腫瘤評分。在治療至現在的19例患者中，治療相關性毒副作用的發生率顯示於表4中。其中對於4個治療相關性副作用沒有評分。只有一例患者需要作劑量調整以控制毒性。
表4治療相關性副作用的發生率患者數目治療手段A 治療手段B(n＝10) (n＝9)腹瀉2級 44中性白細胞減少症2級 3-3級 -2手腳綜合症2級 433級 1-噁心3級 -1對18例患者評價了反應(表5)。
表5卡西他濱/依立替康聯合給藥方案對患有晚期/轉移性結腸直腸癌患者的抗腫瘤活性患者數目治療手段A 治療手段B腫瘤反應(n＝10) (n＝8)部分85穩定性疾病 21發展性疾病 2這些初步數據表明對於晚期轉移性結腸直腸癌患者，將間斷性口服給藥卡西他濱和單劑量(第1天)或分成兩個等劑量(第1天和第8天)靜脈內給藥300mg/m依立替康兩個21天的聯合給藥方案具有有利的安全模式，顯示較好的抗腫瘤活性。在手段A的10例患者中，有8例患者出現部分反應，有2例患者穩定，沒有患者出現疾病繼續發展。
因此，對於治療癌症例如結腸直腸癌來說，將CPT-11和嘧啶衍生物卡西他濱聯合給藥導致非常高的活性組合。
權利要求
1.用於治療癌症的治療用藥物組合物，含有有效量的喜樹鹼或其衍生物和有效量的嘧啶衍生物。
2.用於治療癌症的治療用藥物組合物，含有有效量的CPT-11和有效量的嘧啶衍生物。
3.權利要求1或2的治療用組合物，其中嘧啶衍生物為卡西他濱。
4.權利要求1或2的治療用組合物，其中嘧啶衍生物為吉西他濱。
5.權利要求1或2的治療用組合物，其中嘧啶衍生物為MTA。
6.權利要求1或2的治療用組合物，其中治療的癌症為結腸癌。
7.用於治療結腸癌的治療用藥物組合物，含有有效量的CPT-11和有效量的卡西他濱。
8.治療癌症的方法，對患有所述癌症的患者給藥有效量的喜樹鹼或其衍生物和有效量的嘧啶衍生物。
9.權利要求8的方法，其中喜樹鹼衍生物為和嘧啶衍生物為卡西他濱。
10.權利要求9的方法，其中CPT-11和卡西他濱按半同時給藥。
11.權利要求9的方法，其中CPT-11和卡西他濱分別獨立給藥。
12.權利要求9的方法，其中CPT-11和卡西他濱同時給藥。
全文摘要
本申請記載了用於治療癌症的治療用藥物組合物，其含有嘧啶衍生物和喜樹鹼或喜樹鹼衍生物。在一個實施方案中，嘧啶衍生物為卡西他濱，喜樹鹼衍生物為CPT－11。
文檔編號A61K31/44GK1424912SQ01805704
公開日2003年6月18日 申請日期2001年2月26日 優先權日2000年2月28日
發明者M-C·比斯裡 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司