皮膚滲透促進劑阿佐恩合成工藝的改進的製作方法

2023-07-29 22:26:21 1

專利名稱:皮膚滲透促進劑阿佐恩合成工藝的改進的製作方法
本發明涉及藥物輸送改進，更具體地說是關係到人或動物皮膚外敷和塗布藥物時，促進藥物輸送到皮膚的內層和加以吸收的滲透劑阿佐恩(AzOne)的製造工藝的改進。
通常用於皮膚疾病或局部疾病治療的外用藥劑，如藥膏、冷霜、搽劑、敷藥、乳劑、氣溶膠、栓劑和通過皮膚或黏膜吸收的其它劑型，往往由於藥物吸收不良，不能取得最佳療效，有的外用甚至無效。藥物透皮吸收的最大問題是皮膚的表皮有一層結構細密，油脂性的角質層，對不論是固相，液相或氣相的藥劑都是一層有效吸收的屏障。如灰黃黴素用於黴菌感染疾患，抗生素藥物用於痤瘡的治療，外用都無效，必須內服，但內服往往會引起毒副反應。諸如此類的皮膚疾患，僅是局部的，不是全身性的，合理的用藥應是局部治療，可避免全身的藥物副作用。所以，如何促進外用藥物滲透到皮膚的內層(透皮作用)，吸收達有效的濃度，是提高外用藥劑治療的關鍵。另外，通過皮膚或黏膜控釋給藥來治療全身性疾病是今後藥物治療的發展方向。它與口服或注射藥劑比較具有下列一些優點第一，可嚴格控制藥物的吸收，避免內用藥劑的胃腸道毒副反應;第二，可克服內用藥劑的血藥濃度的脈衝問題，保持穩定的血藥濃度，以取得更佳的療效;第三，特別適用於慢性疾病的治療，避免每天、多次用藥的麻煩和減少由於長期口服或注射藥劑所引起的副作用或綜合症;第四，使一些療效好但由於毒性太大而受限止的有效藥物能夠得到應用。
一般所知的促進藥物透皮的滲透促進劑如二甲基正碸(DMSO)，二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基乙醯胺(DMA)，但由於它們難聞氣味，對皮膚的刺激和毒性等而限制了它們的應用。
82年美國專利4316893號揭露了從一系列N-烴代氮雜環酮的化合購中製成高效的皮膚滲透促進劑-阿佐恩(Azone)，化學名稱為1-正十二烷基氮雜環庚-乙-酮(1-n-Dodecylazacy-Cloheptan-2-one)，結構式如下
阿佐恩是一種無色，幾乎無味的液體，不溶於水，溶於有機溶劑中，為油狀物，有潤滑性，加到霜劑或搽劑中使產品有舒適的潤滑感，對親水性和增水性的化合物都有增強透皮作用，其透皮作用強於DMSO、DMF和DMA等，而且在低濃度時(一般為0.5～2%)就極大地增強透皮作用，而DMSO、DMF和DMA等則需要高濃度才能起作用。實驗證明1%阿佐恩的透皮增強作用比50%的DMF的作用大13倍，含1.8%阿佐恩的5-氟尿嘧啶(抗腫瘤藥物)溶液的透皮作用增大80倍;在激素類，抗生素類藥物中應用阿佐恩都大大增強其透皮作用等。阿佐恩對人的皮膚、黏膜沒有刺激性，甚至直接用於外傷口也沒有刺激作用，而且它幾無毒性，大鼠的LD為8克/公斤左右。基於這些特徵，阿佐恩已發展成為理想的皮膚滲透促進劑，添加在一些外用藥物中已取得良效，並在一些通過皮膚或黏膜控釋給藥的實驗中結果都很好。它幾乎可應用於所有各類藥品中。此外，阿佐恩可應用於美容化妝品(特別是營養化妝品)，染髮劑、驅蟲劑、防曬霜中將會取得意想不到的效果。甚至還可用於植物對營養的吸收等。
美國專利4316893還揭示了製造阿佐恩的三種方法。第一以氮雜環烷-2-酮與氫鈉反應生成其鈉鹽，再與滷代烷縮合而得(以甲苯作溶劑，並在惰性氣流中進行);第二，由內酯與烷基氨共熱而得;第三種方法，由γ-二烷基氨基丁酸與三氯化磷反應生成相應的醯氯再進一步加熱而得。第二種方法原料不易得到。用第三種方法只做成單一的五環在合物。該專利報導中真正能應用的是已內醯胺與氫鈉在甲苯中反應生成鈉鹽，再加溴代十二烷的甲苯溶液，回流20小時，蒸餾甲苯後，經真空蒸餾而得(反應在氮氣流中進行)。由於氫鈉系非常活潑的化學試劑，價格昂貴，有毒和操作危險，並且工藝過程要求高，不便於工業生產應用。
本發明目的在於克服上述製造阿佐恩方法的缺點，用醇鈉代表氫鈉，而使整個操作無須特殊防護措施，而又便於工業上規模生產、推廣，並較大地降低生產成本。
本發明是應用工業試劑醇鈉與已內醯胺在甲苯中反應生成已內醯胺鈉鹽，再與溴代十二烷縮合，並除甲苯後，真空蒸餾而得阿佐恩，
其中醇鈉(RONa)可以是甲醇鈉，乙醇鈉或低級烷烴的醇鈉。而最好是甲醇鈉。
圖1表示用改進工藝得到阿佐恩紅外光譜分析圖表。
圖2表示用改進工藝所得到阿佐恩核碰共振譜分析圖表。
圖3表示用改進工藝所得到阿佐恩質譜分析圖表。
阿佐恩製造基本做法是用醇鈉醇溶液攪拌甲苯，滴加到已內醯胺甲苯溶液中去進行反應其中已內醯胺和醇鈉的克分子比為1∶1至1∶1.5，反應溫度在70～115℃，反應時間為10小時，反應生成物是已內醯胺鈉鹽，在反應生成物中加進溴代十二烷進行縮合，其克分子比為1∶0.8至1∶1.2，反應溫度為70～115℃，反應時間為16小時。而一般採用已內醯胺和醇鈉的克分子比為1∶1，和溴代十二烷的反應克分子比為1∶1。在縮合以後蒸除甲苯，最後用真空蒸餾得到無色液體，即為阿佐恩。
對用本發明所得到的無色阿佐恩液體經元素，紅外光譜，核磁共振譜和質譜等分析，證實其結構、分析數據如下元數分析C18H35NO 分子量28154計算值% C76.78;H12.55;
N4.97實驗值% C76.65;H12.31;
N4.24紅外光譜(塗膜Cm-1)2910，2840，1680(S)1775，1440，1415，1365，1350，1195，1115，1080，950，720，由圖1所示，酮基吸收峰在1680(S)。
核磁共振譜(CDCl3)見圖2，δ＝0.83，多重峰，3H，-CH3
δ＝1.2～1.9，多重峰，26H，-CH2
δ＝2.35，多重峰，2H -CH2
δ＝3.25，多重峰，4H，-CH2
質譜(M/e)281(M+)，126(M+-(CH2)10CH3，基峰)，其見圖3。
從各測試數據表明通過價格低廉的醇鈉在替氫鈉製造阿佐恩的工藝方法，可以做到完全合符標準的產品，而且可免除有毒和危險。由於用醇鈉作為生產阿佐恩的原料不僅易於得到，還使成本降低好幾倍，操作簡便更適合於工業規模生產，易於推廣應用。
發明實施例於31三頸瓶中，加入含28%甲醇鈉的甲醇溶液245克(1.27克分子)，甲苯500毫升，在攪拌下所成的懸浮液，維持70°～115℃滴加已內醯胺144克(1.27克分子)溶於甲苯400毫升中的溶液，約2小時滴完。滴完後維持70～115℃攪拌10小時。降溫至70℃，滴加溴代十二烷316克(1.27克分子)溶於甲苯400毫升中的溶液，約1小時滴完，然後回流16小時。反應液冷至室溫過濾，濾餅用甲苯200毫升洗滌後，合併洗滌液，減壓濃縮去甲苯(甲苯溶劑可套用)，真空蒸餾，收集180～188℃/0.5mm餾份，得無色液體，即為阿佐恩，得量150克收率43%(真空蒸餾中，先蒸出的未反應的已內醯胺可回收套用)。
文件名稱 頁行 補正前 補正後2倒1 甚至還可用於 甚至還可用於促進植物對營 植物對營3 7 五環在合物。 五環化合物。
3 12 用醇納代表氫 用醇納代替氫3 16 並除甲苯後，… 蒸除甲苯後，…4 2 醇納醇溶液攪拌 醇納醇溶液在甲苯中甲苯，… 攪拌下，…4 2 滴加到已內醯胺 滴加已內醯胺4 3 甲苯溶液中去進行 甲苯溶液進行反應，反應其中… 其中…4 倒8 1680(S) 1640(S)4 倒7 1775，1440… 1475，14404 倒5 1680(S)。 1640(S)5 3 126(M+-(CH2)10CH3，
5 5 低廉的醇納在 低廉的醇納代替替氫納… 氫納。
權利要求
1.一種用已內醯胺和溴代十二烷製造皮膚滲透促進劑阿佐恩的工藝，其特徵在於將醇鈉醇溶液在甲苯中攪拌，滴加已內醯胺甲苯溶液進行反應，生成已內醯胺鈉鹽，隨後加溴代十二烷的甲苯溶液進行縮合，蒸除甲苯，最後蒸餾得到阿佐恩。其中已內醯胺和醇鈉的克分子比為1∶1～1.5，已內醯胺和溴代十二烷的克分子比為1∶0.8～1.2，所說的醇鈉溶液與已內醯胺的反應溫度為70～115℃，反應時間為10小時，已內醯胺鈉鹽與溴代十二烷縮合反應溫度為70～115℃，時間為16小時。
2.根據權利要求
1所述的阿佐恩製造工藝，其特徵在於一般已內醯胺和醇鈉的克分之比為1∶1，己內醯胺和溴代十二烷的克分子比為1∶1。
3.根據權利要求
1、2、所述的阿佐恩工藝方法其特徵在於所說的醇鈉可採用乙醇鈉、低級烷烴的醇鈉，而最好是甲醇鈉。
專利摘要
一種藥物輸送中，促進藥物輸送到人或者動物的皮膚內層並增加皮膚吸收速率的滲透劑阿佐恩(Azone)的製造工藝的改進。本發明工藝主要改進在於利用醇鈉代替公知技術中使用的氫鈉，在與己內醯胺甲苯溶液的反應和與溴代十二烷縮合反應中，無毒、無危險，並不需要特殊的用氮等保護的措施下進行操作，而且有操作簡單，生產成本低好幾倍，適宜大規模工業生產和便於推廣應用。
文檔編號A61K47/00GK85105086SQ85105086
公開日1987年2月25日 申請日期1985年6月28日
發明者黃愷, 戴竹君 申請人:周培泰導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan