3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮對抗色素沉著過度的應用的製作方法

2023-07-29 04:07:06

專利名稱：：3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮對抗色素沉著過度的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及美容用或皮膚病用的製劑，該製劑包含用於護理和保護皮膚的有效物質，所述皮膚尤其是指敏感性皮膚以及尤為突出的是指由於內部因素/外部因素引起的已經老化的或正在老化的皮膚，以及本發明還涉及這些有效物質和這些有效物質的組合在美容和皮膚病領域的應用。
背景技術：
：美容性皮膚護理首先理解為增強或者修復皮膚的作為屏障的天然功能，所述屏障用於對抗環境的影響(例如汙物、化學品、微生物)以及用於防止身體自有物質的損耗(例如水、天然脂類、電解質)。當這些功能被擾亂，則會導致對有毒物質或引起過敏的物質的更強烈地吸收，或者是受到微生物感染，結果導致中毒的皮膚反應或過敏的皮膚反應。皮膚護理的目標還在於，對皮膚的由於每天的清洗而造成的脂類和水的損耗進行補償。這在天然的再生能力不足時是尤為重要。另外，護膚品應該對外界環境的影響起防護作用，尤其是對陽光和風起防護作用，並且延遲皮膚老化。皮膚的色素沉著歸因於黑素細胞，這些黑素細胞作為-根據皮膚類型的不同，要麼以分散的形式，要麼或多或少聚積地出現的-形成色素的細胞存在於在表皮的最底層，也就是與底層細胞相鄰的基底層組織內。黑素細胞含有作為獨特的細胞器的黑色素體，黑色素在黑色素體中形成。首要地在紫外線輻射的刺激下而使黑色素加強地形成。這些黑色素通過表皮的活化層(Kemtinozyten(角質形成細胞))最後輸送到角質層(Corneozyten(角層細胞))中，並引起了或多或少明顯的、褐色至褐黑色的皮膚顏色。黑色素作為氧化過程的最後階段而形成，在該氧化過程中，酪氨酸在酶-酪氨酸酶的共同作用下，經過多個中間階段轉化為褐色或褐黑色的真黑色素(5,6-二羥基吲哚羧酸(DHICA)黑色素和5,6-二羥基吲哚(DHI)黑色素)或者在含硫化合物的參與下轉化為略帶紅色的褐黑素(Phaomelanin)。DHICA黑色素和DHI黑色素經過共同的中間階段形成多巴醌(D叩achinon)和多巴色素(Dopachrom)，多巴色素在其它酶的參與下，部分地轉化為吲哚-5,6-醌-羧酸，或者轉化為吲哚-5,6-醌，由此形成所述的兩種真黑色素。褐黑素的形成首要地通過中間產物多巴醌和半胱氨醯基多巴(Cysteinyldopa)來進行的。用於合成黑色素的酶的表達是通過一種特異性轉錄因子(小眼相關轉錄因子，MITF)來控制。除了所介紹的黑色素-合成的酶過程外，在黑色素體中，還有其它蛋白質對於黑素原生成是很重要的。在這裡，所謂的p-蛋白質顯示出重要的作用，其中，確切的功能還不清楚。除了之前所介紹的黑素細胞中黑色素-合成的過程外，在皮膚色素沉著時，黑色素體的遷移、黑色素體在表皮中的存留以及黑色素體的分解和黑色素的分解也起著決定性作用。可能顯示出的是，對於黑色素體從黑素細胞到角質形成細胞中的輸送過程，PAR-2-受體(蛋白酶激活受體-2)是重要的(M.Seibergeta1.，2000，J.Cell.Sci.，113:3093-101)。另外，黑色素體的大小和形狀會對黑色素體的光散射特性產生影響進而對膚色外觀產生影響。於是，對於非洲黑色人種，發現了加強地大的球形的、單個存在的黑色素體，對於高加索人，則發現較小的、以組的形式存在的黑色素體。對於皮膚色素沉著過度的問題具有各式各樣的原因，或者說是許多生物過程的伴隨現象，例如紫外線輻射(例如雀斑、黃褐斑)、遺傳特質、傷口癒合或傷口結疤時皮膚的不合適的色素沉著(發炎後的色素沉著過度)或者皮膚老化(例如老年斑)。經過炎性反應後，皮膚的色素沉著系統產生部分排異的反應。這不但可以導致發炎後的色素沉著過度，而且可以引起色素沉著不足。發炎後的黑色素體不足首要地通常與特異性皮炎、紅斑狼瘡和銀屑病相聯繫地出現。由於發炎現象而引起的、人類皮膚色素沉著系統的不同的反應方式還只是被非常不完全地理解。發炎後的色素沉著過度的問題通常發生在深色皮膚類型中。尤其對於男性的有色人種，鬍鬚假毛囊炎的問題已為人所知，該問題與美容後不希望的不合適的色素沉著同時出現，或者說不合適的色素沉著緊接著鬍鬚假毛囊炎出現。那些尤其是對於亞裔婦女在臉上和領口暴露部位出現的黃褐斑(Melasma)的形式以及皮膚的非規律性的色素沉著的各種形式都屬於發炎後的色素沉著過度。另外，黑眼圈也被認為是發炎後的色素沉著過度，其中，所基於的炎症大多在亞臨床期間就終止了。在多數情況下，這種發炎後的不合適的色素沉著由於太陽光(紫外光)的作用還會加重，即使並未發生紫外線誘發的炎症(太陽灼傷)。已經公知一些用於抵禦皮膚色素沉著的有效物質和製劑。在實際使用中，主要是基於氫醌的試劑，但是所述試劑一方面在使用數周后才顯現其作用，另一方面，該試劑過度的、長期的使用由於毒理學上的原因也是令人擔憂的。由AlbertKligman等人研發了所謂的Triformula，該物質是由0.1%的維甲酸、5.0%的氫醌、0.1%的地塞米松組成的組合物(A.Kligman，1975,Arch.Dermatol.,111:40-48)。但是，由於在皮膚色素沉著系統中可能的不可逆轉的改變，該方案也很受爭議。此外，還使用皮膚脫皮的方法(化學的和機械的"脫皮法")，但該方法接下來常常引發一些炎性反應，並且由於接下來出現的發炎後的色素沉著過度，而不僅沒有避免色素沉著，甚至可能導致更強烈的色素沉著。所有這些即便對於治療發炎後的色素沉著過度能用的方法都表現出決定性的副作用。下面的發明的目標在於，設法對具有缺點的現有技術進行補救。因此，尤其在至今還沒有完全理解的皮膚色素沉著系統的反應的背景下，我們極為驚奇地發現，將3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙烷-l-酮用於美容用或皮膚病用的製劑中，用以治療和預防色素沉著過度，尤其是治療和預防作為發炎後的皮膚狀態的色素沉著過度，是有著極其卓越的功效的，因而有助於皮膚均勻的色素沉著。在一種特別優選的應用方式中，3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙烷-l-酮適合於治療以下色素沉著過度狀況g卩，尤其是與剃鬚相關的、炎性反應後的發炎後色素沉著過度、黃褐斑(Melasma)、特別是由於過度的陽光輻射而形成的不均衡的皮膚色調。在此表明，在特別優選的應用方式中，3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙垸-l-酮與紫外線過濾劑結合使用。除了通過作為特別優選的實施方式的根據本發明的製劑來預防和治療發炎後的色素沉著過度之外，一種優選的實施方式表明，根據本發明的製劑即使對於治療色素沉著不足也是有效的。由於鬍鬚假毛囊炎導致的發炎後的色素沉著過度以及黃褐斑被視為特別優選的適應症領域。
發明內容因此，本發明的任務在於，找到一條途徑來避免現有技術的缺點。尤其是對那些與由於內因、年齡和外因而引起的皮膚老化相關的損害進行消除的作用和預防應該是持續的、耐久的，並且無副作用的危險。尤其是根據本發明的應用是有利的，其特徵在於，該製劑含有佔該製劑的總重量0.0001至5重量％，尤其是0.001至1重量％，更特別是0.005至0.15重量％的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮。優選地，根據本發明的美容用或皮膚病用的製劑含有佔該製劑的總重量0.001至30重量％，優選0.1至15重量％，特別優選0.5至5重量％的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙烷-l-酮。3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙烷-l-酮的製備方法可以有利地由以下列步驟組成或者說包括下列步驟a)對-羥基苯乙酮與香草醛反應生成3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-2-丙烯-l-酮，和將步驟a)中獲得的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮氫化生成3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯苯)-丙垸-1-酮。在對於式l的化合物的根據本發明的製備方法的優選方案中，對-羥基苯乙酮與香草醛的反應在步驟a)中這樣進行在升高的溫度下，將對-羥基苯乙酮與香草醒加入到氫氧化鉀與二甘醇二乙醚的混合物中。溫度通常在50。C至20(TC的範圍內，優選為在8(TC至14(TC的範圍內，進一步優選為在10(TC至12(TC之間的範圍內。緊接著，所形成的化合物優選水解生成3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-2-丙烯-l-酮。pH值優選在6至7的範圍內進行調整。在對於式l的化合物的根據本發明的製備方法的優選方案中，在步驟(a)中所獲得的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮是這樣被實施氫化生成3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙烷-l-酮的將所形成的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-2-丙烯-l-酮溶於四氫呋喃中，並混入適量的活性炭負載的Pd(Pd含量5重量%，水含量約50%，分別為佔催化劑的總重量而言)。該反應優選在常壓下進行，進一步優選在室溫(約2(TC)下進行。3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-l-丙酮的合成示例(a)對-羥基苯乙酮與香草醛的反應首先將20g氫氧化鉀溶入100g二甘醇二乙醚中，在攪拌下加熱至12(TC，在l小時內摻入14g對-羥基苯乙酮與15g香草醛的混合物。配料結束後，再繼續攪拌20分鐘，水解，並將pH值調整至6-7。在相分離後，去除溶劑，獲得25g的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-2-丙烯-l-酮，產率理論上為93%。(b)對在步驟(a)中獲得的反應產物的氫化將10g的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-2-丙烯-l-酮溶於100g四氫呋喃中，摻入0.2g的、由活性炭負載的Pd(Pd含量5重量％,水含量約50重量％，分別為佔催化劑總重量而言)，並在常壓和室溫(約20°C)下進行氫化。在除去催化劑和溶劑後，得到9g的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙垸-l-酮，產率理論上為89%。3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙垸-l-酮(式l)的光譜數據13C-NMR(CDC13;75.5MHz):S(ppm)=197.42(s),161.85(s),147.24(s)，144.44(s),132.03(s),130.37(d)，130.37(d)，128.18(s),120.27(d):115.11(d),115.07(d),115.07(d),112.53(d),55.42(q),39.30(t),29.42(t);MS:m/z(%)=M+-Ion272(82),151(24)，137(77)，121(100)，93(19),65(22)。根據本發明地，所述美容用或皮膚病用的製劑可以象通常那樣進行組合，並用於對皮膚和/或毛髮進行治療、護理和清潔，還可以在修飾性美容中用作化妝產品。所述美容用或皮膚病用的製劑含有佔製劑的總重量優選為O.OOl重量％至10%重量％，優選為0.05重量％至5%重量％,尤其是0.1-2.0重量％的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-丙垸-1-酮。根據本發明的美容用和皮膚病的製劑可以以多種形式存在。例如該製劑可以是溶液、無水制齊U、一種油包水型(w/o)或水包油型(o/w)的乳液或微乳液、多重乳液(例如水-油-水型(W/0/W))、凝膠、固態的筆型劑、軟膏、或者也可以是氣溶膠。根據本發明同樣有利的是，3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙垸-l-酮可以以膠囊的形式給出，例如採用骨膠原基質和其它通用的膠囊材料(例如，作為纖維素膠囊)，用明膠，蠟模或脂質體製成膠囊。特別是如在DE-OS4308282中描述的蠟模被證實是有利的。在本發明意義上，將3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙垸-l-酮加入水性體系或者表面活性劑製劑中以用於皮膚和毛髮的清潔是可行的並且是有利的。根據本發明的美容用和皮膚病用的製劑可以含有美容用的助劑，如它們通常用於這樣的製劑中一樣，例如防腐劑、殺菌劑、香料、消泡劑、具有染色作用的顏料和染料、增稠劑、表面活性劑、乳化劑、軟化物質、潤溼物質和/或保溼物質、脂類、油類、蠟或其它在美容用或皮膚病用配方中的常用的組分，諸如醇類、多元醇、聚合物、凝膠形成體、穩泡劑、電解質、有機溶劑或者矽的衍生物。用於這類製劑的有利的凝膠形成體例如是由C10-30垸基丙烯酸酯和丙烯酸的、甲基丙烯酸的或丙烯酸的酯的、甲基丙烯酸的酯的一種或多種單體形成的共聚物。這類化合物的國際專業命名化妝品原料(INCI)名稱為"丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯共聚物"。特別有利的是Fa.Goodrich(Noveon)公司的TR1、TR2和TRZ型號的Pemulen。卡伯波(Carbopol)是對於這類製劑來說有利的凝膠形成體。卡伯波是丙烯酸的聚合物，尤其也是丙烯酸酯-烷基丙烯酸酯-共聚物。有利的卡伯波例如為型號980、981、984、1342、1382、2984和5984，同樣也可以是ETD-型號2001、2020、2050以及卡伯波Ultrez10、PVM/MA癸二烯交聯聚合物(商品名稱Stabileze⑧06)、聚甲基丙烯酸甘油酯以及聚丙烯醯胺、二甲基牛磺醯胺銨鹽/乙烯基甲醯胺共聚物、如下的共聚物或交聯共聚物，所述共聚物或交聯聚合物包括丙烯醯二甲基牛磺酸酯、聚丙烯醯二甲基牛磺醯胺、聚乙烯基吡咯烷酮及它們的共聚物。用於這類製劑的其它有利的凝膠形成體是黃原膠、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素衍生物(尤其是纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素)、澱粉和澱粉衍生物、透明質酸、卡拉膠、二氧化矽和矽酸鋁。優選的水包油乳化劑是甘油硬脂酸酯檸檬酸酯、聚甘油基-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯、鯨蠟硬脂基葡糖苷、PEG-40-硬脂酸酯、PEG-100-硬脂酸酯、硬脂酸、鯨蠟硬脂醇醚-20、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21和硬脂酸甘油酯。在製劑中抗氧化劑(一種或多種化合物)的數量優選為佔製劑的總重量0.001至30重量％，特別優選為0.05-20重量％，尤其是1-10重量％。抗氧化劑有利地選自如下的組類胡蘿蔔素(例如P-胡蘿蔔素，菌脂色素)及其衍生物、硫辛酸及其衍生物、硫醇(例如硫氧還蛋白、穀胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺)及其鹽類、其它(金屬)螯合劑(例如a-羥基脂肪酸、肌醇六磷酸、乳鐵蛋白、乙二胺四乙酸)、不飽和脂肪酸及其衍生物(例如Y-亞麻酸、亞油酸)、葉酸及其衍生物、泛醌和泛醌醇及其衍生物(尤其是泛醌QIO)、維生素C及衍生物(例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鈉)、維生素E及衍生物(例如維生素E-乙酸酯)、維生素A及衍生物(維生素A-棕櫚酸酯)、芸香苷及其衍生物(a-葡糖基芸香苷)、槲皮素、異黃酮、染料木黃酮、大豆黃酮、阿魏酸、丁基甲基苯酚。脂質相可以有利地選自以下的物質組-礦物油、礦物蠟；-油類，諸如癸酸的三甘油酯或辛酸的三甘油酯，還有諸如月見草油的天然油類。-脂類、蠟以及其它天然的和合成的脂類物質，優選為脂肪酸與低碳值的醇類(如與異丙醇，丙二醇或甘油)的酯，或者為脂肪醇與低碳值的鏈烷酸或與脂肪酸的酯；-苯甲酸烷基酯；-矽油，諸如二甲矽油、環甲矽脂、二甲基聚矽氧烷、二乙基聚矽氧烷、二苯基聚矽氧烷以及它們的混合物形式。本發明意義上的乳液的油相、油液凝膠以及水分散體或脂分散體有利地選自如下的組由飽和的和/或不飽和的、帶支鏈的和/或不帶支鏈的、鏈長為3到30個碳原子的鏈垸羧酸以及飽和的和/或不飽和的、帶支鏈的和/或不帶支鏈的、鏈長為3到30個碳原子的醇類形成的酯的組；由芳香族的羧酸與飽和的和/或不飽和的、帶支鏈的和/或不帶支鏈的、鏈長為3到30個碳原子的醇類形成的酯的組。這樣的酯油可以有利地選自如下的組肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基已酯、月桂酸2-乙基已酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二烷酯、油酸油醇酯、芥酸油醇酯、油酸瓢兒菜醇酯、瓢兒菜酸瓢兒菜醇酯以及這些酯類的合成的、半合成的和天然的混合物，例如荷荷巴油。根據本發明的製劑的水性相在需要時有利地含有醇類、二醇類或低碳值的多元醇以及它們的醚，優選為乙醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、甘油、泛醇、乙二醇、已二醇、辛二醇、乙二醇單乙醚或乙二醇單丁醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚或丙二醇單丁醚、二甘醇單甲醚或二甘醇單乙醚以及類似的產物。尤其是使用上述溶劑的混合物。對於醇類溶劑而言，水可以是另一種組分。根據本發明的乳液是有利的，並例如包含所述的脂類、油、蠟和其它脂類物質、以及水和比如通常用於這種類型配方的乳化劑。依據本發明的凝膠通常含有低碳值的醇類，例如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、甘油和水或在增稠劑存在下的上述的油類，所述增稠劑對於油性-醇類凝膠優選為二氧化矽或矽酸鋁，而對於水性-醇類凝膠或醇類凝膠優選為聚丙烯酸酯。通常已知的易於揮發的液化的推進劑，例如烴類(丙烷、丁烷、異丁烷)都是適合作為能從氣溶膠容器中噴出的根據本發明製劑的推進劑，它們可以單獨地或彼此以混合物的形式使用。同樣，有利地使用壓縮空氣。此外，根據本發明的製劑可以有利地含有吸收UVB區域內紫外輻射的物質，其中，過濾物質的總量為佔製劑的總重量例如0.1重量％至30重量％，優選0.5至10重量％，特別是1.0至6.0重量％，以便提供美容用製劑，所述製劑在整個紫外輻射範圍來保護毛髮和皮膚。所述製劑也可以用作毛髮或皮膚的防曬劑。具體實施例方式以下示例對本發明進行闡釋，而非對本發明進行限制。所有的數量說明、份額和百分數份額，在沒有另外說明的情況下，都是佔製劑的重量和總量或者佔製劑總重量的重量百分數。tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15tableseeoriginaldocumentpage16防曬霜重量°/。硬脂酸甘油酯3PEG-40-硬酯酸酯1十六烷醇2(:12_15烷醇苯甲酸酯2二辛基醚2辛基十二垸醇2環甲矽脂2肉豆蔻酸肉豆蔻酯1二氧化鈦1乙基已基甲氧基肉桂酸酯6苯基苯並咪唑磺酸1茴香三嗪(2,4-雙-{[4-(2-乙基-己氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1,3，5-三嗪)23-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙垸-l-酮0.2卡拉膠0.2卡波姆0.2甘油7丁二醇3乙二胺四乙酸0.2防腐劑適量香料適量氫氧化鈉溶液適量水補足至ioopH:7tableseeoriginaldocumentpage18權利要求1.3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮在美容用或皮膚病用製劑中的應用，用於治療和預防色素沉著過度。2.根據權利要求l所述的應用，其特徵在於，所述製劑含有佔製劑的總重量的0.0001至5重量％，尤其是0.001至1重量％，尤其特別是0.005至0.15重量％的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-丙垸-1-酮。3.3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙烷-l-酮用於減少色素幹擾的應用，所述色素幹擾由於先前的炎症而產生。4.3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙垸-l-酮用於減少色素幹擾的應用，所述色素幹擾由於先前的紫外線暴露而產生。5.根據前述權利要求之一所述的應用，其特徵在於，局部地塗敷所述組合物，以治療選自下面的組的皮膚狀況，所述組由雀斑、深色斑、變色、黃褐斑、色素沉著過度、炎症後的色素沉著過度以及這些狀況的各種組合組成。6.根據前述權利要求之一所述的應用，其特徵在於，3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-l-(4-羥基苯基)-丙垸-l-酮在美容用或皮膚病用製劑中的濃度選擇為0.01至10重量％。全文摘要在美容用或皮膚病用製劑中應用3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮，用以治療和預防發炎後的皮膚狀況。3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(4-羥基苯基)-丙烷-1-酮對抗色素沉著過度的應用。文檔編號A61Q19/02GK101524315SQ20091013469公開日2009年9月9日申請日期2009年2月17日優先權日2008年2月18日發明者克裡斯多佛·斯穆賈,吉塔·諾伊方,尼爾斯·彼得斯,史蒂芬尼·克瑙普邁爾,朱利安·埃克特,路哲爾·科爾比申請人:拜爾斯道夫股份公司