葫蘆素環糊精包合物及其製劑的製作方法

2023-07-29 15:29:26

專利名稱：葫蘆素環糊精包合物及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說是利用β-環糊精或2-羥丙基β-環糊精與葫蘆素形成包合物或通過加入β-環糊精或2-羥丙基β-環糊精來提高葫蘆素在水中的溶解度從而製成葫蘆素環糊精包合物及其製劑。
背景技術：
葫蘆素為中藥甜瓜蒂(別名苦丁香)提取物，主要含葫蘆素B、E等，為治療肝炎及肝癌的有效成分。葫蘆素片用於治療慢性肝炎(葫蘆素片 藥學通報1986，21(6)357)，經上海、北京、重慶等地十三家醫院臨床，其有效率為75.2％，顯效率為44.6％。臨床上觀察到葫蘆素片能較全面地改善慢性肝炎常見症狀和主要體徵，並有明顯的降酶(S-GPT)、降濁(TTT、ZnTT)和降膽紅質作用，停藥後不引起S-GPT反跳，對蛋白倒置和高球蛋白血症也有明顯的糾正作用，還能提高慢性肝炎患者的非特異性細胞免疫能力，無明顯毒副作用。除此而外，葫蘆素片還能用於治療原發性肝癌，經上海、北京、廣西等地六家醫院臨床觀察，統計169例，有效率69％，顯效率39％。臨床觀察表明，該藥與5-氟脲嘧啶比較，其改善症狀、消除肝痛、縮小瘤體、延長生存期、恢復體力等，均優於對照組，且無一般化療藥物的毒副作用(治療肝炎、肝癌新藥葫蘆素片中草藥1987，18(10)21，葫蘆素治療原發性肝癌50例臨床觀察新藥與臨床1984，3(2)21-22，葫蘆素的藥理與臨床應用中草藥1992，23(11)605～608)。最近有作者將葫蘆素片與化療藥聯合，治療中晚期肝癌，中位生存期由單一化療藥的6.1±7.12月，提高到12.5±7.54月(葫蘆素片加化療藥治療中晚期原發性肝癌的臨床療效觀察癌症1989，8(6)434～436)；另有文發現葫蘆素B，E(II)20μg/ml對癌細胞的殺傷率為82.6％，濃度提高至80μg/ml時，其殺傷率達94.1％，而對正常人淋巴細胞轉化率的影響則分別為90.6％及89.5％，表明(II)對鼻咽癌細胞具有較強的殺傷作用，它同時能促進正常淋巴細胞的轉化功能；在進行葫蘆素片與現有藥物-滅澳靈治療慢性B肝療效比較時發現，治療組服用葫蘆素片，飯後口服，1日3次，每次2片，以3～6個月為一療程。對照組服用滅澳靈片。結果治療組總有效率為67.4％，而對照組總有效率為35.9％，P＜0.01(葫蘆素片治療慢性B型肝炎89例療效觀察 浙江中醫學院學報1994，18(4)18～19)；有文獻指出，長療程用藥(6周)能明顯抑制肝纖維組織增生，防止肝脂肪變性以及肝硬變的形成和發展。但是由於葫蘆素水中難溶，原有片劑的臨床療效有波動，同時也不利於製備液體劑型，如口服液、注射液等。

發明內容
本發明的目的是提供一種葫蘆素環糊精包合物及其製劑，它具有療效高，副作用小的特點。其特徵在於選擇β-環糊精及2-羥丙基β-環糊精作為包合材料，將葫蘆素製成包合物，亦可通過加入β-環糊精及2-羥丙基β-環糊精來提高葫蘆素在水中的溶解度。β-環糊精及2-羥丙基β-環糊精與葫蘆素的比例為1mol∶1mol；2mol∶1mol；3mol∶1mol；5mol∶1mol；10mol∶1mol或在1mol～10mol∶1mol範圍的任何一種比例，可製備的口服製劑有分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡騰片、口服液、膠囊劑、顆粒劑、口服液等；可製成的注射劑包括注射液、無菌粉針或凍乾粉針及輸液。所用的葫蘆素為葫蘆素BE或葫蘆素B。所說的口服製劑所說的分散片由「交聯PVP」、「交聯羧甲基纖維素鈉」、「羧甲基澱粉鈉」、「低取代羥丙(乙)基纖維素」、「微晶纖維素」、「可壓性澱粉」等組成。所說的「注射液」是葫蘆素2-羥丙基β-環糊精注射液的pH值在2～8，最佳pH值範圍為3～6。所說的「凍乾粉針」是在葫蘆素2-羥丙基β-環糊精溶液中加入適當支持劑或賦型劑，，如「甘露醇」、「乳糖」、「右旋糖苷」、「山梨醇」或其任意兩種或兩種以上的混合物等，通過冷凍乾燥而得。所說的「無菌粉針」是在葫蘆素2-羥丙基β-環糊精溶液中加入適當支持劑或賦型劑如「甘露醇」、「乳糖」、「右旋糖苷」等，通過「冷凍乾燥」或「噴霧乾燥」得到的粉末進行無菌分裝而得，pH值在2～8，最佳範圍為3～6。所說的「輸液」，是在葫蘆素2-羥丙基β-環糊精溶液中加入一種或任何兩種或兩種以上的適量等滲調節物，如「氯化鈉」、「葡萄糖」、「山梨醇」等。
本發明的優點是提高了葫蘆素在水中的溶解度，可製備成高效口服製劑或無有機溶媒、無吐溫-80的注射劑，提高療效、降低毒副作用。
具體實施例方式實施例1葫蘆素β-環糊精包合物的製備(1mol∶1mol)處方葫蘆素BE2.34g(10mmol)β-環糊精 11.4g(10mmol)乙醇適量蒸餾水 適量製備工藝稱取處方量的β-環糊精與葫蘆素，置於燒杯中，加入適量乙醇和水，加熱、攪拌溶解後，冷卻至室溫，過濾，得溶液。所得溶液進行真空乾燥，即得葫蘆素β-環糊精包合物粉末。將該粉末進行X-衍射檢查，葫蘆素的晶體衍射峰消失，而未用β-環糊精包合的葫蘆素及β-環糊精與葫蘆素物理混合物的X-衍射圖中，可見明顯的晶體衍射峰。
實施例2葫蘆素2-羥丙基β-環糊精包合物(1mol∶1mol)處方葫蘆素B 2.34g(10mmol)2-羥丙基β-環糊精10mmol乙醇 適量蒸餾水 適量製備工藝稱取處方量的2-羥丙基β-環糊精用適量(約50ml)蒸餾水溶解；另取稱取處方量的葫蘆素，用適量乙醇溶解，攪拌下加入上述2-羥丙基β-環糊精水溶液，過濾，得溶液。所得溶液進行冷凍乾燥，得一白色粉末。將該粉末進行X-衍射檢查，葫蘆素的晶體衍射峰消失，而未用2-羥丙基β-環糊精包合的葫蘆素B及2-羥丙基β-環糊精與葫蘆素B物理混合物的X-衍射圖中，可見明顯的晶體衍射峰。
實施例3按3mol∶1mol的比例稱取β-環糊精與葫蘆素BE，置於燒杯中，餘下操作同「實施例一」，乾燥方法採用「噴霧乾燥」法。X-衍射圖表明已形成包合物。
實施例4按5mol∶1mol的比例稱取2-羥丙基β-環糊精與葫蘆素B，置於燒杯中，餘下操作同「實施例二」，乾燥方法採用「噴霧乾燥」法。X-衍射圖表明葫蘆素B的晶體峰消失。
實施例5按10mol∶1mol的比例稱取β-環糊精與葫蘆素BE，置於燒杯中，餘下操作同「實施例一」，乾燥方法採用「噴霧乾燥」法。X-衍射圖表明葫蘆素BE的晶體峰消失。
實施例6按10mol∶1mol的比例稱取2-羥丙基β-環糊精與葫蘆素BE，置於燒杯中，餘下操作同「實施例二」，乾燥方法採用「噴霧乾燥」法。X-衍射圖表明葫蘆素BE的晶體峰消失。
實施例7按3mol∶1mol的比例分別稱取β-環糊精與葫蘆素B，置於燒杯中。餘下操作同「實施例二」，將所得溶液進行噴霧乾燥，即得包合物粉末。將該粉末進行X-衍射檢查，葫蘆素B的晶體衍射峰消失。
實施例8按5mol∶1mol的比例分別稱取2-羥丙基β-環糊精與葫蘆素BE，置於燒杯中，餘下操作同「實施例二」，乾燥方法採用「冷凍乾燥」法。X-衍射圖表明葫蘆素BE的晶體衍射峰消失。
實施例9將實施例1所得葫蘆素粉末與可壓性澱粉按1∶1000(重量比)，加入10％羧甲基澱粉鈉或交聯PVP粉末，同時混入1％的硬脂酸鎂、滑石粉，混勻，按直壓法進行壓片(0.1mg/片)，得分散片。將所得片劑進行體外溶出，溶出介質為人工胃液(總體積為100ml)，本片劑5分鐘溶出80％～90％，而市售片僅10～15％。
實施例10將實施例3所得葫蘆素粉末與甘露醇粉按1∶500(重量比)，加入10％羥丙基甲基纖維素制軟材，過18目篩制粒，乾燥後加入1％的滑石粉，混勻，壓片(0.3mg/片)，得葫蘆素咀嚼片。
實施例11將實施例4所得粉末與乳糖粉按1∶1000(重量比)，加入2％PEG6000粉、1％十二烷基硫酸鈉，混勻，按直壓法進行壓片(0.1mg/片)，得速溶片。
實施例12將實施例4所得葫蘆素粉末溶於蒸餾水中，加入適量甜菊甙和苯甲酸鈉，製成0.3mg/5ml的溶液，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得葫蘆素口服液。
實施例13將實施例五所得葫蘆素粉末直接裝硬膠囊，即得葫蘆素硬膠囊劑(10mg/粒)。
實施例14將實施例4所得葫蘆素粉末溶於注射用水中，加入適量甘露醇和0.1％活性炭，攪拌10分鐘除熱原後，過濾除炭，最後用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝於西林瓶中，每支1ml，進行冷凍乾燥，得葫蘆素凍乾粉針(每支0.1mg)。
實施例15將實施例4所得葫蘆素粉末溶於注射用水中，加入適量乳糖(7％)和0.1％活性炭，攪拌20分鐘除熱原後，過濾除炭，最後用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝於西林瓶中，每支2ml，進行冷凍乾燥，得葫蘆素凍乾粉針(每支0.3mg)。
實施例16低分子右旋糖苷用注射用水加熱溶解後，加入0.5％活性炭攪拌15分鐘，過濾除炭，所得溶液中加入實施例八所得葫蘆素粉末，溶解，加入0.1％活性炭，攪拌20分鐘除熱原後，過濾除炭，最後用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝於西林瓶中，每支2ml，進行冷凍乾燥，得葫蘆素凍乾粉針(每支0.2mg)。
實施例17將實施例6所得葫蘆素粉末溶於注射用水中，加入0.1％活性炭，攪拌10分鐘除熱原後，過濾除炭，最後用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝，每支1ml(含葫蘆素0.1mg)，流通蒸汽滅菌30分鐘，得葫蘆素注射液(每支0.1mg)。
實施例18將實施例6所得葫蘆素粉末溶於注射用水中，加入注射用葡萄糖和0.3％活性炭，攪拌15分鐘除熱原後，過濾除炭，最後用0.22um微孔濾膜過濾，用注射用水調整溶液中藥物濃度為0.01mg/ml、葡萄糖濃度為5％或10％，所得溶液分裝於輸液瓶中，每支50ml(含葫蘆素0.5mg)，110℃滅菌30分鐘，得葫蘆素葡萄糖注射液。
權利要求
1.葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於通過製備「葫蘆素β-環糊精包合物」、「葫蘆素2-羥丙基β-環糊精包合物」或通過加入「β-環糊精、羥丙基β-環糊精」來提高葫蘆素在水中的溶解度，由此而製成的口服製劑和注射劑。
2.根據權利要求1所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所用的「β-環糊精」、「2-羥丙基β-環糊精」與「葫蘆素」的比例為1mol～10mol∶1mol。
3.根據權利要求1所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所用的葫蘆素為葫蘆素BE或葫蘆素B。
4.根據權利要求1所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所說的口服製劑包括分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡騰片、口服液、膠囊劑等。
5.根據權利要求4所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所說的分散片由「交聯PVP」、「交聯羧甲基纖維素鈉」、「羧甲基澱粉鈉」、「低取代羥丙(乙)基纖維素」、「微晶纖維素」、「可壓性澱粉」等組成。
6.根據權利要求1所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所說的注射劑包括「注射液」、「凍乾粉針」、「無菌粉針」、「輸液」。
7.根據權利要求6所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所說的「注射液」是葫蘆素2-羥丙基β-環糊精注射液的pH值在2～8。
8.根據權利要求6所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所說的「凍乾粉針」是在葫蘆素2-羥丙基β-環糊精溶液中加入適當支持劑或賦型劑，可是其任意兩種或兩種以上的混合物等，通過冷凍乾燥而得。
9.根據權利要求6所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所說的「無菌粉針」是在葫蘆素2-羥丙基β-環糊精溶液中加入適當支持劑或賦型劑，可是其任意兩種或兩種以上的混合物通過「冷凍乾燥」或「噴霧乾燥」得到的粉末進行無菌分裝而得，pH值在2～8。
10.根據權利要求6所述的葫蘆素環糊精包合物及其製劑，其特徵在於所說的「輸液」，是在葫蘆素2-羥丙基β-環糊精溶液中加入一種或任何兩種或兩種以上的適量等滲調節物。
全文摘要
本發明是葫蘆素環糊精包合物及其製劑，它可製備成高效口服製劑或無有機溶媒、無吐溫－80的注射劑。它通過製備「葫蘆素β－環糊精包合物」、「葫蘆素2－羥丙基β－環糊精包合物」或通過加入「β－環糊精、2－羥丙基β－環糊精」來提高葫蘆素在水中的溶解度，減少葫蘆素的不良苦味。所用的「β－環糊精」、「2－羥丙基β－環糊精」與「葫蘆素」的比例為1mol～10mol∶1mol。用此技術可製成藥物快速釋放的片劑、硬膠囊劑，同時還可製成高效的口服液和注射劑等劑型。本發明療效高，毒副作用小。
文檔編號C08B37/16GK1405187SQ0215364
公開日2003年3月26日 申請日期2002年12月3日 優先權日2002年12月3日
發明者鄧意輝 申請人:瀋陽藥科大學